編者按：

每年的 10 月10 日是世界精神衛(wèi)生日。越來越多的研究表明，精神健康與身體健康之間存在緊密的關系。近年來，菌群-腸-腦軸的發(fā)現(xiàn)為我們從“腸”計議解決精神健康問題，提供了理論支持。當前，大量的研究人員和產業(yè)人士正在積極探索益生菌在精神健康方面的功效，挖掘潛在的精神益生菌。

今天，我們共同關注精神益生菌，特別邀請雀巢健康科學消費者保健品業(yè)務部高級品牌經理徐海蒂博士為我們剖析精神益生菌的最新研究和產業(yè)進展。希望本文能夠為相關的產業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。

  關注精神健康

世界衛(wèi)生組織（ WHO ）設立每年的 10 月 10 日為世界精神衛(wèi)生日 （ World Mental Health Day ）。精神衛(wèi)生，從英文原詞看也可以理解為是精神健康[1]。

根據(jù) WHO 官網，精神健康被定義為是個人福祉和有效運作的基礎。它不僅僅是沒有精神障礙；它是一種思考、學習和理解一個人的情緒和他人的反應的能力。精神健康是一種平衡狀態(tài)，既是人內部，也是與環(huán)境間的平衡狀態(tài)。身體、心理、社會、文化、心靈和其他相關的因素參與產生這種平衡。精神健康和身體健康之間有著不可分割的聯(lián)系[2]。[ ]

在中華預防醫(yī)學會精神衛(wèi)生分會 2019 年學術會議上，國家衛(wèi)健委主任委員謝斌在致辭中指出，“當前衛(wèi)生事業(yè)正從滿足醫(yī)療需求向滿足健康需求轉變，關注對象從嚴重精神障礙患者逐步拓展到全人群、全生命周期，在生命每一個階段都將預防作為優(yōu)先事項”，凸顯出精神健康的重要性[3]。

而早在 2015 年，Nature 雜志就發(fā)表過一篇題為“Mental Health: Thinking from the Gut ”的短文，為針對精神健康問題，從 “腸” 計議，提供了科學理論依據(jù)上的總結[4]。近年來，關于腦腸軸的研究則提供了更加充分的理論支持。

圖1. Pubmed搜索“Gut Brain Axis”的結果。

腸腦軸與精神益生菌

腸腦軸領域的研究在最近十年內如火如荼地開展。在 PubMed 里輸入“Gut Brain Axis”三個詞進行搜索，可以得到 3800 多篇科學文獻結果。其中，2013 年是一個關鍵的拐點，從 2013 年開始每年的論文發(fā)表數(shù)呈現(xiàn)出陡峭上升的趨勢（圖1）。

腸道微生物可以通過產生次級代謝產物、代謝前體、免疫信號和迷走神經信號，以及激活下丘腦-垂體-腎上腺（ HPA ）軸，深入影響大腦的生理和功能[5]。而補充“好細菌”或益生菌，或許能恢復菌群及其信號，維持腸壁的完整性和與大腦交流的能力 （圖2）[6]。

因此，腦-腸-菌群軸被認為是能為精神病患者提供創(chuàng)新療法的新范式，其重點是在臨床層面上系統(tǒng)性鑒別出精神益生菌（psychobiotics）。精神益生菌指被攝入足夠數(shù)量時呈現(xiàn)精神健康益處的活細菌，能為與壓力相關的焦慮和抑郁癥提供新療法，在臨床前研究中或可發(fā)現(xiàn)對行為、腸道通透性、神經活性有益處和減少促炎癥與應激反應的菌株[7]。

圖2. 腸道與大腦之間存在著復雜的互作。圖片來源：Nature . 2016 May 19; 533(7603): S104-6）。

潛在的精神益生菌菌株

2019 年的一篇綜述文章總結了當前用于焦慮、抑郁和壓力的精神益生菌菌株（表1）[8]。通過表格，可以發(fā)現(xiàn)當前精神益生菌主要集中在乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，且不同菌株具有各自特定的精神健康益處：

表1.精神益生菌

由于益生菌可能以菌株特異性的方式影響抑郁癥，所以我們不能單純地認為目前的證據(jù)是支持了益生菌這個大品類抗抑郁的作用，而需要強調特定的益生菌菌株、個體間的腸道微生物群變異和抑郁癥亞型之間的對應關系[9]。

基于此，筆者對 2020 年 9 月至 2021 年 7 月間發(fā)表的十篇關于某一特定精神益生菌菌株或菌株組合的科學證據(jù)和機理研究進行了簡要總結（表2）。

表2.益生菌在精神健康方面作用的總結（部分）。

來自臺灣的 Tsai Ying-Chieh 研究團隊開發(fā)的植物乳桿菌 PS128，在動物模型和人體試驗中均證明了其針對不同精神健康問題的益處，包括可能有助于預防帕金森病并作為輔助治療[10,11]，以及改善高壓力工作人群的心理健康[12]。

