細胞內物質代謝平衡及各種細胞器功能正常行使是生命活動的基礎。 自噬 （autophagy） 是機體細胞通過溶酶體 （lysosome） 降解內容物 （包括蛋白質等生物大分子或受損細胞器等） 實現(xiàn)物質再循環(huán)利用，從而維持細胞內穩(wěn)態(tài)的一種高度進化保守的過程。

在哺乳動物細胞中，根據內容物的性質及其被運送到溶酶體的方式，自噬可主要分為巨自噬 （macroautophagy；一般和自噬autophagy通用） 、微自噬 （microautophagy） 和分子伴侶介導的自噬 （chaperone-mediated autophagy，CMA） 1。其中，巨自噬及CMA的分子機制和生物醫(yī)學功能已被深入廣泛研究，但微自噬的研究卻相對缺乏。近年來，隨著技術手段的進步，對微自噬的研究正逐漸深入，其重要的生物學功能也越來越受到關注。 

2022年9月13日，湖南大學生命醫(yī)學交叉研究院王立明教授、美國密歇根大學Daniel J. Klionsky教授和澳門大學的沈漢明教授聯(lián)合在 Nature Reviews Molecular Cell Biology 期刊上發(fā)表題為： The emerging mechanisms and functions of microautophagy 的綜述文章，首先全面深入地概括了近年來有關微自噬的研究進展，重點介紹了多種形式的選擇性微自噬 （selective microautophagy） ，并詳細討論了微自噬的分子調控機制，微自噬與巨自噬的區(qū)別與聯(lián)系，以及微自噬與人類重大疾病 （例如癌癥和神經退行性疾?。?發(fā)生和進展的關系。

一、巨自噬，CMA和微自噬 

1963年比利時科學家 Christian de Duve 首次在溶酶體國際會議上提出了‘自噬’的概念，1974年 Duve 因發(fā)現(xiàn)溶酶體獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學獎。然而，此后的數(shù)十年內，關于自噬的研究一直進展緩慢。直到上世紀90年代，大隅良典等科學家在酵母中篩選出多個自噬相關基因 （autophagy-related genes，Atgs） 并闡明了其核心調控機制，自噬研究才開始迎來大“爆發(fā)”時期，大隅良典也因這一開創(chuàng)性的貢獻，榮獲2016年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。 

到目前為止，自噬的研究大多集中在巨自噬和CMA上。巨自噬的典型特征是形成一種獨特的雙膜細胞器，即自噬小體 （autophagosome） ，通過和晚期內吞體 （late endosome） 及溶酶體融合，形成自噬溶酶體（autolysosome）從而降解內含物 （見圖1a） 。CMA則能夠將細胞質中帶有KFERQ樣序列的蛋白質靶向運送到溶酶體,進行選擇性降解 （見圖1b） 。而微自噬指的是通過溶酶體或晚期內吞體 [二者融合形成內吞溶酶體（endolysosome）] 直接吞噬降解內含物的過程，其主要有三種方式：溶酶體膜突起、溶酶體膜內陷和晚期內吞體膜內陷 （見圖1c） 。

圖1. 哺乳動物的巨自噬、CMA和微自噬過程 

二、非選擇性和選擇性微自噬 

根據被降解底物是否有特異性，巨自噬可以是選擇性和非選擇性的。同樣，微自噬也可以分為非選擇性微自噬 （non-selective microautophagy） 和選擇性微自噬 （selective microautophagy） 。到目前為止，哺乳動物非選擇性微自噬的研究仍然非常薄弱，分子機制和生理病理功能遠未明確。

然而，近年來，人們對于選擇性微自噬的研究取得了一定的進展，已經報道了一系列選擇性微自噬類型 （圖2） ，包括微線粒體自噬 （micromitophagy） 、微內質網自噬 （microreticulophagy） 、微細胞核自噬 （micronucleophagy） 、微溶酶體自噬 （microlysophagy ）、微脂噬 （microlipophagy） 、內吞體微自噬 （endosomal microautophagy，eMI） 以及微蛋白質自噬 （microproteophagy） 。

圖2. 哺乳動物的選擇性微自噬通路 

三、微線粒體自噬 

作為細胞的“發(fā)電廠”，線粒體為細胞幾乎所有的生命活動提供能量，因此，線粒體質量控制對維持線粒體穩(wěn)態(tài)和正常生理功能至關重要。受損傷的線粒體可以通過多種途徑被降解，包括線粒體蛋白酶、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、巨線粒體自噬（或線粒體自噬）以及微線粒體自噬。其中，微線粒體自噬指的是不依賴于自噬體而直接通過溶酶體降解線粒體的過程，包括兩種線粒體衍生囊泡 （Mitochondrial-derived vesicles，MDVs） 介導的途徑5,6和SPATA18/Mieap誘導線粒體內溶酶體樣細胞器累積 （SPATA18/Mieap-induced accumulation of lysosome-like organelles within mitochondria，MALM） 以及SPATA18/Mieap誘導液泡樣結構 （SPATA18/Mieap-induced vacuole，MIV） 介導的途徑，具體發(fā)生機制如圖3所示。 

