不知道大家有沒有這樣的體驗：緊張時會想上廁所，傷心時會食欲不振。任何情緒變化，好像都會反映在消化系統(tǒng)。

與此同時，你相不相信一個人的腸道微生物可以影響其認知、性格、氣質(zhì)、社交情況、甚至是責任心。

有大量證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)與腸道微生物的組成和功能有關(guān)。目前，已經(jīng)描述了各種腸-腦串擾途徑，包括通過迷走神經(jīng)途徑的免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)回路。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制腸道菌群的失衡，構(gòu)成雙向通訊系統(tǒng)。

腸道菌群失衡，也許是導(dǎo)致精神問題的潛在原因。一些研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群改變（生態(tài)失調(diào)）與阿爾茨海默病、自閉癥和帕金森病等神經(jīng)精神疾病以及焦慮、抑郁和認知功能障礙等其他心理疾病有關(guān)。

腸道菌群可以分泌神經(jīng)遞質(zhì)，例如乙酰膽堿、γ-氨基丁酸（GABA）和色氨酸；此外腸道中有數(shù)百萬個神經(jīng)元，可以通過神經(jīng)遞質(zhì)向大腦發(fā)送信號。

腸腦軸功能障礙被認為是精神障礙的病理生理學(xué)；因此，恢復(fù)受干擾的微生物生態(tài)系統(tǒng)為管理或預(yù)防這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一種新穎且有前途的方法。

本文對人類腸道微生物群失調(diào)與幾種精神和心理疾病之間聯(lián)系進行了概述。此外，還展示了一些使用精神藥物與調(diào)節(jié)腸道微生物相結(jié)合的方式以改善精神疾病或心理障礙的干預(yù)措施。腸道微生物群在未來可能成為緩解壓力與治療精神疾病的新工具。

01

人體腸道微生物的成分及功能簡述

人類腸道含有多樣化的微生物群落，據(jù)估計，腸道中的微生物數(shù)量可以達到數(shù)萬億個。微生物群的密度在腸道不同部位也有所不同，結(jié)腸和直腸的微生物密度較高，而小腸的微生物密度較低。

成分

腸道微生物由多種微生物類群組成，包括細菌、病毒、真菌、古細菌和原生動物，其中最主要的是細菌。

?古細菌

在健康的人類腸道中，古細菌的數(shù)量很少，其中史密斯產(chǎn)甲烷短桿菌(Methanobrevibactersmithii)是最常見的物種。

?真菌

腸道中最常檢測到的真核微生物是真菌，例如念珠菌（Candida）和酵母菌（Saccharomyces）。這些真菌維持生態(tài)和免疫腸道微生物組的平衡。

?病毒

人體病毒組主要由噬菌體組成，它們在腸道中的作用是作為細菌組的調(diào)節(jié)劑。

?原生生物

一些原生動物，例如芽囊原蟲屬(Blastocystis)，已在人類腸道微生物群中檢測到，它們的存在通常與胃腸道疾病有關(guān)。

?細菌是人類腸道中最常見的微生物

細菌是人體腸道中最常見的微生物，一般屬于以下8個門：放線菌門 (Actinobacteria)、芽孢桿菌門 (Bacillota)（又名厚壁菌門）、擬桿菌門 (Bacteroidetes)、彎曲菌門 (Campylobacterota)、梭桿菌門(Fusobacteria)、變形菌門（Proteobacteria）、熱脫硫桿菌門（Thermodesulfobacteriota）和疣微菌門(Verrucomicrobia)。

下圖顯示了健康人腸道微生物群中主要的門、科和屬。

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

?腸道不同部位的微生物群組成具有差異

腸道區(qū)室中的微生物有特定的空間分布。上消化道中最主要的是孿生球菌屬（Gemella）、韋榮氏球菌屬(Veillonella)、奈瑟菌屬（Neisseria）、梭桿菌屬（Fusobacterium）、鏈球菌屬（Streptococcus）、普雷沃氏菌屬（Prevotella）、假單胞菌屬（Pseudomonas）和放線菌屬(Actinomyces)。

而在下消化道中則有糞桿菌屬（Faecalibacterium）、擬桿菌屬（Bacteroides）和瘤胃球菌屬（Ruminococcus）。

十二指腸

研究發(fā)現(xiàn)人類十二指腸粘膜富含芽孢桿菌（Bacillus）、Solibacillus、賴氨酸芽孢桿菌(Lysinibacillus)、微小桿菌屬(Exiguobacterium)、海洋芽胞桿菌屬(Oceanobacillus)和類芽孢桿菌(Paenibacillus)。