后者曾引起廣泛的社會關注和媒體報道。該研究團隊在今年 7 月底發(fā)表的最新研究中，發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌 PS128 可促進腸道運動、粘蛋白的產生和血清素信號轉導[13]。該團隊還創(chuàng)立了臺灣益生菌企業(yè)——益福生醫(yī)，以促進科研成果的商業(yè)化。

副干酪乳桿菌 Lpc-37 作為一株經典商業(yè)益生菌已被廣泛應用。2020 年 11 月發(fā)表的一項隨機雙盲對照臨床研究賦予了它潛在精神益生菌的新功效，特別發(fā)現(xiàn)其可以減少女性的感知壓力，促進高壓力應激組參與者的感知健康和睡眠相關的恢復[14]。該研究暗示我們精神益生菌或許不僅具有菌株特異性，還具有性別特異性。筆者認為 “性別特異性”是非常值得深入研究的一點，可為產業(yè)界開發(fā)更有人群針對性的產品，實現(xiàn)精準營養(yǎng)層面的進步提供科學理論支持。

近年，內蒙古農業(yè)大學的張和平團隊報道了植物乳桿菌 P-8 緩解成年人壓力和焦慮的功效，并對腸道宏基因組在此功效上的作用進行了深入探索。最新研究成果表明，該菌株的有益效應不僅依賴于腸道微生物多樣性的變化，更重要的是對腸道宏基因組進行了功能基因水平上的調控[15]。

接下來幾個菌株的研究還處在動物模型階段，但其結果為后續(xù)的深入研究提供了有力證據(jù)。

因為某些乳酸桿菌和雙歧桿菌菌株可以產生伽瑪-氨基丁酸，所以研究人員推測其是精神益生菌的良好候選菌株，因此選擇了植物乳桿菌 90sk 和青春雙歧桿菌 150 進行了探究。研究結果確定，小鼠攝入益生菌組合 2 周減少了強迫游泳測試中的抑郁樣行為；其效果與氟西汀相似[16]。

另一個研究進一步確定了一種潛在的精神益生菌株約氏乳桿菌 BS15 可以通過調節(jié)腸道炎癥和通透性，來預防心理應激誘導的小鼠記憶功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)為揭示其作用機理提供了更多的證據(jù)[17]。

江南大學的王剛團隊在今年 4 月和 5 月連續(xù)發(fā)表兩篇關于短雙歧桿菌 CCFM1025 的研究論文，分別揭示其在阿爾茲海默癥（AD）老鼠模型中對認知的有益影響，以及在慢性壓力應激老鼠模型中顯著降低抑郁樣行為和神經系統(tǒng)異常[18,19]。

筆者期待在未來的科研成果產業(yè)化進程中，上述具有極大潛力的菌株可以參考同行案例成功實現(xiàn)商業(yè)化，更多地造福有相關需求的病人和消費者。

 精神益生菌的產業(yè)動態(tài)

根據(jù) 6 月 24 日 WholeFoods 雜志的一篇報道，在線搜索詞‘最佳治療焦慮的益生菌’同比增長了 85% 。截至 5 月底，美國疾病控制和預防中心報告稱，45% 的美國人已經完全接種了疫苗。因此，“人們自然會把注意力從免疫問題中撤回一點，以討論與大腦相關的話題，比如焦慮和認知改善?！惫雀璧乃阉髭厔荩绹貐^(qū)）證實了這一點，顯示對搜索詞“益生菌和情緒”的興趣幾乎是“益生菌和免疫”的兩倍[20]。

產業(yè)界在過去一年也回應了這種來自消費者的強烈需求。很多醫(yī)療和消費者保健領域的公司正在積極將科學研究轉化為臨床干預手段或消費者保健產品，既有大型跨國公司的相關業(yè)務部門，也有微生物初創(chuàng)公司（表3）。

表3.精神益生菌相關的產業(yè)動態(tài)（部分）。

2020 年 10 月份，植物乳桿菌PS128 獲得美國 GRAS 認證。該菌株屬于臺灣益生菌企業(yè)益福生醫(yī)，在全球銷售超過 40 個國家。去年 12 月份，墨西哥領先的制藥公司 M8 Pharmaceuticals 獲得 PS128 在巴西和墨西哥的獨家銷售權益[21]。

2020 年11月下旬，Lallemand 透露了一款益生菌配方 Lacidofil 在早期生命應激方面的最新研究成果，并建議更多臨床研究可以深挖由早期生命應激驅動的成年期焦慮癥這個課題。Lacidofil 是兩株益生菌的組合，具體為鼠李糖乳桿菌 Rosell-11 和瑞士乳桿菌 Rosell-52[22]。

