銀屑病，國內(nèi)俗稱"牛皮癬"，它并不是癬，是個(gè)體與環(huán)境相互影響誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病。據(jù)2008年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，銀屑病在中國的發(fā)病率為0.47%，全國有超過650萬銀屑病患者，全球的銀屑病患者超過1億人。

銀屑病的免疫發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明，但遺傳、免疫與環(huán)境因素在銀屑病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。當(dāng)前研究表明，輔助性T細(xì)胞17（TH 17）/白細(xì)胞介素17（IL-17）通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起主要作用，因此IL-17、IL-23等炎癥介質(zhì)和腫瘤壞死因子 (TNF) 成為了銀屑病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

近年來，隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，銀屑病的新藥研發(fā)呈現(xiàn)快速發(fā)展趨勢，各種生物制劑、小分子靶向藥和外用藥相繼涌現(xiàn)。

生物制劑瞄準(zhǔn)多個(gè)靶點(diǎn)，多款藥物上市在即

生物制劑的問世帶領(lǐng)銀屑病步入靶向治療新時(shí)代。生物大分子單克隆抗體突破了傳統(tǒng)治療的局限，通過靶向可溶性細(xì)胞因子或細(xì)胞膜表面受體，為中重度銀屑病患者的臨床治療帶來了一次療效革新。

生物制劑治療銀屑病已歷經(jīng)兩個(gè)時(shí)代，第一代生物制劑主要圍繞TNF-α（腫瘤壞死因子-α）這一靶點(diǎn)而研發(fā)的藥品，治療效果從傳統(tǒng)治療的PASI 50提升至PASI 75。目前，銀屑病的治療已經(jīng)進(jìn)入第二代生物制劑藥物時(shí)代，主要圍繞IL-12、IL-17、IL-23等多個(gè)靶點(diǎn)。

銀屑病治療生物制劑全球研發(fā)階段分布

據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前全球已獲批用于治療銀屑病的生物制劑有78款，國內(nèi)上市的有31款；其中TNF-α抑制劑以依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、培塞利珠單抗等為代表，國內(nèi)專利均已到期且多款生物類似藥國內(nèi)已上市；IL-12/23抑制劑有烏司奴單抗；IL-23抑制劑以古塞奇尤單抗、替瑞奇珠單抗、Risankizumab等為代表；IL-17A抑制劑有司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗、bimekizumab等；IL-36受體抑制劑有佩索利單抗等。

目前，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、烏司奴單抗、古塞奇尤單抗等藥物已經(jīng)相繼進(jìn)入醫(yī)保目錄。此外，用于治療銀屑病的在研生物制劑品種近50款，涉及70余家企業(yè)，其中進(jìn)度最快的是恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗，已于2024年8月27日獲批上市，用于治療適合接受系統(tǒng)治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病的成人患者；其次進(jìn)度較快的還有百奧泰生物的BAT-2206（烏司奴單抗類似藥）、荃信生物/中美華東的QX001S（烏司奴單抗類似藥）、智翔醫(yī)藥的賽立奇單抗、武漢生物所的阿達(dá)木單抗生物類似藥，均處于申請上市階段。

值得一提的是，截至目前，除了原研藥外，國內(nèi)已有7家藥企的阿達(dá)木單抗生物類似藥上市，包括神州細(xì)胞、正大天晴、君實(shí)生物/邁威生物、復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、博銳生物和百奧泰。

國內(nèi)上市的阿達(dá)木單抗生物類似藥

小分子靶向藥競相登場，研究進(jìn)展迅速

以單克隆抗體為代表的生物制劑取得很大成功，但是生物制劑等大分子藥物難以進(jìn)入活細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，因此針對細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路上的關(guān)鍵分子進(jìn)行靶向干預(yù)的小分子藥物，也成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。

目前，用于治療銀屑病在研的小分子靶向藥物，主要集中在靶向各種炎癥細(xì)胞因子相關(guān)通路（包括與腺苷水解相關(guān)的通路、TNF和JAK-STAT通路）中的不同環(huán)節(jié)，如磷酸二酯酶4（PDE4）、JAK1 ~ 3、TYK2、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體、維A酸相關(guān)孤核受體（ROR）等。

據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前，國內(nèi)外已有多款針對銀屑病發(fā)病機(jī)制中不同靶點(diǎn)的小分子藥物獲批上市，包括阿普米司特（PDE4抑制劑）、roflumilast（PDE4抑制劑）、氘可來昔替尼（TYK2抑制劑）、托法替布（第一代JAK抑制劑）、烏帕替尼（第二代JAK抑制劑）等。

另外，也有一些新型小分子靶向藥物正在進(jìn)行銀屑病的臨床試驗(yàn)，如 Orismilast（PDE4 抑制劑），Zasocitinib（TYK2 抑制劑），Brepocitinib（TYK2/JAK1 抑制劑）、PF-06826647（TYK2/JAK2抑制劑）等，在II期臨床中均展示出優(yōu)異的療效。

全球獲批的銀屑病小分子藥物查詢（部分展示）

阿普米司特片是首款獲批用于銀屑病的口服靶向小分子藥物，由Amgen/Celgene聯(lián)合開發(fā)，最早于2014年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎成年患者，隨后陸續(xù)增加用于適合光療或系統(tǒng)治療的斑塊型銀屑病成年患者、以及用于患有白塞氏病相關(guān)口腔潰瘍的成年患者兩項(xiàng)新適應(yīng)癥。

2021年，阿普米司特片（商品名：歐泰樂）在國內(nèi)上市。此前阿普米司特片已通過談判進(jìn)入2022版國家醫(yī)保，作為乙類藥品用于符合接受光療或系統(tǒng)性治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者。

據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前全球還有50個(gè)國產(chǎn)銀屑病創(chuàng)新藥管線進(jìn)入臨床研發(fā)階段，其中申請上市2個(gè)，III期臨床7個(gè)，II期臨床18個(gè)，I期臨床23個(gè)，涉及啟元生物、微芯生物、澤璟生物、瑞石生物、諾誠健華、荃信生物、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、明慧醫(yī)藥、文達(dá)醫(yī)藥等50多家企業(yè)。

銀屑病國產(chǎn)創(chuàng)新藥臨床管線數(shù)量TOP10企業(yè)

從靶點(diǎn)來看，國產(chǎn)銀屑病創(chuàng)新藥管線數(shù)量最多的靶點(diǎn)集中在TYK2（15個(gè)）、JAK1（10個(gè)）、IL-17A（8個(gè)）、IL-17（6個(gè)），其中針對IL-17A靶點(diǎn)的藥物進(jìn)展最快，有2款進(jìn)入申請上市階段，5款處于臨床III期。從藥物類型來看，管線數(shù)量最多的集中在化學(xué)藥，共計(jì)33個(gè)，占比66%。

結(jié)語：

銀屑病作為一種復(fù)雜且多因素誘發(fā)的免疫介導(dǎo)性疾病，其治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著前所未有的變革與快速發(fā)展。生物制劑的涌現(xiàn)及其靶向治療的精準(zhǔn)性，極大地提升了中重度銀屑病患者的治療效果與生活質(zhì)量。同時(shí)，小分子靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展也為銀屑病治療開辟了新的途徑，為患者提供了更為便捷和多樣的治療選擇。未來，隨著更多創(chuàng)新藥物的研發(fā)，銀屑病患者將迎來更多高效、個(gè)性化的治療選擇，進(jìn)一步改善生活質(zhì)量。

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