空腸

在空腸中，變形菌門和厚壁菌門是最常見的門，而埃希氏菌屬、乳桿菌屬和腸球菌屬是空腸中最常見的屬。

回腸

鏈球菌屬（Streptococcus spp.）、大腸桿菌（Escherichia coli）和梭菌屬（Clostridium spp.），是回腸中最常見的物種。

結(jié)腸

結(jié)腸是一個厭氧環(huán)境，以擬桿菌門、放線菌門和厚壁菌門以及毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、擬桿菌科（Bacteroidaceae）和理研菌科(Rikenellaceae)為主，以及已鑒定的主要細菌屬乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和糞桿菌屬。

研究了不同結(jié)腸區(qū)域的細菌屬優(yōu)勢，他們發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸中存在擬桿菌屬、腸球菌屬。近端結(jié)腸和遠端結(jié)腸為糞桿菌和大腸桿菌。

闌尾中微生物多樣性較高，以放線菌門、梭桿菌門、變形菌門、擬桿菌門和厚壁菌門為主；以及毛螺菌科、腸桿菌科、擬桿菌科、梭桿菌科和雙歧桿菌科。

盡管人類腸道微生物群的組成因年齡、營養(yǎng)和抗生素使用等因素而在分類學(xué)和功能上存在差異，但人類腸道微生物群主要是由乳桿菌屬、芽孢桿菌屬、梭菌屬、腸球菌屬、瘤胃球菌屬、糞桿菌屬、羅氏菌屬(Roseburia)、經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia）、Dorea屬、擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬、雙歧桿菌屬和埃希氏菌屬。

功能

?腸道微生物對于消化非常重要

腸道微生物群為人類宿主提供了多種積極影響，包括免疫和代謝功能。腸道微生物是消化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，通過營養(yǎng)物質(zhì)的吸收以及多種代謝物的合成，包括脂質(zhì)、氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸。

?腸道微生物有助于預(yù)防病原體感染

此外，腸道微生物群通過多種競爭過程在預(yù)防病原菌感染方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且還有助于維持腸上皮的完整性。

?腸道微生物產(chǎn)生的化合物可作為信號分子

腸道微生物群從未消化的食物中產(chǎn)生多種分泌化合物。其中一些可以作為細菌間通訊的信號分子，影響細菌調(diào)節(jié)、穩(wěn)態(tài)、生長、毒力和生物膜形成等。

色氨酸代謝物

細菌還可能分泌其他生物活性化合物，包括色氨酸分解代謝物、短鏈脂肪酸、多胺和組胺。色氨酸的代謝產(chǎn)物[5-羥色胺(血清素)、犬尿氨酸和吲哚]與生理和神經(jīng)元活動有關(guān)。

吲哚

吲哚調(diào)節(jié)腸促胰島素的分泌，調(diào)節(jié)腸道屏障通透性，并且可以作為微生物和宿主細胞之間細胞間通訊的信號分子。此外，吲哚及其衍生物被描述為神經(jīng)炎癥的抑制化合物。

短鏈脂肪酸

最重要的定量代謝物是由微生物降解不可消化的膳食纖維、蛋白質(zhì)和糖蛋白產(chǎn)生的短鏈脂肪酸。如丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽，可以作為信號分子，局部調(diào)節(jié)從十二指腸到結(jié)腸的腸道功能，并且通過腸內(nèi)分泌細胞，它們還可以控制肝臟、肌肉和大腦的代謝，影響腸道功能及宿主能量穩(wěn)態(tài)。

此外，短鏈脂肪酸通過誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)神經(jīng)活性特性。短鏈脂肪酸是強大的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，控制DNA甲基化遺傳物質(zhì)的可及性并抑制組蛋白脫乙酰化。

該機制依賴于10-11易位 (TET) 蛋白，該蛋白催化胞嘧啶殘基羥基化為5-羥甲基胞嘧啶，介導(dǎo)主動DNA去甲基化。確定丁酸鹽誘導(dǎo)前額皮質(zhì)中許多行為相關(guān)基因的變化，特別是影響涉及神經(jīng)元興奮或抑制的基因。幾種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)元激活標記基因的減少，以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)基因的增加表明丁酸鹽促進抑制途徑轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)錄。

