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01上海交通大學(xué)與美國羅格斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于腸道菌群的研究成果，首次鑒別出對(duì)人體健康維護(hù)至關(guān)重要的核心菌群成員。

02該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，核心菌群由兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的功能群構(gòu)成，一個(gè)與疾病緩解相關(guān)的有益功能群，另一個(gè)與疾病惡化相關(guān)的功能群。

03通過精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)，可以改變這兩組功能群在腸道中的比例，使基石功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而改善患者的健康狀況。

04除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，利用腸道微生物進(jìn)行疾病的治療，有著非常廣闊的前景，是醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展方向。

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中美專家破解腸道菌群結(jié)構(gòu)密碼，“太極”模型解構(gòu)健康奧秘。

整理：吳櫻、楊琛

審核專家：趙立平

近日，上海交通大學(xué)與美國羅格斯大學(xué)“微生物組與人體健康聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”牽頭，上海市第一人民醫(yī)院和啟東市人民醫(yī)院合作參加的研究成果昨天在線發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》。研究負(fù)責(zé)人、聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任、美國羅格斯大學(xué)趙立平教授介紹，其團(tuán)隊(duì)利用自主研發(fā)的高分辨率數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，整合了來自三大洲、涉及15種疾病的38項(xiàng)腸道菌群研究的原始數(shù)據(jù)，首次鑒別出兩組對(duì)人體健康維護(hù)至關(guān)重要的核心菌群成員，即“基石功能群”與“病生功能群”菌群。這兩組核心菌群形成穩(wěn)定的互補(bǔ)和競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，類似太極圖中的陰陽兩極，又像“蹺蹺板”，通過彼此的升降波動(dòng)影響人體健康。當(dāng)基石功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)時(shí)，人體腸道菌群處在健康狀態(tài)。當(dāng)病生功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)且優(yōu)勢(shì)越來越大時(shí)，預(yù)示人體健康出現(xiàn)問題。這一重大發(fā)現(xiàn)有望成為評(píng)估人體腸道健康的新標(biāo)準(zhǔn)，并推動(dòng)個(gè)性化菌群檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，為臨床疾病防治和大眾健康管理提供強(qiáng)有力的工具。圖1：研究發(fā)表在Cell雜志本期，“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請(qǐng)到了該研究的通訊作者趙立平教授，為讀者深入解讀這項(xiàng)研究背后的故事。經(jīng)過我們濃縮精煉，文字版本如下：01“核心菌群”到底是什么？它們?cè)诰S持人體健康中發(fā)揮了怎樣的作用？學(xué)術(shù)界把維持人體健康必不可少的所有細(xì)菌統(tǒng)稱為“核心菌群”。核心菌群是健康人應(yīng)有的細(xì)菌種類，其減少或者缺失會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)。趙立平教授表示，他們此次發(fā)現(xiàn)的核心菌群由兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的功能群構(gòu)成，其中一個(gè)與疾病緩解相關(guān)的有益功能群主要由短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌組成，它們能夠降解膳食纖維，并生成短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸在人體的營養(yǎng)供給、免疫調(diào)節(jié)和心理健康等多項(xiàng)生命過程起著至關(guān)重要的作用。此外，這些細(xì)菌幾乎不攜帶任何抗藥性基因或可以引起疾病的毒力因子基因，因而對(duì)人體是安全的。另一個(gè)與疾病惡化相關(guān)的功能群則主要由機(jī)會(huì)性致病菌構(gòu)成，它們攜帶幾乎所有已知類型的抗藥性基因和毒力因子基因。大量研究表明，在數(shù)量受到控制的情況下，這些機(jī)會(huì)性致病菌可以訓(xùn)練新生兒免疫系統(tǒng)，并使成人的免疫系統(tǒng)保持適度的警覺性。但是，如果這些病菌過度生長(zhǎng)，就可能引發(fā)全身性炎癥，進(jìn)而推動(dòng)多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。此項(xiàng)研究發(fā)表之前，核心菌群的重要性雖已被廣泛認(rèn)可，但學(xué)界尚未對(duì)核心菌群的具體成員達(dá)成共識(shí)。