來自華盛頓大學醫(yī)學院的 Joy Snider 教授對阿爾茨海默?。ˋD）的新興治療策略進行了詳細梳理。她從 AD 的新定義入手，強調(diào)了這一疾病從無癥狀期到癥狀出現(xiàn)并逐漸加重的動態(tài)發(fā)展過程。接著，她介紹了三種新型 β-淀粉樣蛋白（Aβ）免疫療法的臨床試驗成果，并討論了侖卡奈單抗（Lecanemab）在臨床實踐應用中的表現(xiàn)。最后，她指出了關(guān)于這些藥物使用懸而未決的問題。

一

AD 定義為疾病診斷連續(xù)譜

AD 以進行性加重的認知和行為障礙為臨床特征，以腦內(nèi) Aβ 沉積和 tau 蛋白過度磷酸化為特征性病理表現(xiàn)。Aβ 在大腦中的沉積被認為是 AD 的關(guān)鍵病理事件，這一病理改變往往早于癥狀出現(xiàn)約 10 - 20 年。

AD 定義的新概念，指代表了突觸和神經(jīng)元退化連續(xù)過程的一種神經(jīng)退行性腦疾病, 而不論是否存在臨床癥狀[1]。需注意將 AD 診斷觀念轉(zhuǎn)變?yōu)檎J識到該疾病是一個連續(xù)體，而非孤立癥狀的實體，圖 1。它兩個有主要階段，分別為（1）臨床前期 AD，又稱無癥狀期，現(xiàn)有的臨床方法，如神經(jīng)心理測驗無法檢測到明顯的認知功能改變，但可通過影像、血液和體液檢測到生物標志物的變化；（2）癥狀性 AD，以認知功能下降為其特征，認知障礙的程度涵蓋從輕到重，進而影響日常生活的能力。根據(jù)癥狀的嚴重程度，這一階段又可細分為前驅(qū)期（即輕度認知障礙期）和癡呆期。

AD 生物標志物在無癥狀的早期 AD 診斷中起核心作用，已經(jīng)被整合進臨床診斷標準并被廣泛用于臨床試驗。這些生物標志物的變化表現(xiàn)出一種動態(tài)的進程。初始階段，患者尚無臨床癥狀時腦脊液（CSF）中的 Aβ 水平下降以及 amyloid-PET 掃描顯示淀粉樣蛋白負荷增加。隨后，tau 蛋白異常磷酸化以及 FDG-PET 掃描的變化將相繼出現(xiàn)。在疾病的晚期，結(jié)構(gòu)性腦萎縮如皮層萎縮和海馬體體積減小成為顯著特征[2, 3]。

神經(jīng)心理學測試是 AD 重要的輔助診斷工具，臨床癡呆評定量表（CDR）因應用廣泛而成為評估癡呆程度的關(guān)鍵參考。CDR 得分范圍從 0 至 3，其中 1、2 和 3 分別對應癡呆的不同階段，CDR 得分從另一角度反映了臨床癥狀的演變。

圖 1. AD 連續(xù)譜可以從臨床前 AD 到嚴重 AD 癡呆的不同階段；每個階段的命名在不同的研究組織中有所不同，該圖總結(jié)了 AD 的不同命名慣例[4]

二

淀粉樣蛋白免疫療法

（一）阿杜那單抗

阿杜那單抗（Aducanumab）是第一個被美國食品藥品管理局（FDA）加速批準用于 AD 的新藥。其臨床試驗驗證了 AD 疾病修飾治療（DMT）在清除淀粉樣蛋白方面的效率，并且二期臨床試驗的數(shù)據(jù)揭示了該清除作用與臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)，因而引起了極大地轟動。然而，在隨后的三期試驗中，由于預先設(shè)定的效果分析顯示試驗成功率低，該試驗于 2019 年 3 月被提前終止，僅原計劃的 55.2%的患者完成了試驗[5]。

之后部分數(shù)據(jù)的重新分析提示該藥物可能有效，進而向 FDA 再次提交了加速批準的申請并得到意外批準。然而，圍繞這一藥物是否應被批準用于臨床治療，醫(yī)學界展開了廣泛的爭論。藥物的有效性，以及是否涉及不公正利益的問題，成為討論的焦點。值得注意的是，F(xiàn)DA 在加速批準該藥物時，并未得到神經(jīng)科醫(yī)生的同意票，而且在實際醫(yī)療中，由于數(shù)據(jù)有限，阿杜那單抗并未得到醫(yī)生的廣泛認可與應用。之后，Biogen 進行了大量的研究，在今年 1 月，他們決定停止該藥物的所有商業(yè)化活動。

（二）侖卡奈單抗

與阿杜那單抗不同的是，侖卡奈單抗的試驗完成了整個研究，并且試驗分析結(jié)果達到了大部分主要終點，于 2023 年 1 月獲得了 FDA 的加速批準，并于 2023 年 7 月獲得了全面批準。Clarity AD（雙盲、隨機、安慰劑對照、Ⅲ 期臨床試驗）共納入 1 795 名參與者，以 1：1 比例隨機接受侖卡奈單抗（每 2 周一次）或安慰劑治療。

