如今，肥胖已經(jīng)成為一種全球性的“流行性疾病”，成為嚴重影響人們身心健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，到2025年約五分之一的成年人將患上肥胖   [1]。

肥胖本身是一種獨立的疾病，其又與心血管疾病、血脂異常、糖尿病等密切相關(guān)，正因為其可能會帶來的一系列“并發(fā)癥”，世界衛(wèi)生組織將肥胖列為導(dǎo)致疾病負擔(dān)的十大危險因素之一   。

具體來說，肥胖是高血壓、心血管疾病和左心室肥厚的主要危險因素，有研究顯示，BMI每增加1個單位，心力衰竭發(fā)病率在男性中增加5%，在女性中增加7%[2]；BMI每增加5個單位，其患心源性猝死的風(fēng)險增加16%[3]。除了心血管疾病，肥胖還是糖尿病、脂肪性肝病、痛風(fēng)、呼吸系統(tǒng)疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎和膽結(jié)石等疾病的風(fēng)險因素，肥胖甚至還與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)。多項調(diào)查研究顯示有超過200種與肥胖相關(guān)的共存疾病，同時，還表明即使只是小幅度減重也能對這些共存疾病起到改善的作用。

肥胖人群規(guī)模的漸趨增長也將為國民經(jīng)濟帶來沉重負擔(dān)，臨床數(shù)據(jù)表明肥胖與個人年醫(yī)療指出成顯著正相關(guān)，包括增加31.8%的直接醫(yī)療成本和61.8%的間接醫(yī)療成本[4]。

基于以上因素考慮，探索有效減重方案極為迫切和必要，也正因如此，多國研究人員長期以來一直致力于肥胖癥治療的研究。

新型納米藥物或成有效減重的“希望之星”來自哥倫比亞工程學(xué)院和哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員找到了特異性靶向抑制內(nèi)臟脂肪的關(guān)鍵，證實通過注射一種納米材料或可針對性治療肥胖。相關(guān)研究以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”為題發(fā)表在Nature Nanotechnology上。研究表明，該納米材料可以靶向脂肪的特定區(qū)域，并抑制脂肪細胞的不健康存儲。

圖1 研究成果（圖源：[5]）

脂肪細胞的生長導(dǎo)致白色脂肪（WAT）的擴張，進而導(dǎo)致肥胖。脂肪細胞通過以甘油三酯的形式儲存脂質(zhì)以發(fā)揮作用，一個脂肪細胞的直徑可以擴大到原來的20倍，容納8000倍的脂質(zhì)。肥胖的代謝風(fēng)險主要取決于身體脂肪分布，WAT分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪位于腹膜腔內(nèi)，并且與肥胖合并癥的相關(guān)性更強?；诖?，研究人員認為如果可以針對性抑制內(nèi)臟脂肪，或許可以實現(xiàn)有效減重。

在肥胖進展過程中， WAT的擴張伴隨著細胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)量的增加，脂肪組織中ECM的陰離子性質(zhì)表明陽離子納米材料會在該組織中富集，這啟發(fā)了研究人員試圖用聚陽離子策略解決內(nèi)臟肥胖的問題。

以聚酰胺胺 (PAMAM) 樹枝狀聚合物為代表的陽離子納米材料，在通過中和帶負電荷的病原體來治療各種炎癥性疾病和癌癥方面顯示出巨大的潛力。在這項研究中，研究人員試圖將其用于肥胖癥治療。P-G3是第三代樹枝狀聚酰胺胺，利用高陰離子ECM，研究人員經(jīng)測試表明P-G3選擇性分布在WAT中。

圖2 P-G3選擇性分布于內(nèi)臟脂肪（圖源：[5]）

將P-G3注射到肥胖小鼠體內(nèi)后迅速擴散到內(nèi)臟脂肪，施用P-G3幾乎完全控制了高脂飲食喂養(yǎng)時小鼠體重的急劇增加，并使小鼠體重在治療6周后減輕了20%。研究人員指出，這種抗肥胖作用不是由減少食物攝入量、腸道吸收引起的，其完全是通過抑制脂肪量而導(dǎo)致的。

圖3 P-G3可預(yù)防肥胖并改善代謝健康（圖源：[5]）

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，陽離子材料P-G3不僅抑制脂肪細胞不健康的脂質(zhì)儲存，同時還有助于新脂肪細胞的形成，保證小鼠擁有更多新陳代謝健康、年輕、體積小的脂肪細胞。P-G3的這種解偶聯(lián)功能在人體脂肪或組織檢查中也適用，表明其具有在人體中的轉(zhuǎn)化潛力。

使用聚陽離子清除病原體的先驅(qū)Leong表示：“研究強調(diào)了一種意想不到的治療內(nèi)臟肥胖的策略，并提出了探索用于治療代謝性疾病的陽離子納米材料的新方向。”

綜上，研究表明，P-G3選擇性分布在內(nèi)臟脂肪中，其可以靶向抑制內(nèi)臟肥胖并通過將脂質(zhì)合成與脂肪細胞發(fā)育解偶聯(lián)來預(yù)防肥胖。將P-G3工程化為親脂性納米顆粒進一步改善其內(nèi)臟脂肪選擇性分布，并顯示出治療肥胖癥的治療潛力。該研究不僅強調(diào)了陽離子納米顆?？梢蕴禺愋园邢蛞种苾?nèi)臟脂肪，也可以用于治療代謝疾病的治療。