?細菌代謝產(chǎn)物會影響神經(jīng)發(fā)育

最近的研究表明，細菌代謝產(chǎn)物會影響神經(jīng)發(fā)育。一些研究人員還報道了短鏈脂肪酸影響神經(jīng)發(fā)生基因的表達。

使用無微生物的斑馬魚模型，觀察到無微生物培養(yǎng)的胚胎中神經(jīng)基因表達顯著下降，并通過添加斑馬魚代謝物重新建立了該模型，識別出超過300個下調(diào)的基因。

基因分析表明，這些基因參與重要的神經(jīng)發(fā)育途徑，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控和Wnt信號傳導(dǎo)。事實上，Wnt信號通路在發(fā)育和疾病中發(fā)揮著重要作用，可以推測其調(diào)控與多細胞真核生物的細菌定植共同進化。

下圖展示了腸道微生物群合成的一些關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)及其與心理和精神疾病的關(guān)聯(lián)。這些神經(jīng)活性化合物通過內(nèi)在或外在傳入神經(jīng)通路將信息從腸腔傳輸?shù)侥c神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

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02

腸道微生物與精神障礙疾病

阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其中記憶和執(zhí)行功能進行性喪失，與突觸損傷和神經(jīng)損失有關(guān)，主要發(fā)生在海馬體和大腦皮層。

多項研究已明確β-淀粉樣肽(Aβ)在阿爾茨海默病中的作用。最近的研究表明，細菌來源的淀粉樣蛋白，例如curli、Csg A、tau、TasA、FapC和酚溶性調(diào)節(jié)蛋白，在Aβ寡聚體的聚集和促進錯誤折疊中發(fā)揮作用。

細菌淀粉樣蛋白通過與Toll樣受體2相互作用激活宿主免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)刺激大腦中神經(jīng)元淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

?腸道微生物失調(diào)與阿爾茲海默病存在關(guān)聯(lián)

其他證據(jù)表明腸道微生物群失調(diào)與阿爾茨海默病的早期階段有關(guān)，導(dǎo)致細胞因子分泌增強、免疫衰老、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。

此外，腸道微生物失調(diào)會誘導(dǎo)脂多糖的分泌，從而破壞胃腸道通透性和血腦屏障，調(diào)節(jié)炎癥途徑，促進神經(jīng)炎癥和認知能力下降，并導(dǎo)致阿爾茨海默病中的神經(jīng)元死亡。

在大鼠中，腹膜脂多糖給藥導(dǎo)致炎癥因子（例如IL-1、IL-6和TNF-α）水平升高，表明微生物組在阿爾茨海默病先天免疫反應(yīng)的啟動中發(fā)揮作用。

?阿爾茲海默病中短鏈脂肪酸水平降低

研究表明，阿爾茨海默病小鼠的微生物群組成和多樣性受到干擾，短鏈脂肪酸水平降低，這預(yù)示著30多種代謝途徑的改變，這可能與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)。

腸道菌群失調(diào)可能會增加氧化三甲胺（TMAO）濃度，這與不同的功能有關(guān)，例如β-淀粉樣蛋白的形成、外周免疫反應(yīng)的激活和氧化應(yīng)激。此外，還與腸粘膜屏障功能障礙、血腦屏障通透性以及膽汁酸和膽固醇進入大腦的通道增加有關(guān)。

?阿爾茨海默病患者體內(nèi)促炎菌群比例增加

研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者中大腸桿菌/志賀氏菌等促炎菌群的比例增加，而直腸真桿菌(eubacterium rectale)、霍氏大腸桿菌（E.hallii）、普拉梭菌（F. prausnitzii）和脆弱擬桿菌等產(chǎn)生丁酸的細菌則減少。

這些細菌與外周炎癥狀態(tài)有關(guān)，這是輕度認知障礙（MCI）和腦淀粉樣變性患者的典型癥狀。

注：淀粉樣腦血管病主要是由淀粉樣物質(zhì)在軟腦膜以及大腦皮質(zhì)小動脈中層沉積所導(dǎo)致的疾病，多見于80歲以上的老年人，可能會導(dǎo)致血管壁受損。

?阿爾茨海默病患者腸道微生物多樣性較低

據(jù)報道阿爾茨海默病患者腸道菌群的微生物多樣性較低，厚壁菌門和雙歧桿菌種類減少。

此外，發(fā)現(xiàn)門水平上擬桿菌門細菌成員增加，放線菌門減少，以及科水平上瘤胃球菌科、腸球菌科和乳桿菌科增加，毛螺菌科、擬桿菌科和韋榮氏菌減少。

促炎細菌類群增加，同時產(chǎn)生丁酸鹽的細菌減少，例如丁酸弧菌（B.proteoclasticus和B.Hungatei）、梭菌屬、真桿菌屬（E.Hallii、E.rectal和E.eligens）、普拉梭菌和羅斯拜瑞氏菌 (R.hominis)。

