合理用藥是治療疾病的關(guān)鍵。

心里默念一只羊、兩只羊、三只羊……翻來覆去，還是無法入眠。相信每個(gè)失眠的人都體會(huì)過這種痛苦。

一

半數(shù)以上人群患有失眠癥

2006 年中國睡眠研究會(huì)在6 個(gè)城市進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，中國內(nèi)地成人有失眠癥狀者高達(dá)57%。

《2017 年中國失眠癥診斷和治療指南》推薦對于失眠的治療包括心理治療和藥物治療。藥物治療方面推薦在心理治療的基礎(chǔ)上，酌情給予催眠藥物，從而達(dá)到緩解癥狀、改善睡眠質(zhì)量、延長有效睡眠時(shí)間、提高患者的生活質(zhì)量的目標(biāo)。

二

失眠癥的藥物治療

藥物治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則、按需、間斷、足量的原則。

指南推薦的用藥種類選擇的順序?yàn)椋菏走x短、中效的苯二氮受體激動(dòng)劑(BZRA)（包括非苯二氮卓類藥物和苯二氮卓類藥物）或褪黑素受體激動(dòng)劑（如雷美替胺）、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物（曲唑酮、米氮平、氟伏沙明和多塞平），后者尤其適用于伴有抑郁和（或）焦慮癥的失眠癥患者。

指南不推薦抗癲癇藥、抗精神病藥作為首選藥物使用，僅適用于某些特殊情況和人群。

筆者根據(jù)依據(jù)中國指南和美國指南對失眠的藥物治療進(jìn)行了總結(jié)。

1、非苯二氮卓類藥物（non-BZDs）

氮卓類（BZDs）類似的催眠療效。

由于該藥物半衰期短，次日殘余效應(yīng)被最大程度地降低，一般不產(chǎn)生日間困倦，產(chǎn)生藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)較傳統(tǒng)BZDs低。因此，該藥治療失眠安全、有效，長期使用無顯著藥物不良反應(yīng)，但有可能會(huì)在突然停藥后發(fā)生一過性的失眠反彈。

目前non-BZDs作為治療失眠的首選藥物。

因?yàn)樽羝タ寺?、右佐匹克隆、扎來普隆通過CYP3A4代謝，因此CYP3A4抑制劑如克拉霉素會(huì)抑制非苯二氮卓類藥物代謝，提高血藥濃度，增加不良反應(yīng)。而CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平將降低其血藥濃度，降低療效。其次非苯二氮卓類藥物與酒精或者其他中樞鎮(zhèn)靜劑合用將增加中樞抑制的作用。

藥物

達(dá)峰時(shí)間

半衰期

適應(yīng)癥

成人睡前口服劑量(mg)

不良反應(yīng)

美國指南推薦

佐匹克隆

1.5-2

8-24

入睡困難或睡眠維持障礙

3.75-7.5

口苦

+

右佐匹克隆

1-1.5

6

入睡困難或睡眠維持障礙

1-3

味覺異常

+

唑吡坦

1-2

2.6

入睡困難或睡眠維持障礙

1.75-10或緩釋片6.25-12.5

頭暈、頭痛、遺忘

+

扎來普隆

小于等于1

0.7-1.4

入睡困難

5-20

頭暈、共濟(jì)失調(diào)

+

2、苯二氮卓類藥物（BZDs）

苯二氮卓類藥物是非選擇性結(jié)合在 GABA A 受體上，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用，對焦慮性失眠患者的療效較好。

美國FDA批準(zhǔn)了5種苯二氮卓類藥物分別是：艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖。其中推薦用于失眠的藥物是三唑侖、替馬西泮。

三唑侖是唯一的短半衰期藥物，因其成癮性和逆行性遺忘發(fā)生率高，已經(jīng)被我國列為一類精神藥品管理。其他國內(nèi)使用的催眠藥還有阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮。本類藥物有依賴性，長期應(yīng)用后，停藥可能發(fā)生撤藥癥狀。

大多數(shù)BZDs 禁用于妊娠或泌乳期的婦女。同樣肝腎功能損害者、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者以及重度通氣功能缺損者禁用。

苯二氮卓類藥物除了勞拉西泮、替馬西泮，在一定程度上代謝均通過CYP3A4，因此CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑均會(huì)對其血藥濃度有影響。同樣酒精和中樞鎮(zhèn)靜劑將增加中樞抑制效應(yīng)。阿片類和苯二氮卓類藥物合用與單用阿片類藥物比較有藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物

達(dá)峰時(shí)間

半衰期

適應(yīng)癥

成人睡前口服劑量(mg)

不良反應(yīng)

美國指南推薦

三唑侖

1-2

2-6

入睡困難

0.125-0.25

遺忘、欣快、胃部不適、皮膚刺痛

+

艾司唑侖

1.5-2

10-24

入睡困難或睡眠維持障礙

7.5-30

宿醉、口干、虛弱

-

替馬西泮

1-2

8-15

入睡困難或睡眠維持障礙

7.5-30

頭暈、共濟(jì)失調(diào)

+

夸西泮

2-3

48-120

入睡困難或睡眠維持障礙

7.5-15

站立不穩(wěn)、思睡、口干、頭暈、頭痛

-

氟西泮

1.5-4.5

48-120

入睡困難或睡眠維持障礙

15-30

宿醉、頭暈、共濟(jì)失調(diào)