四、CMA和微自噬降解胞質單個蛋白質 

蛋白質穩(wěn)態(tài) （proteostasis） 失衡是衰老和疾病的九大特征之一,其可以被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬 （包括巨自噬、CMA以及微自噬） 調控。其中，巨自噬主要降解細胞內大的不溶性蛋白聚集體,而CMA和eMI以及microproteophagy （作者首次命名） 等微自噬可以降解細胞內單個蛋白質 （見圖4） 。CMA是一種降解單個蛋白質的選擇性自噬，其通過分子伴侶HSPA8特異性識別帶KFERQ樣序列蛋白質形成復合體，與溶酶體膜蛋白LAMP2A結合，完成蛋白質的去折疊和溶酶體轉運、降解。

與CMA類似，eMI也可以特異性識別帶KFERQ樣序列的蛋白質，通過和晚期內吞體或MVBs (multivesicular bodies)膜上的絲氨酸磷脂 （phosphatidylserine） 結合，在ESCRTs幫助下進入晚期內吞體或MVBs降解。但CMA和eMI也存在明顯不同，例如eMI不需要底物蛋白質的去折疊，而且eMI可以存在于多個物種中。另外，microproteophagy指的是通過內吞溶酶體或液泡降解單個特定的蛋白質的過程。與CMA或eMI不同，microproteophagy的底物沒有明確的特征 （比如KFERQ樣序列） ，但泛素化 （ubiquitination） 、ATG8ylation （一種新的蛋白翻譯后修飾） 或其他翻譯后修飾在介導microproteophagy發(fā)生過程中起到了重要作用。

圖3. 哺乳動物微線粒體自噬的分子機制

圖 4 . CMA 和微自噬降解胞質單個蛋白質 

五、微自噬的分子調控機理 

在酵母中,微自噬的分子調控機制已經得到廣泛研究。但在哺乳動物細胞中，微自噬的確切調控機制在很大程度上仍不清楚。目前，對微自噬的分子調控機制的研究主要集中于底物識別 （cargo recognition） 以及底物吞噬和降解 （cargo engulfment and degradation） 兩個過程。其中泛素化和ATG8ylation在微自噬的底物識別過程中發(fā)揮了重要作用，而SNARE復合體、 ESCRTs復合體以及膜接觸位點 （membrane contact sites） 和mTOR、TFEB參與了底物的吞噬和降解過程 （見表1） 。另外，MVBs也通過多種途徑參與微自噬的調控。 

六、微自噬在人類重大疾病中的功能意義 

微自噬具有多種生物學功能，其中包括蛋白質質量控制、細胞器重塑、神經元突觸傳遞和胚胎發(fā)生等。不同類型的選擇性微自噬功能障礙與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關,其中以兩種衰老相關疾病，神經退行性疾病和癌癥的最為典型。 

七、未來展望 

相對于巨自噬和CMA的研究，微自噬的研究還處于起步階段。在過去幾年，雖然我們對微自噬的研究積累了一定的認識，但是仍然有很多具有挑戰(zhàn)性的基本問題沒有被探究和回答。 首先，在技術上，目前還沒有標準的方法，也沒有合適的體外細胞和體內動物模型來研究微自噬。其次，不同類型的選擇性微自噬的受體 （receptors） 尚未確定，也不清楚這些受體行使其功能時是否依賴泛素，是否會隨底物一起被降解，微自噬和巨自噬是否利用相同或不同的受體來實現(xiàn)特定細胞器的周轉。再次，微自噬的底物運輸?shù)絻韧倘苊阁w的分子機制還遠未明確。ATG8ylation修飾在微自噬中的作用尚需要更加深入的研究。然后，巨自噬和微自噬這兩種進化上密切聯(lián)系又明顯不同的自噬到底是什么關系，在同一個細胞中降解底物哪一種自噬更為高效。最后，我們如何通過精準調控微自噬的水平來治療人類疾病，比如癌癥和神經退行性疾病。因此，我們急需更加深入地研究微自噬的分子調控機制和生理病理功能。這些知識將會為自噬和溶酶體生物醫(yī)學的研究打開一個新的窗口，更重要的是將為微自噬相關疾病的治療提供新的機遇。 

王立明：湖南大學生命醫(yī)學交叉研究院教授、博士生導師、岳麓學者。主要研究方向為采用體外細胞系、果蠅和小鼠等模式生物，研究自噬、線粒體自噬、線粒體穩(wěn)態(tài)、微線粒體自噬的分子機制和生理病理功能。為推動團隊發(fā)展，課題組誠摯歡迎有生命科學、基礎醫(yī)學以及相關交叉學科背景的博士后、助理教授等加盟合作。聯(lián)系郵箱：wangliming@hnu.edu.cn。

沈漢明 教授在澳門大學健康科學學院的實驗室有充分的實驗空間和完善的實驗儀器設備，實驗室有濃厚的學術氛圍，主要研究方向為細胞自噬分子機制及調控、線粒體質量控制機制和腫瘤代謝。

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網址: Nature系列綜述：沈漢明/王立明等系統(tǒng)介紹微自噬的分子調控機制和病生理功能 http://m.u1s5d6.cn/newsview213166.html