幾種精神障礙疾病中的腸道菌群失調(diào)

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自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種大腦發(fā)育障礙，其特征是刻板行為以及溝通和社交互動缺陷。

注：兒童自閉癥是兒童精神類疾病當中最為嚴重的一種。

自閉癥譜系障礙的確切病理學(xué)和病因很難確定，研究重點是調(diào)查遺傳原因、免疫系統(tǒng)失調(diào)、環(huán)境毒物暴露以及腸道微生物群的改變。

?自閉癥兒童的腸道微生物多樣性較高

據(jù)報道自閉癥兒童的腸道微生物多樣性較高。自閉癥譜系障礙樣本中最常見的屬如下：

擬桿菌屬（Bacteroides）,

脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）, 

柯林斯氏菌屬(collinsella),

棒狀桿菌屬 (Corynebacterium), 

乳桿菌屬（Lactobacillus）, 

普雷沃氏菌屬(Prevotella), 

薩特氏菌屬（Sutterella）, 

八疊球菌（Sarcina）,

羅氏菌屬（Roseburia）, 

糞桿菌屬（Faecalibacterium）,

巨單胞菌（Megamonas）,

Caloramator, 

Dorea；

此外以下屬的存在減少：

雙歧桿菌（Bifidobacterium）  ↓↓↓

另枝菌屬（Alistipes）  ↓↓↓

嗜膽菌屬(Bilophila)  ↓↓↓

韋榮氏球菌屬（Veillonella）  ↓↓↓

阿克曼菌（Akkermansia）  ↓↓↓

糞球菌屬（Coprococcus）  ↓↓↓

埃希氏桿菌屬-志賀氏桿菌   ↓↓↓

梭菌屬（Clostridium）  ↓↓↓

艾森伯格氏菌（Eisenbergiella）  ↓↓↓

嗜血桿菌屬（Haemophilus）  ↓↓↓

Dialister  ↓↓↓

Parabacteroides  ↓↓↓

Flavonifractor  ↓↓↓

這些發(fā)現(xiàn)強烈表明腸道微生物群失調(diào)與自閉癥行為表現(xiàn)之間存在聯(lián)系。

?有害菌會產(chǎn)生神經(jīng)毒素影響自閉癥

在自閉癥行為表現(xiàn)患者中發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌豐度較低，而雙歧桿菌是產(chǎn)生GABA神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)鍵，雙歧桿菌豐度過低會導(dǎo)致焦慮、認知缺陷和行為障礙。

產(chǎn)生神經(jīng)毒素的艱難梭菌和溶組織梭菌的積累與自閉癥譜系障礙癥狀相關(guān)。這些釋放的有毒分子會影響血清素信號傳導(dǎo)，可能導(dǎo)致自閉癥譜系障礙行為模式，例如社交能力下降、對疼痛的反應(yīng)減弱、語言異常以及自虐或重復(fù)行為。

受自閉癥行為表現(xiàn)影響的個體表現(xiàn)出其他潛在有毒化合物水平的改變，例如抑制多巴胺-β-羥化酶的對甲酚和對甲酚硫酸鹽。此外，在受自閉癥譜系障礙影響的個體中檢測到梭菌衍生的代謝物3-(3-羥基苯基)-3-羥基丙酸增加，這可能反映了兒茶酚胺代謝的改變。

?短鏈脂肪酸對自閉癥的作用存在矛盾結(jié)果

短鏈脂肪酸在自閉癥譜系障礙中的作用存在矛盾的結(jié)果。丙酸鹽會誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞激活、神經(jīng)毒性細胞因子產(chǎn)生、基因表達改變、海馬組織學(xué)異常和神經(jīng)行為異常，例如重復(fù)動作和社交互動受損。

然而，丁酸鹽對一種自閉癥譜系障礙樣小鼠模型的社交和重復(fù)行為具有有益影響。丁酸鹽改善血腦屏障的不滲透性可能是丁酸鹽可以恢復(fù)丙酸鹽誘發(fā)的自閉癥樣疾病異常的另一種機制。

