線粒體自噬是一種進化上保守的細胞過程，以清除功能失調或多余的線粒體，從而微調線粒體數和保持能量代謝。在這篇綜述中，我們綜述了近年來在闡明介導線粒體消除的分子機制和控制線粒體吞噬的信號通路方面的進展。我們主要分析線粒體自噬在生理和病理環(huán)境中的作用及新發(fā)現，重點討論線粒體自噬在治療干預中的潛在價值。

線粒體是細胞新陳代謝和生理學的基礎，線粒體損傷與廣泛的病理聯系在一起。由于線粒體缺陷可能對細胞內穩(wěn)態(tài)有害，質量控制機制已經進化到恢復和維持能量代謝。雖然體內平衡通路介導細胞對線粒體損傷的反應，但持續(xù)性缺陷通過噬絲分裂觸發(fā)整個細胞器的消除。線粒體損傷擾亂線粒體功能，導致有缺陷的細胞器逐漸積累，導致細胞和組織損傷。

在這里，我們關注的是協調線粒體降解的分子途徑，強調了我們理解中的挑戰(zhàn)。我們討論了線粒體自噬在生理和病理條件下的關鍵作用，強調了線粒體自噬調節(jié)的潛在治療意義。

圖1 線粒體選擇性自噬機制

◆ A．線粒體自噬的PINK1-Parkin通路。在壓力下，PINK1穩(wěn)定在OMM上，促進了帕金的招募。帕金泛素化幾種外膜成分。聚合- ub鏈隨后被PINK1磷酸化，作為自噬機制的“吃我”信號。適配器蛋白(p62, OPTN, NDP52)識別線粒體蛋白上的磷酸化的聚ub鏈，并通過與LC3結合，啟動自噬體形成。TBK1磷酸化OPTN，從而增強其與Ub鏈的結合親和力。OPTN-TBK1復合物建立了促進線粒體清除的前饋機制。Gp78, SMURF1, MUL1, SIAH1和ARIH1代表了E3泛素連接酶靶向OMM蛋白在成核吞噬之前。PINK1-Parkin通路通過靶向MFN和Miro進行蛋白酶體降解來調節(jié)線粒體動力學和運動。

◆ B.受體介導線粒體自噬。BNIP3、NIX和FUNDC1核分裂吞噬受體定位于OMM，與LC3直接相互作用，介導線粒體清除。在線粒體損傷后，PHB2和cardiolipin外化到OMM并與LC3相互作用。不同的受體保證了不同組織和不同刺激的特異性。NIX和BNIP3磷酸化增強了它們與LC3的聯系。

CK2、Sc激酶和PGAM5磷酸酶均影響FUNDC1磷酸化狀態(tài)，調節(jié)缺氧時線粒體動力學。噬絲分裂受體通過OPA1的分解和釋放以及線粒體表面DRP1的補充促進受損細胞器的分裂。Parkin介導的NIX泛素化和BNIP3突出了受體介導的線粒體自噬和PINK1-Parkin通路之間的復雜交聯。

受體分子和適配器分子的多樣性突出表明，在環(huán)境和/或細胞內信號的響應下，存在調節(jié)線粒體數量的代償機制。噬體通路之間復雜的相互作用確保了能量代謝和組織穩(wěn)態(tài)。因此，維持線粒體功能，通過一個微調的線粒體質量控制系統，是至關重要的細胞和組織的生存。

圖2 線粒體自噬的生理學作用

根據生理環(huán)境的不同，噬絲分裂被分為基底、應激誘導或程序化?；缀送淌墒侵赋掷m(xù)的線粒體清潔，以確保舊的和損壞的細胞器的循環(huán)。細胞外的應激信號會影響線粒體生理，并可能通過應激誘導的成絲分裂引起急性線粒體清除。在發(fā)育過程中，不同類型的細胞會激活“程序性線粒體自噬”。

在每個類型中都注意到線粒體自噬對線粒體和細胞代謝的影響。

A.基底的線粒體自噬 ;描述了包括心臟、神經系統、肝臟、腎臟和骨骼肌在內的食米體水平增強的組織。

B.應激誘導的線粒體自噬；在線粒體膜電位的耗散、氮饑餓和缺氧過程中出現了噬細胞效應。

C.程序性線粒體自噬;描述了在視網膜神經節(jié)細胞發(fā)育(RGC)、體細胞重編程、心肌成熟、紅細胞分化和精子線粒體消除過程中向多能性的反向分化過程中的噬細胞效應。

圖3 能量代謝的化學調節(jié)器

噬絲分裂受損是各種病理狀態(tài)的共同特征。因此，針對線粒體自噬的干預手段可能具有治療潛力。目前正在進行藥理學篩選，以確定用于操作和恢復功能失調細胞器的有效消除的化學藥劑，一些合成的和天然的化合物已被證明可以調節(jié)線粒體自噬。

a.給藥的化學物質，可以調節(jié)成絲分裂和線粒體的生物發(fā)生，維持能量代謝，導致隨后的細胞和組織的生存；

b.介紹了二甲雙胍、哌非辛- A、雷帕霉素、PMI、NAD+前體、白藜蘆醇、精氨酸、尿苷A等幾種能量調節(jié)劑的分子機制及成絲能力。適當的線粒體功能和組織內穩(wěn)態(tài)需要線粒體生物發(fā)生和降解之間的緊密協調。具有生物源性和自噬活性的化合物的鑒定有望開發(fā)對人類生理和線粒體相關疾病有影響的治療干預手段。

在過去的十年中，線粒體自噬領域取得了重大進展。然而，關于線粒體自噬成分在體內的作用、在不同生理和病理背景下對線粒體自噬的時空調控以及不同噬絲分裂通路之間復雜的相互作用，仍然存在重要的問題。將體內的線粒體吞噬成像系統與疾病動物模型相結合，有助于闡明疾病的病因和進展，并有助于轉化研究。在體內不同細胞類型和組織中，應進一步評估化學誘導的線粒體自噬。鑒定線粒體自噬調節(jié)劑可能會提供針對線粒體相關病理的治療干預策略，并提供與人類健康和生活質量廣泛相關的關鍵見解。

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