線粒體自噬是一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞過(guò)程，以清除功能失調(diào)或多余的線粒體，從而微調(diào)線粒體數(shù)和保持能量代謝。在這篇綜述中，我們綜述了近年來(lái)在闡明介導(dǎo)線粒體消除的分子機(jī)制和控制線粒體吞噬的信號(hào)通路方面的進(jìn)展。我們主要分析線粒體自噬在生理和病理環(huán)境中的作用及新發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)討論線粒體自噬在治療干預(yù)中的潛在價(jià)值。

線粒體是細(xì)胞新陳代謝和生理學(xué)的基礎(chǔ)，線粒體損傷與廣泛的病理聯(lián)系在一起。由于線粒體缺陷可能對(duì)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有害，質(zhì)量控制機(jī)制已經(jīng)進(jìn)化到恢復(fù)和維持能量代謝。雖然體內(nèi)平衡通路介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)線粒體損傷的反應(yīng)，但持續(xù)性缺陷通過(guò)噬絲分裂觸發(fā)整個(gè)細(xì)胞器的消除。線粒體損傷擾亂線粒體功能，導(dǎo)致有缺陷的細(xì)胞器逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷。

在這里，我們關(guān)注的是協(xié)調(diào)線粒體降解的分子途徑，強(qiáng)調(diào)了我們理解中的挑戰(zhàn)。我們討論了線粒體自噬在生理和病理?xiàng)l件下的關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了線粒體自噬調(diào)節(jié)的潛在治療意義。

圖1 線粒體選擇性自噬機(jī)制

◆ A．線粒體自噬的PINK1-Parkin通路。在壓力下，PINK1穩(wěn)定在OMM上，促進(jìn)了帕金的招募。帕金泛素化幾種外膜成分。聚合- ub鏈隨后被PINK1磷酸化，作為自噬機(jī)制的“吃我”信號(hào)。適配器蛋白(p62, OPTN, NDP52)識(shí)別線粒體蛋白上的磷酸化的聚ub鏈，并通過(guò)與LC3結(jié)合，啟動(dòng)自噬體形成。TBK1磷酸化OPTN，從而增強(qiáng)其與Ub鏈的結(jié)合親和力。OPTN-TBK1復(fù)合物建立了促進(jìn)線粒體清除的前饋機(jī)制。Gp78, SMURF1, MUL1, SIAH1和ARIH1代表了E3泛素連接酶靶向OMM蛋白在成核吞噬之前。PINK1-Parkin通路通過(guò)靶向MFN和Miro進(jìn)行蛋白酶體降解來(lái)調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)。

◆ B.受體介導(dǎo)線粒體自噬。BNIP3、NIX和FUNDC1核分裂吞噬受體定位于OMM，與LC3直接相互作用，介導(dǎo)線粒體清除。在線粒體損傷后，PHB2和cardiolipin外化到OMM并與LC3相互作用。不同的受體保證了不同組織和不同刺激的特異性。NIX和BNIP3磷酸化增強(qiáng)了它們與LC3的聯(lián)系。

CK2、Sc激酶和PGAM5磷酸酶均影響FUNDC1磷酸化狀態(tài)，調(diào)節(jié)缺氧時(shí)線粒體動(dòng)力學(xué)。噬絲分裂受體通過(guò)OPA1的分解和釋放以及線粒體表面DRP1的補(bǔ)充促進(jìn)受損細(xì)胞器的分裂。Parkin介導(dǎo)的NIX泛素化和BNIP3突出了受體介導(dǎo)的線粒體自噬和PINK1-Parkin通路之間的復(fù)雜交聯(lián)。

受體分子和適配器分子的多樣性突出表明，在環(huán)境和/或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的響應(yīng)下，存在調(diào)節(jié)線粒體數(shù)量的代償機(jī)制。噬體通路之間復(fù)雜的相互作用確保了能量代謝和組織穩(wěn)態(tài)。因此，維持線粒體功能，通過(guò)一個(gè)微調(diào)的線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)，是至關(guān)重要的細(xì)胞和組織的生存。

圖2 線粒體自噬的生理學(xué)作用

根據(jù)生理環(huán)境的不同，噬絲分裂被分為基底、應(yīng)激誘導(dǎo)或程序化?；缀送淌墒侵赋掷m(xù)的線粒體清潔，以確保舊的和損壞的細(xì)胞器的循環(huán)。細(xì)胞外的應(yīng)激信號(hào)會(huì)影響線粒體生理，并可能通過(guò)應(yīng)激誘導(dǎo)的成絲分裂引起急性線粒體清除。在發(fā)育過(guò)程中，不同類型的細(xì)胞會(huì)激活“程序性線粒體自噬”。

在每個(gè)類型中都注意到線粒體自噬對(duì)線粒體和細(xì)胞代謝的影響。

A.基底的線粒體自噬 ;描述了包括心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟和骨骼肌在內(nèi)的食米體水平增強(qiáng)的組織。

B.應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體自噬；在線粒體膜電位的耗散、氮饑餓和缺氧過(guò)程中出現(xiàn)了噬細(xì)胞效應(yīng)。

C.程序性線粒體自噬;描述了在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育(RGC)、體細(xì)胞重編程、心肌成熟、紅細(xì)胞分化和精子線粒體消除過(guò)程中向多能性的反向分化過(guò)程中的噬細(xì)胞效應(yīng)。

圖3 能量代謝的化學(xué)調(diào)節(jié)器

噬絲分裂受損是各種病理狀態(tài)的共同特征。因此，針對(duì)線粒體自噬的干預(yù)手段可能具有治療潛力。目前正在進(jìn)行藥理學(xué)篩選，以確定用于操作和恢復(fù)功能失調(diào)細(xì)胞器的有效消除的化學(xué)藥劑，一些合成的和天然的化合物已被證明可以調(diào)節(jié)線粒體自噬。

a.給藥的化學(xué)物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)成絲分裂和線粒體的生物發(fā)生，維持能量代謝，導(dǎo)致隨后的細(xì)胞和組織的生存；

b.介紹了二甲雙胍、哌非辛- A、雷帕霉素、PMI、NAD+前體、白藜蘆醇、精氨酸、尿苷A等幾種能量調(diào)節(jié)劑的分子機(jī)制及成絲能力。適當(dāng)?shù)木€粒體功能和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)需要線粒體生物發(fā)生和降解之間的緊密協(xié)調(diào)。具有生物源性和自噬活性的化合物的鑒定有望開(kāi)發(fā)對(duì)人類生理和線粒體相關(guān)疾病有影響的治療干預(yù)手段。

在過(guò)去的十年中，線粒體自噬領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。然而，關(guān)于線粒體自噬成分在體內(nèi)的作用、在不同生理和病理背景下對(duì)線粒體自噬的時(shí)空調(diào)控以及不同噬絲分裂通路之間復(fù)雜的相互作用，仍然存在重要的問(wèn)題。將體內(nèi)的線粒體吞噬成像系統(tǒng)與疾病動(dòng)物模型相結(jié)合，有助于闡明疾病的病因和進(jìn)展，并有助于轉(zhuǎn)化研究。在體內(nèi)不同細(xì)胞類型和組織中，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估化學(xué)誘導(dǎo)的線粒體自噬。鑒定線粒體自噬調(diào)節(jié)劑可能會(huì)提供針對(duì)線粒體相關(guān)病理的治療干預(yù)策略，并提供與人類健康和生活質(zhì)量廣泛相關(guān)的關(guān)鍵見(jiàn)解。

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