帕金森病

帕金森病(PD)是老年人中常見的一種癡呆癥，其主要疾病癥狀包括神經(jīng)炎癥、中腦多巴胺能神經(jīng)元喪失以及伴有非運動癥狀的異常運動。

?微生物失調(diào)引起的炎癥可能導(dǎo)致帕金森病發(fā)展

一些研究人員認為，微生物群失調(diào)引起的炎癥反應(yīng)可能會導(dǎo)致帕金森病病理學(xué)的發(fā)展或惡化。這些反應(yīng)可以促進脂多糖和α-突觸核蛋白在腸道和大腦中的積累，并且由于促炎細菌活性導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，從而促進α-突觸核蛋白病理學(xué)通過迷走神經(jīng)從頭側(cè)向尾側(cè)區(qū)域擴散。

?帕金森病患者體內(nèi)短鏈脂肪酸顯著減少

另一方面，微生物短鏈脂肪酸可以防止腸粘膜通透性增加，從而減少細菌移位。帕金森病中短鏈脂肪酸顯著減少。

短鏈脂肪酸在帕金森病病理學(xué)中的作用尚未完全闡明，報道短鏈脂肪酸的消耗導(dǎo)致腸神經(jīng)系統(tǒng)中路易體的形成；相反，有研究表明短鏈脂肪酸能夠降低血腦屏障的通透性。

注：路易體主要是以帕金森病為代表的腦門特征性標志物，患者常常會出現(xiàn)功能障礙。

考慮到短鏈脂肪酸缺乏與神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細胞激活以及便秘、腸漏和結(jié)腸炎癥等胃腸道特征有關(guān)，這些研究結(jié)果支持了這樣的假設(shè)：短鏈脂肪酸缺乏可能是帕金森病的病因。

?帕金森病患者有抗炎作用的菌群減少

帕金森病患者經(jīng)常出現(xiàn)屬于乳桿菌科、巴氏桿菌科和腸球菌科的某些細菌種類水平升高。

此外發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者糞便和粘膜中產(chǎn)生抗炎丁酸的細菌水平顯著降低（普雷沃氏菌、布氏菌、糞球菌屬和羅氏菌屬），以及糞桿菌屬的水平顯著降低。

此外，像羅爾斯通氏菌（Ralstonia）這樣的促炎細菌在帕金森病患者的腸粘膜中更為豐富。

拓展

基于腸桿菌科細菌滴度與帕金森病癥狀嚴重程度之間的正相關(guān)性，這些作者認為腸道微生物群可能與帕金森病表型有關(guān)。

相關(guān)分析顯示疾病嚴重程度和帕金森病持續(xù)時間與纖維素降解劑呈負相關(guān)，但與致病生物呈正相關(guān)，可能導(dǎo)致短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少以及神經(jīng)毒素和內(nèi)毒素增加，可能與帕金森病病理學(xué)的發(fā)展有關(guān)。

此外，普雷沃菌科豐度的降低和乳桿菌科豐度的增加與胃饑餓素濃度的降低有關(guān)，胃饑餓素是一種與維持正常多巴胺功能有關(guān)的腸道激素，帕金森病患者的胃饑餓素分泌發(fā)生了改變。

精神分裂癥

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神障礙，患者對現(xiàn)實的理解異常，經(jīng)常出現(xiàn)焦慮和嚴重抑郁癥狀。

這種疾病的起源是有爭議的，表明是遺傳起源。然而，值得注意的是，通過表觀遺傳學(xué)機制，如神經(jīng)傳遞基因甲基化、核苷酸修飾或非編碼RNA的作用，一些環(huán)境因素可能在其易感性和疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用。

?腸道菌群代謝物影響精神分裂癥風(fēng)險

短鏈脂肪酸、色氨酸分解代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)（GABA、谷氨酸）的差異被稱為精神分裂癥相關(guān)的腸腦模塊。

微生物產(chǎn)生的多巴胺與精神分裂癥有關(guān)，而與精神分裂癥相關(guān)的胃腸道炎癥增加強烈表明腸道微生物群可能在患精神分裂癥或其表現(xiàn)的風(fēng)險中發(fā)揮作用。

?精神分裂癥患者腸道微生物群顯著改變

研究表明抗生素治療引起的腸道微生物群失調(diào)與精神分裂癥的發(fā)病率之間存在直接關(guān)系。精神分裂癥患者中巨球型菌屬、琥珀酸弧菌屬、梭菌屬、柯林斯氏菌屬、甲烷短桿菌屬和克雷伯菌屬的豐度顯著增加，而與健康人相比，精神分裂癥患者中經(jīng)黏液真桿菌屬、糞球菌屬和羅氏菌屬的滴度下降。