-

3、褪黑素受體激動(dòng)劑

褪黑素參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，可以改善時(shí)差變化引起的癥狀、睡眠時(shí)相延遲綜合征和晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙，與 BZDs 藥物不同，褪黑素受體激動(dòng)劑可以作為不能耐受前述催眠藥物患者以及已經(jīng)發(fā)生藥物依賴患者的替代治療。

褪黑素受體激動(dòng)劑包括雷美替胺、褪黑素緩釋片等。

雷美替胺：對于合并睡眠呼吸障礙的失眠患者安全有效，由于沒有藥物依賴性，也不會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀，已被FDA批準(zhǔn)用于長期失眠的藥物治療。該藥是主要由CYP1A2代謝，少部分由CYP2C和3A4代謝，因此CYP1A2抑制劑環(huán)丙沙星可增加其血藥濃度，禁止聯(lián)合使用。

藥物

達(dá)峰時(shí)間

半衰期

適應(yīng)癥

成人睡前口服劑量(mg)

慢性失眠美國指南推薦

褪黑素緩釋片

0.75-3

3.5-4

入睡困難或睡眠維持障礙

2

-

雷美替胺

0.75-1

1-2.5

入睡困難

8

+

4、抗抑郁藥物

三環(huán)類抗抑郁藥物

此類藥物有多塞平、阿米替林，阿米替林由于抗膽堿能作用引起口干、心率加快等副作用，因此，不作為失眠的首選藥物。

多塞平：小劑量的多塞平(3-6mg/d)因有專一性抗組胺機(jī)制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠狀況，具有臨床耐受性良好，無戒斷效應(yīng)的特點(diǎn)，近年來已作為失眠治療的推薦藥物之一。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)

此類藥物有氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林等，SSRIs可以通過治療抑郁和焦慮障礙而改善失眠癥狀。其中氟伏沙明具有鎮(zhèn)靜作用，對失眠患者是一個(gè)較好的選擇。

氟伏沙明：氟伏沙明可以抑制褪黑素的降解，升高內(nèi)源性褪黑素的濃度，是唯一有鎮(zhèn)靜作用的五羥色胺再攝取抑制劑，能改善夜間睡眠質(zhì)量的同時(shí)對白天行為影響小，可改善抑郁和焦慮患者的睡眠。氟伏沙明與多塞平合用可增加兩者的血漿濃度，故兩者聯(lián)用宜減量。

5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)

包括文拉法辛和度洛西汀。因可治療抑郁和焦慮狀態(tài)而改善失眠。

其他抗抑郁藥物

小劑量米氮平、曲唑酮能具有鎮(zhèn)靜效果，能緩解失眠癥狀，可以用于治療失眠和催眠藥物停藥后的失眠反彈。

米氮平：米氮平能緩解抑郁患者的睡眠障礙癥狀。

曲唑酮：抗抑郁作用比較弱，但催眠作用比較強(qiáng)，可以治療睡眠障礙或重度睡眠呼吸暫停綜合征患者，也可以用于治療催眠藥物停藥后的失眠反彈。

藥物

達(dá)峰時(shí)間

半衰期

適應(yīng)癥

成人睡前口服劑量(mg)

慢性失眠美國指南推薦

多塞平

2-8

20

睡眠維持障礙

3-6

+

曲唑酮

1-2

9

焦慮抑郁伴失眠

25-150

-

阿米替林

2-8

30

焦慮抑郁伴失眠

10-25

-

米氮平

1-3

25

焦慮抑郁伴失眠

3.75-15

-

5、食欲素受體拮抗劑

食欲素又稱下丘腦分泌素，具有促醒作用。食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生已被FDA批準(zhǔn)用于治療成人失眠（入睡困難或睡眠維持障礙）。其發(fā)揮作用的靶點(diǎn)與其他安眠藥不同，現(xiàn)在的研究顯示有較好的臨床療效和耐受性。

藥物

達(dá)峰時(shí)間

半衰期

適應(yīng)癥

成人睡前口服劑量(mg)

慢性失眠美國指南推薦

蘇沃雷生

2-3.5

12

入睡困難或睡眠維持障礙

5-20

+

以上5類安眠藥，在使用上首選non-BZDs如唑吡坦、右佐匹克?。蝗缡走x藥物無效或者無法依從更換為另一種短-中效的BZRAs、褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑；對于有焦慮或者抑郁的失眠患者可加用抗抑郁藥物。

安眠藥的使用注意事項(xiàng)：

預(yù)期入睡困難時(shí)，睡前 5-10 分鐘服藥；

上床后 30 分鐘仍不能入睡可即時(shí)服；

夜間醒來無法再次入睡，且距離預(yù)期起床時(shí)間大于 5 h，可即時(shí)服藥（半衰期短的藥物）；

慢性失眠患者，應(yīng)用 non-BZDs 藥物間斷治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥。

參考文獻(xiàn)：

1. Dujardin S,Pijpers A,Pevernagie D.Prescription Drugs Used in Insomnia[J]. Sleep Medicine Clinics, 2018, 13(2):169-182.

2. Sateia MJ,Buysse DJ,Krystal AD,et al.Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline.J Clin Sleep Med ,2017;13:307-349.

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4. 中國睡眠研究會(huì).中國失眠癥診斷和治療指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2017,97(24):1844-1856.

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