由于個(gè)人的遺傳、飲食和生活環(huán)境差異帶來的影響，現(xiàn)有的菌群分析方法與思路一直難以找到在健康人體中普遍存在的“核心菌群”成員。02人類共有核心菌群：廣泛存在于多種疾病中的“蹺蹺板”模型趙立平教授團(tuán)隊(duì)將以短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌為主的功能群命名為“基石功能群”，因?yàn)檫@些細(xì)菌通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸酸化腸道環(huán)境，從而抑制機(jī)會(huì)性致病菌的過度生長(zhǎng)，其功能類似于喬木作為“基石物種”對(duì)森林生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定作用。機(jī)會(huì)性致病菌構(gòu)成的功能群則被命名為“病生功能群”，而非“病菌功能群”或“有害功能群”。這是因?yàn)檫@些細(xì)菌并非典型的致病菌。在數(shù)量較低時(shí)，它們對(duì)維持人體免疫系統(tǒng)的正常功能是必不可少的，也是人類核心菌群的成員；只有當(dāng)其數(shù)量失控后，才對(duì)人體有害。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)110名2型糖尿病患者進(jìn)行高膳食纖維飲食干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過創(chuàng)新開發(fā)高分辨率的菌群測(cè)序大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，將腸道細(xì)菌按照協(xié)作或競(jìng)爭(zhēng)行為劃分成不同的“功能群”，篩選出在不同時(shí)間點(diǎn)都能穩(wěn)定地保持協(xié)作或競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的141株細(xì)菌，最終在其中鎖定了一組相互競(jìng)爭(zhēng)的類“蹺蹺板”樣式的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型，通過“你升我降”影響人體健康。圖2：基石功能群（C1A）與”病生功能群“（C1B）形成兩組互相競(jìng)爭(zhēng)的”蹺蹺板“網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型。為了確認(rèn)“蹺蹺板”模型中的細(xì)菌是否存在于更多疾病類型的患者及其對(duì)照中，又分析了來自5個(gè)國家、涵蓋7種疾病的11項(xiàng)病例-對(duì)照數(shù)據(jù)。分析結(jié)果表明，“蹺蹺板”模型廣泛存在于幾乎所有患者和健康人群的腸道樣本中，符合“核心菌群”特征。為驗(yàn)證這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)綜合前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)“蹺蹺板”模型進(jìn)行不斷優(yōu)化升級(jí)，用以分析了涵蓋三大洲、涉及15種疾病的26項(xiàng)病例-對(duì)照研究的“超級(jí)數(shù)據(jù)集”。該模型能夠準(zhǔn)確判斷超級(jí)數(shù)據(jù)集里的不同疾病的患者與對(duì)照的樣本，不受地域、人種和疾病類型等因素的影響。此外，團(tuán)隊(duì)還利用該模型搭建了一套概率打分系統(tǒng)，用來評(píng)估菌群失調(diào)的程度，為定量監(jiān)測(cè)腸道健康狀況提供了新方法。03“蹺蹺板”模型：健康管理更精準(zhǔn)，可實(shí)現(xiàn)疾病早期干預(yù)趙立平教授研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，通過精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)，可以改變這兩組功能群在腸道中的比例，使基石功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而改善患者的健康狀況。“更為驚喜的發(fā)現(xiàn)是，它們的比例失調(diào)比疾病癥狀更早出現(xiàn)，這為疾病的個(gè)性化預(yù)防、治療與健康管理開辟了新的路徑?！壁w立平教授表示。研究團(tuán)隊(duì)將晚期黑色素瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的11項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)的菌群數(shù)據(jù)整合，利用“蹺蹺板”模型可以預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的個(gè)性化反應(yīng)，準(zhǔn)確率達(dá)到臨床應(yīng)用水平。研究指出，通用模型有望幫助醫(yī)生在治療前預(yù)判患者對(duì)不同療法的反應(yīng)，從而優(yōu)化治療方案，提升精準(zhǔn)度和療效。趙立平教授表示利用腸道微生物進(jìn)行疾病的治療，肯定有著非常廣闊的前景，是醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展方向。毫不夸張的說，未來每一種疾病的治療，都要把腸道菌群作為一個(gè)重要因素進(jìn)行考慮，因?yàn)槟c道微生物不僅僅只影響腸道本身，還影響全身性免疫的變化和其他遠(yuǎn)端器官的健康。所以，把腸道菌群作為一個(gè)必不可少的對(duì)象進(jìn)行干預(yù)，一定是未來所有疾病治療的組成部分。04長(zhǎng)時(shí)間的飲食干預(yù)能否真正改變或逆轉(zhuǎn)患者的菌群結(jié)構(gòu)呢？趙立平教授表示現(xiàn)有的腸道菌群失調(diào)主要分為兩種：“D型失調(diào)”意味著患者的基石功能群（即對(duì)腸道健康至關(guān)重要的細(xì)菌群體）的成員多樣性并未顯著減少，但數(shù)量過低，無法發(fā)揮正常作用。