今年 3 月初，Modere 宣布在北美和大洋洲推出下一代腸道健康補充劑，Modere Axis TreBiotic with Microbiome Matrix 。Microbiome Matrix 是一種獨特的科學研究的營養(yǎng)成分復合物，協(xié)同作用于支持胃腸道健康、腸道屏障完整性、大腦和認知健康等[23]。

今年 3 月底，腦-腸軸新藥研發(fā)公司 Kallyope 宣布完成 1.12 億美元的 C 輪融資，以推進在研產品組合進入臨床開發(fā)階段[24] 。

今年3月份，雀巢健康科學公司利用“益生菌長雙歧桿菌 NCC3001 降低腸易激綜合征患者的抑郁評分并改變大腦活動”的臨床試驗結果[25]，推出了一款新產品 Happy Spring。在中國市場上去年引入了情緒益生菌 Mood+，含有包括瑞士乳桿菌 R0052、長雙歧桿菌 R0175 和副干酪乳桿菌 Lpc-37 在內的 16 株菌，以及緩解壓力和焦慮的南非醉茄。

今年 4 月初，生物技術公司 Axial Biotherapeutics 宣布了其候選藥物 AB-2004 的 1b/2a 期臨床試驗的陽性數(shù)據(jù)結果。該藥物通過口服給藥去除胃腸道中的某些代謝物以治療自閉癥譜系障礙（ASD）[26]。

今年 4 月中旬，法國生物科技公司 LNC Therapeutics 獲得授權可使用一株特定腸道菌群用于治療抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病。LNC 一直在深入研究 Christensenella 細菌是如何影響心理健康的[27]。

近期，又一家微生物初創(chuàng)公司 Scioto Biosciences 宣布針對自閉癥的活體生物藥 SB-121 的 1b 臨床試驗正式啟動。

除了上述公司， Kaneka、HealthAid America 和 OptiBiotix 等公司也在積極投身于該領域，開發(fā)各種可以緩解焦慮、降低壓力的益生菌相關產品[20]。

總結與展望

盡管，我們已經有了很多新發(fā)現(xiàn)和新進展，但是迄今為止，該領域的很多工作都是在動物模型中進行的，因此，確定這些結論是否能夠應用于人類是至關重要，且具有挑戰(zhàn)性的。

正如“精神益生菌之父”Cryan 和 Dinan 在今年 5 月初發(fā)表的一篇綜述觀點所言，精神益生菌代表了新型抗抑郁藥物進化方向，但是同時也要注意，“雖然一些精神益生菌在治療抑郁癥方面顯示出了療效，但其他細菌也產生了陰性結果。需要更大規(guī)模、設計良好的研究”[28]。

筆者認為，除了精神益生菌，還有其他一些功能性成分也對改善精神健康非常有幫助，并且有些是來自于傳統(tǒng)草本醫(yī)學領域，有著悠久的臨床應用歷史和真實世界案例，比如南非醉茄、纈草等。這些天然成分可以與益生菌進行科學復配來開發(fā)不同細分方向的豐富產品線。市場上已經有類似產品的存在，筆者相信在未來的市場上，會有更多精神益生菌和其他作用于腸腦軸的分子或功能性食物配方產品被開發(fā)出來，讓“從腸計議”成為幫助人類對抗精神疾病和健康問題的重要有效手段。

參考文獻及資料：

1. World Mental Health Day (who.int)

2. Mental health (who.int)

3. 關注全生命周期，護航精神心理健康-中華預防醫(yī)學會精神衛(wèi)生分會2019年學術 會議在長春順利召開-中華預防醫(yī)學會 (cpma.org.cn)

4. Schmidt C. Mental health: thinking from the gut. Nature. 2015 Feb 26;518(7540): S12-5.

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23. Modere Axis TreBiotic with Microbiome Matrix Advances New Frontier in Wellness (yahoo.com)

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26. Axial Biotherapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 1b/2a Clinical Trial of AB-2004 for the Treatment of Autism Spectrum Disorder | Business Wire

27. LNC Therapeutics Licenses Microbiome Therapeutic to Treat Mood Disorders (labiotech.eu)

28. Dinan TG, Butler MI, Cryan JF. Psychobiotics: Evolution of Novel Antidepressants. Mod Trends Psychiatry. 2021; 32:134-143.

作者｜徐海蒂博士，雀巢健康科學消費者保健品業(yè)務部高級品牌經理，美國普渡大學食品科學系博士，主要研究方向為膳食纖維精細結構與發(fā)酵特性之間的關系及其在腸道健康的應用。在食品科學與營養(yǎng)健康領域擁有近十五年的科研和行業(yè)經驗。

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網址: 聚焦精神益生菌：精神健康，從 “腸” 計議 http://m.u1s5d6.cn/newsview194817.html