?抗精神病藥物治療后腸道微生物群發(fā)生改變

幾項研究已經(jīng)確定抗精神病藥物治療與腸道微生物群之間的聯(lián)系。精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療后發(fā)現(xiàn)微生物群豐度發(fā)生了顯著變化。

在其他研究中，接受抗精神病藥物治療的患者的厚壁菌門與擬桿菌門的比例逐漸增加，與體重指數(shù)的上升相關(guān)。此外，接受治療的個體的腸道微生物群富含短鏈脂肪酸和血清素代謝的基因。

注意力缺陷/多動障礙

注意缺陷與多動障礙(ADHD)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是高度多動沖動和注意力問題。盡管可能涉及環(huán)境和遺傳因素，一些證據(jù)表明注意缺陷與多動障礙的發(fā)展或癥狀可能與飲食成分對腸道微生物組的調(diào)節(jié)有關(guān)。

?ADHD兒童體內(nèi)有害菌豐度較高，有益菌較少

最近發(fā)現(xiàn)，食用加工飲食的注意缺陷與多動障礙兒童體內(nèi)有害細菌（如腸桿菌、大腸桿菌和梭菌菌株）的豐度明顯較高，而有益細菌（如雙歧桿菌和瘤胃球菌菌株）的豐度明顯較低。

食用加工食品的注意缺陷與多動障礙患者的腸道微生物群α多樣性和短鏈脂肪酸水平顯著低于對照組，研究人員認為不平衡的飲食會擾亂結(jié)腸微生物平衡，并可能成為多動癥患病的潛在風(fēng)險因素。

?患者腸道菌群失衡影響激素和神經(jīng)遞質(zhì)水平

宿主-微生物組的相互作用對激素和神經(jīng)遞質(zhì)水平產(chǎn)生影響，被認為與注意缺陷與多動障礙的病理生理學(xué)有關(guān)。腸道菌群失調(diào)加上持續(xù)接觸微生物病原體引起的免疫功能障礙可能會導(dǎo)致受影響的多動癥患者出現(xiàn)過度活躍的行為。

腸道菌群提供多巴胺和去甲腎上腺素的前體

注意缺陷與多動障礙與預(yù)測的多巴胺和去甲腎上腺素合成異常有關(guān)，其前體由腸道細菌（主要是雙歧桿菌）提供。

03

腸道微生物與心理障礙

壓力和廣泛性焦慮癥

壓力被定義為由困難情況或環(huán)境壓力源引起的非特定情緒或身體反應(yīng)。這種反應(yīng)與心理和生物因素有關(guān)，例如性激素、高情緒反應(yīng)性、被動應(yīng)對技巧、糖皮質(zhì)激素抵抗以及中樞和外周免疫激活。

?壓力會影響腸道微生物組成與活動

不同類型的心理和社會壓力源已被證明可以通過神經(jīng)元、免疫細胞和結(jié)腸嗜鉻細胞釋放信號分子、激素或神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和活動。

壓力對腸道微生物群的影響可能直接通過宿主腸道微生物群信號傳導(dǎo)介導(dǎo)，也可能間接通過腸道生態(tài)系統(tǒng)的變化介導(dǎo)，并涉及炎癥反應(yīng)、微生物棲息地的改變、腸道運動和粘蛋白分泌。

?產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌減少可能是導(dǎo)致焦慮的關(guān)鍵

暴露于壓力會導(dǎo)致腸道微生物群組成的實質(zhì)性變化，腸桿菌科細菌的增加，而乳桿菌屬的細菌減少。擬桿菌屬減少，梭菌屬增加。以及大腸桿菌和假單胞菌屬的增加。

某些微生物群可能參與應(yīng)激性焦慮和一般性焦慮癥，其特征是社交和職業(yè)功能下降。研究人員報道，在一般性焦慮癥患者中，糞桿菌（Faecalibacterium）、直腸真桿菌（E.rectale）、毛螺菌屬(Lachnospira)、丁酸球菌（Butyricicoccus）和薩特氏菌（Sutterella）較低。這些都是短鏈脂肪酸的重要生產(chǎn)者。

應(yīng)激性焦慮是指在強烈的精神或軀體應(yīng)激事件的刺激下，產(chǎn)生的過度焦慮、恐懼等情緒?；颊呖沙霈F(xiàn)緊張、坐立不安、心慌、呼吸急促等癥狀，還可伴有睡眠障礙、食欲改變等表現(xiàn)。

大膽猜想

短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的減少是焦慮和抑郁單胺類假說的關(guān)鍵。

單胺假說——指科學(xué)家在抗抑郁藥領(lǐng)域提出的假說，即抑郁患者神經(jīng)突觸間隙可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降，而升高突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度（主要是血清素）能發(fā)揮抗抑郁作用。