因此需要通過提供它們所需的能源和營養(yǎng)，如膳食纖維，來促進(jìn)其增長(zhǎng)。當(dāng)基石功能群數(shù)量增加后，它們會(huì)改變整個(gè)腸道環(huán)境，抑制過度增長(zhǎng)的病生功能群及其他危險(xiǎn)病菌，從而糾正菌群失調(diào)?！癓型失調(diào)”則是一種更為嚴(yán)重的菌群失調(diào)類型，指的是基石功能群種類的嚴(yán)重缺失。這通常發(fā)生在患者長(zhǎng)期多次使用抗生素或遭受嚴(yán)重腸道感染后，導(dǎo)致病程過長(zhǎng)，菌群失調(diào)加劇?！癓型失調(diào)”的一個(gè)重要標(biāo)志是患者的疾病狀態(tài)難以恢復(fù)，一旦疾病嚴(yán)重到一定程度，可能再也無法恢復(fù)到健康狀態(tài)。對(duì)于這類患者，治療的首要任務(wù)是重新引入對(duì)健康至關(guān)重要的細(xì)菌群體。再為這些基石功能群提供它們專門需要的營養(yǎng)，使它們能夠在腸道內(nèi)重新占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位。這樣，患者才有可能恢復(fù)健康人應(yīng)有的菌群特征，從而緩解疾病不斷發(fā)展的狀況，甚至可能使疾病停止發(fā)展或逆轉(zhuǎn)。05展望腸道菌群研究新方向：團(tuán)隊(duì)后續(xù)研究藍(lán)圖趙立平教授表示，接下來將以基石功能群為靶點(diǎn)，開發(fā)臨床實(shí)用的檢測(cè)與治療方案，并在多種疾病中驗(yàn)證其效果?，F(xiàn)有包括功能群的個(gè)性化檢測(cè)技術(shù)，能夠精準(zhǔn)地分析個(gè)體的微生物群落特征；還有基石功能群的營養(yǎng)支持技術(shù)，通過特定的營養(yǎng)方案來促進(jìn)有益菌群的生長(zhǎng)；以及含有基石功能群的轉(zhuǎn)移或種植技術(shù)。這些技術(shù)能夠針對(duì)患者的具體情況，即無論是“D型失調(diào)”還是“L型失調(diào)”，進(jìn)行個(gè)性化的干預(yù)治療。另外，值得一提的是，這些技術(shù)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化，包括相關(guān)的試劑盒等檢測(cè)工具都已完備?！耙虼?，我們并不受具體病種的限制。無論患者患的是哪種疾病，只要他們的菌群狀態(tài)需要調(diào)整，我們的技術(shù)都可以提供幫助。作為一種輔助性技術(shù)，與現(xiàn)有的任何疾病的藥物干預(yù)、手術(shù)治療等都不沖突，而是起到協(xié)同增效的作用。”因此，趙教授呼吁醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的所有同仁，乃至全社會(huì)各界共同努力，深入合作，針對(duì)菌群的恢復(fù)和維護(hù)開展工作。最后，趙立平教授指出，此次研究的成功不僅在于它首次揭示了通用的腸道核心菌群成員及其生態(tài)規(guī)律，更為未來的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域開辟了新的發(fā)展道路。特別是針對(duì)糖尿病這一日益普遍的挑戰(zhàn)，如果不及時(shí)采取措施調(diào)整腸道菌群的失衡狀態(tài)，任由那些已進(jìn)入糖尿病階段或處于高危狀態(tài)的人群病情繼續(xù)惡化，后果將不堪設(shè)想。因此，我們必須積極采取行動(dòng)，利用對(duì)腸道核心菌群的新認(rèn)識(shí)，設(shè)法阻斷他們走向疾病的道路，甚至努力促使疾病狀況得到逆轉(zhuǎn)，從而為患者帶來新的希望。專家簡(jiǎn)介趙立平 教授上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)特聘教授·美國新澤西州立羅格斯大學(xué)生物化學(xué)與微生物學(xué)系冠名講席教授?！っ绹⑸锟茖W(xué)院（AAM）fellow。加拿大高等研究院（CIFAR）fellow?！?008年至今，《國際人類微生物組聯(lián)盟IHMC執(zhí)行委員會(huì)》委員；·2006-2012《國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì)ISME》常務(wù)理事；·2004-2009《上海系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心》常務(wù)副主任；·2018-2024美國胃腸病學(xué)會(huì)《微生物組研究與教育中心》科學(xué)顧問?！氖履c道微生物組與代謝健康研究三十余年，發(fā)現(xiàn)首例可以引起肥胖的人體腸道病菌；開發(fā)了以腸道菌群為靶點(diǎn)的肥胖癥、糖尿病營養(yǎng)治療方案；建立了基因組專一性的、不依賴數(shù)據(jù)庫的、基于生態(tài)功能群的微生物組數(shù)據(jù)分析技術(shù)平臺(tái)；首次鑒定出對(duì)維持人體健康具有關(guān)鍵作用的“兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)功能群”（TCG）核心菌群模型，為菌群失調(diào)和腸道健康的個(gè)性化的定量評(píng)估提供了全新的通用標(biāo)準(zhǔn)。·在Cell、Science、PNAS、ISME Journal、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology等刊物發(fā)表論文百余篇。·2012年，美國《科學(xué)》周刊對(duì)他的研究工作做過專題報(bào)道。責(zé)任編輯：林零
*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。

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