超重群體龐大，減重市場未來已來？

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球有13%的成年人肥胖，且肥胖每年導(dǎo)致500萬人過早死亡。同時，據(jù)Frost&Sullivan報告，我國肥胖人數(shù)由2017年的1.9億人增至2021年的2.3億人。由于存在廣闊的潛在市場空間，減重市場逐漸受到資本的青睞，這一點從今年以來各大藥企紛紛入局減肥藥市場可窺一斑。

諾和諾德11月初發(fā)布第三季度財報，旗下減肥藥物司美格魯肽表現(xiàn)最為亮眼，銷售額約36億元人民幣；禮來公布了旗下產(chǎn)品Tirzepatide72周減重48斤的Ⅲ期臨床結(jié)果；安進報告其減肥產(chǎn)品AMG133每月注射一針，12周后可實現(xiàn)15%的減重效果；華東醫(yī)藥針對肥胖或超重適應(yīng)癥的利拉魯肽注射液上市許可申請獲得受理……此外，國內(nèi)市場還有海正藥業(yè)、上海仁會生物、愛美客、麗珠集團等40家藥企紛紛布局減肥藥市場。

據(jù)財通證券研報預(yù)測，我國減肥藥市場規(guī)模在2025年有望超過120億元。

而盡管多家藥企紛紛加盟減肥藥物研發(fā)賽道，但目前，國內(nèi)減肥藥市場也只是有且僅有奧利司他一款藥物獲批上市，與預(yù)估的百億藍海市場相比，也只是九牛一毛、冰山一角。

FDA批準的六款減肥藥，包括奧利司他、氯卡色林、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑、利拉魯肽、司美格魯肽。氯卡色林、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑存在較大副作用，利拉魯肽和司美格魯肽兩款藥物減肥藥適應(yīng)癥尚未在國內(nèi)獲批。由此看來，我國的減肥藥市場尚待挖掘。

除去減肥藥，減重市場還包括減肥器械，比如胃內(nèi)減重球囊。2018年，美國減重與代謝外科學(xué)會將胃內(nèi)球囊納入減重的標準治療方式，球囊減重成為醫(yī)療器械減重的金標準。目前，F(xiàn)DA批準進入臨床使用的胃內(nèi)球囊有ReShape球囊、Obera球囊和Obalon球囊，適應(yīng)癥為BMI范圍在30-40kg/m2的肥胖癥治療。

胃內(nèi)球囊以其無創(chuàng)傷、減重效果好、安全、簡便、有效、可復(fù)原、風(fēng)險低等優(yōu)勢受到廣泛關(guān)注，有效彌補了節(jié)食、運動、藥物治療和手術(shù)治療的各自缺陷。

國內(nèi)市場上，至善醫(yī)療研發(fā)的Spheria胃內(nèi)球囊產(chǎn)品是國內(nèi)首個無創(chuàng)可吞咽的減重醫(yī)療器械。2021年2月，在北京友誼醫(yī)院副院長張忠濤教授的帶領(lǐng)下，成功完成了我國首例可吞咽胃內(nèi)球囊的置入，本次置入的正是至善醫(yī)療的Spheria胃內(nèi)球囊。

同年9月，張忠濤教授表示，從已完成的胃內(nèi)球囊臨床試驗受試者的初步結(jié)果來看，減重效果較為明顯，超過七成超重和肥胖受試者可實現(xiàn)減重超過體重5%的預(yù)設(shè)目標。據(jù)了解，按照臨床試驗進度，該款胃內(nèi)球囊有望于2023年正式上市。

肥胖既是一種慢性疾病狀態(tài)，也是一種可防可控的慢性非傳染性疾病的風(fēng)險因素?！耙苑逝窒嚓P(guān)并發(fā)癥為中心”的肥胖管理思路逐漸成型，肥胖臨床管理也正在不斷發(fā)展。隨著研究人員研發(fā)進度的不斷加快，減重藥物和器械未來將會越來越多地惠及那些很難靠調(diào)整生活方式減重的肥胖群體。

對大部分肥胖群體來說，生活方式干預(yù)的效果并不佳，可能有些極端的減重方式可以在短期范圍內(nèi)帶來不錯的效果，但也更易反彈甚至導(dǎo)致其他疾病的出現(xiàn)。在此種情況下，在醫(yī)護人員的監(jiān)督下，服用有效的減重藥物以及使用有效減重器械，或許是值得考量的減重方式。

撰文|木子久

排版|喬維鈞

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參考資料：

[1]孫銘遙,陳偉.《中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南(2021)》解讀[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2022,13(02):255-262.

[2]CHIEN S C，CHANDRAMOULI C，LO C I，et al. Associations of 

obesity and malnutrition with cardiac remodeling and cardiovascular outcomes in Asian adults：a cohort study［J］. PLoS Med，2021，18（6）：e1003661. DOI：10.1371/journal.pmed.1003661.

[3]AUNE D，SCHLESINGER S，NORAT T，et al. Body mass 

index，abdominal fatness，and the risk of sudden cardiac death：a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies［J］. Eur J Epidemiol，2018，33（8）：711-722. DOI：

10.1007/s10654-017-0353-9.

[4](2021).中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南（2021）. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)(11),1-55.

[5]Wan Q, Huang B, Li T, et al. Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine. Nat Nanotechnol. 2022 Dec 1. doi: 10.1038/s41565-022-01249-3. Epub ahead of print. PMID: 36456644

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