抑郁癥和重度抑郁癥

抑郁癥是一種與壓力相關(guān)的情緒障礙，涉及神經(jīng)免疫-神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，與促炎細胞因子水平升高相關(guān)。

促炎細胞因子與高水平的皮質(zhì)醇有關(guān)，通過抑制四氫生物蝶呤酶發(fā)揮重要作用，四氫生物蝶呤對于合成多巴胺、血清素和去甲腎上腺素至關(guān)重要。

多巴胺、血清素和去甲腎上腺素是人體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它們在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。

?腸道微生物的多樣性與抑郁嚴重程度負相關(guān)

幾項研究報告稱，不同抑郁癥患者的腸道微生物群組成差異較大，糞便微生物多樣性的增加與抑郁癥癥狀的嚴重程度呈負相關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania和Eggerthella屬在抑郁癥患者中普遍存在，而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特桿菌（Dialiste）的存在減少。

抑郁癥患者體內(nèi)有益菌大量減少

后來的研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，抑郁癥患者腸道微生物總體減少。腸道微生物群中的雙歧桿菌和乳酸菌減少。Dorea、瘤胃球菌屬和阿克曼氏菌屬的顯著減少，以及副擬桿菌屬（Parabacteroides）、普雷沃氏菌屬（Prevotella）和放線菌屬（Actinobacteria）的增加與抑郁個體相關(guān)。

?短鏈脂肪酸有助于釋放神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)血腦屏障

幾項研究表明，重度抑郁癥患者的丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽減少，表明短鏈脂肪酸可能通過直接刺激神經(jīng)通路或通過神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫激活的間接中樞效應(yīng)改變行為。

短鏈脂肪酸也有助于結(jié)腸嗜鉻細胞合成和釋放外周神經(jīng)遞質(zhì)（血清素和乙酰膽堿），并有助于交感神經(jīng)元合成和釋放去甲腎上腺素。

除了局部作用外，短鏈脂肪酸還可以直接作用于血腦屏障的中心受體。此外，體外研究表明，丙酸鹽和丁酸鹽，而不是乙酸鹽，都可以調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，防止脂多糖引起的通透性增加。

強迫癥

強迫癥是一種慢性且持久的疾病，會被迫出現(xiàn)侵入性、自我張力障礙的想法或沖動或重復(fù)行為。

盡管只有少數(shù)研究涉及腸道微生物群與強迫癥的關(guān)系，但壓力和抗生素治療都會影響微生物群組成，已被認為是與強迫癥癥狀同時發(fā)生的因素。

?強迫癥患者腸道微生物豐富度較低

據(jù)報道，患有強迫癥的個體腸道微生物群的物種豐富度較低，產(chǎn)生丁酸鹽的屬（顫旋菌屬、Odoribacter和Anaerostipes）的相對豐度較低。

最近還報道強迫癥患者糞便樣本顯示文肯菌科(Rikenellaceae)（另枝菌屬）豐度增加，而普雷沃氏菌和毛螺菌科(Lachnospiraceae)豐度降低。

幾種心理障礙中的腸道菌群失調(diào)

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

04

腸道微生物組與認知和人格特征

杏仁核在與壓力相關(guān)的情緒、行為反應(yīng)和情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它顯著受到腸道微生物群的影響。

杏仁核，又名杏仁體，呈杏仁狀，是邊緣系統(tǒng)的一部分。

√腸道微生物的變化可以調(diào)節(jié)認知功能

在動物模型中，有一些證據(jù)支持腸道微生物群組成的變化可以影響調(diào)節(jié)認知功能，盡管只有少數(shù)研究關(guān)注人類認知。

擬桿菌水平較高的人群擁有較好的認知表現(xiàn)

最近，根據(jù)糞桿菌（Faecalibacterium）、擬桿菌（Bacteroides）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的豐度建立了三組受試者，并得出結(jié)論，較好的認知表現(xiàn)與較高水平的擬桿菌相對應(yīng)。

使用抗生素會影響認知功能，故不可濫用

用抗生素治療剝奪或破壞腸道微生物群也會影響認知功能，包括語言學(xué)習(xí)能力以及工作和空間記憶。

√腸道微生物會影響一個人的氣質(zhì)和性格

由于人格特征和行為模式以及生理和心理健康結(jié)果之間存在很強的關(guān)聯(lián)，一些研究已經(jīng)證明腸道微生物群與氣質(zhì)和性格之間存在關(guān)聯(lián)，這些特征甚至可以通過糞菌移植在受試者之間傳播。