近期研究結(jié)果公布，Clarity AD 達到主要終點，亞組（698 名參與者）達到關(guān)鍵性次要終點，18 個月時意向分析結(jié)果顯示侖卡奈單抗用藥組 CDR-SB 得分比安慰劑組降低 0.45 分，認知能力下降減緩了 27%，可持續(xù)減少大腦中的 Aβ 沉積和 tau 聚集[6]。用藥組最主要的不良反應是輸液反應達 26%，程度是輕度至中度。淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常腦水腫（ARIA-E） 發(fā)生率為 12.6%，通常在 4 至 16 周后得到緩解，載脂蛋白 E4 基因（ApoE4）攜帶者 ARIA-E 發(fā)生率為 15.8%[7]。

（三）多奈單抗

多奈單抗（Donanemab），另一種靶向大腦淀粉樣斑塊的抗淀粉樣蛋白抗體，在早期 AD 患者中也顯示出了臨床獲益（TRAILBLAZER-ALZ 2，n=1736）[8]，并于2023 年 7 月 6 日獲得 FDA 加速批準，目前尚未獲得正式批準。與侖卡奈單抗的給藥方案不同，多奈單抗采用每月一次的輸注方式，這為患者帶來了不同的治療體驗。

在整體人群和低或中度 tau 病理患者（主要關(guān)注的研究人群）中用藥組顯著減緩了 AD 的臨床和病理進展，其中低或中度 tau 病理沉積患者 17.5 個月治療延緩疾病進展達 35.1%，高度 tau 病理沉積患者的獲益程度較低中度患者減低，這突顯了早期啟動治療的重要性[8]。24%的多奈單抗組患者出現(xiàn)了 ARIA-E，15.9%出現(xiàn) ARIA-H，8.7%出現(xiàn)輸注反應[8]。以往有 4 種 Aβ 抗體被發(fā)現(xiàn)可以促進 AD 患者大腦中淀粉樣斑塊的清除。關(guān)于倫卡奈單抗和多奈單抗的特性以及臨床試驗結(jié)果的對比可參見表 1[9]。

表 1. 抗 Aβ 單抗的特性及其臨床試驗比較

三

淀粉樣蛋白免疫療法的臨床實踐

Joy Snider 教授介紹了華盛頓大學 Knight/ADRC 中心使用侖卡奈單抗的經(jīng)驗。適應癥與臨床試驗的納入指標基本相似，但也有更適用臨床患者的改良。納入患者要求

（1）非常輕微至輕度 AD，CDR 為 0.5~1，簡明精神狀態(tài)測驗（MMSE）分數(shù) ≥ 22，對于失語癥患者有例外，（2）實驗室常規(guī)血液檢查，（3）淀粉樣蛋白沉積的證據(jù)，包括 PET、CSF 或可靠的血液標志物。主要改良的地方是對于失語癥患者 MMSE 得分要求放寬，Aβ 陽性允許有可靠的 AD 血液標志物。主要排除標準包括 4 及以上個微出血、嚴重白質(zhì)高信號、不能完成 MRI、不穩(wěn)定合并癥等。但對于需要口服抗凝藥的患者暫不排除，而是由負責治療的醫(yī)生酌情決定。

患者在使用免疫療法的安全性是首先需要關(guān)注的。Knight/ADRC 中心會鼓勵患者做 ApoE 檢查，評估 ARIA 風險。定期進行MRI檢查并且由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生讀片對 ARIA 進行監(jiān)測同樣重要?；€的 MRI 是監(jiān)測的前提，除基線外，MRI 必須在第五次、第七次和第十四次輸注之前的特定時間點進行。以往有患者在接受倫卡奈單抗治療后使用 t-PA 治療出現(xiàn)多發(fā)性腦出血的狀況[10]。針對正在接受倫卡奈單抗治療的患者，如果醫(yī)生開出了 t-PA 或其他溶栓藥的處方，中心醫(yī)囑系統(tǒng)將自動彈出提示，要求聯(lián)系中風神經(jīng)病學專家進行咨詢。

四

一些懸而未決的問題

?1. 目前，關(guān)于患者需持續(xù)使用倫卡奈單抗的確切時間仍有待研究進一步明確。倫卡奈單抗的臨床試驗為期 18 個月，隨后進入了開放標簽延期階段，而多數(shù)參與者繼續(xù)使用該藥物。相比之下，多奈單抗的試驗在 18 個月后停藥，之后對參與者進行了為期 1 年的 PET 隨訪，其結(jié)果尚待公布?；谀壳暗念A測，淀粉樣蛋白在被清除后可能會再次積累，但這一過程可能需要數(shù)年的時間。因此，確定這些藥物的最佳治療時長需要更多研究和觀察。

?2. 在社區(qū)使用這些新型抗 AD 藥物對社區(qū)醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生來說是一項挑戰(zhàn)，如何使得更多人了解這些新藥、使得相關(guān)群體的臨床醫(yī)生掌握其管理及副作用處理的經(jīng)驗仍在探索階段。

?3. 在處理非典型 AD 或伴有小血管疾病負擔的患者時，是否可以應用新藥，應做出何種調(diào)整？

?4. 是否允許患者在不同的淀粉樣蛋白抗體治療間切換，目前還沒有明確的指導方案。

?5. 關(guān)于是否嚴格遵循 MMSE 分數(shù)大于等于 22 分作為藥物使用適應癥的標準，應綜合考量患者個體狀況，尤其是失語癥患者。

審核專家：復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 郁金泰 教授

本文首發(fā)于丁香園旗下專業(yè)平臺：丁香園神經(jīng)時間

本文整理｜黃鈺媛

本文審核｜郁金泰

題圖｜站酷海洛

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