研究了腸道微生物的組成與兒童氣質(zhì)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)更大的暴躁/外向和恐懼與系統(tǒng)發(fā)育多樣性呈正相關(guān)，包括戴阿利斯特桿菌屬 （Dialister）、文肯菌科(Rikenellaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和約氏副擬桿菌（Parabacteroides）的豐度變化。

產(chǎn)丁酸細菌更豐富的人可能有更高的責任心

發(fā)現(xiàn)高度神經(jīng)質(zhì)和低外向性與γ-變形菌綱豐度增加有關(guān)。低責任性與變形菌豐度增加和毛螺菌科豐度減少有關(guān)，而開放程度高的人與更大的系統(tǒng)發(fā)育多樣性和豐富度相關(guān)。

另一方面，高度的責任心與產(chǎn)生丁酸的細菌滴度的增加有關(guān)，這些細菌主要屬于毛螺菌科。

√多樣化的腸道微生物有助于社交和好心情

最近有研究表明，特定細菌屬的豐度與人格特征顯著相關(guān)。對腸道微生物組多樣性的分析表明，具有較高社交網(wǎng)絡(luò)的個體呈現(xiàn)出多樣化的腸道微生物組，而焦慮和壓力與腸道微生物組的組成改變和多樣性降低有關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)某些細菌屬，包括阿克曼氏菌、脫硫弧菌、乳球菌、顫螺菌和薩特氏菌可能與行為密切相關(guān)。

05

通過微生物治療精神和心理疾病

已經(jīng)使用了幾種方法來確定腸道微生物群對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用，包括抗生素治療、無菌動物模型和糞菌移植。

此外，精神抗生素和益生元已被用作精神和心理疾病的輔助治療。精神抗生素的類別可以定義為“一種活的有機體，通過與共生腸道細菌相互作用，為患有精神疾病的患者帶來心理健康益處”。這些藥物通過調(diào)節(jié)和改善腸道微生物群發(fā)揮作用。

為了讓大家有更清晰的認識，谷禾在下表整理了使用益生菌或益生元治療對心理或精神疾病的影響。

Borrego-Ruiz A,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2023

?基因集富集分析展示下腸道菌群與精神疾病的關(guān)聯(lián)

使用基因集富集分析 (GSEA) 能夠檢測腸道微生物群與精神疾病之間的以下顯著關(guān)聯(lián)：注意力缺陷與多動障礙常伴有脫硫弧菌和梭狀芽孢桿菌富集；自閉癥譜系障礙與擬桿菌屬和脫硫弧菌有關(guān)；對于重度抑郁障礙，觀察到脫硫弧菌、梭狀芽孢桿菌目、鉤端螺旋菌科和擬桿菌類的關(guān)聯(lián)。

最近報道了普雷沃氏菌與自閉癥譜系障礙以及放線菌屬與精神分裂癥之間的特定關(guān)聯(lián)。還有一組研究人員提出了放線菌和假單胞菌與重度抑郁障礙之間的關(guān)系。

06

總結(jié)和未來展望

腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過兩條途徑進行交流：（1）通過迷走神經(jīng)途徑的神經(jīng)免疫和代謝回路；（2）通過微生物群合成的代謝產(chǎn)物、腸道激素和內(nèi)分泌肽。

先前的研究表明，腸道微生物群的失調(diào)是幾種精神疾病的病理生理學(xué)。因此，恢復(fù)受干擾的微生物生態(tài)平衡可能為管理或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供一種新的、有前景的方法。

另一方面，心理干預(yù)已證明在治療功能性胃腸道疾病如腸易激綜合征方面是有效的；然而還需要進一步的研究來確定心理干預(yù)對腸道微生物群變化的具體影響。

通過糞菌移植、健康的飲食和生活方式或使用心理生物藥物等干預(yù)措施重建失調(diào)的腸道微生物群，可能在未來調(diào)節(jié)微生物群腸腦軸功能和促進心理精神健康方面具有重大潛力。

特別是，心理干預(yù)可能對某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的治療作用。然而，這些干預(yù)措施的有效性并不相同，取決于給藥方法、干預(yù)時間、使用的微生物菌株的數(shù)量和具體類型以及宿主的生理狀況等因素。

在未來，單獨或與抗精神病藥物聯(lián)合的個性化精神微生物干預(yù)可能成為臨床患者的一種新的治療策略。

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