細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝平衡及各種細(xì)胞器功能正常行使是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。 自噬 （autophagy） 是機(jī)體細(xì)胞通過(guò)溶酶體 （lysosome） 降解內(nèi)容物 （包括蛋白質(zhì)等生物大分子或受損細(xì)胞器等） 實(shí)現(xiàn)物質(zhì)再循環(huán)利用，從而維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種高度進(jìn)化保守的過(guò)程。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，根據(jù)內(nèi)容物的性質(zhì)及其被運(yùn)送到溶酶體的方式，自噬可主要分為巨自噬 （macroautophagy；一般和自噬autophagy通用） 、微自噬 （microautophagy） 和分子伴侶介導(dǎo)的自噬 （chaperone-mediated autophagy，CMA） 1。其中，巨自噬及CMA的分子機(jī)制和生物醫(yī)學(xué)功能已被深入廣泛研究，但微自噬的研究卻相對(duì)缺乏。近年來(lái)，隨著技術(shù)手段的進(jìn)步，對(duì)微自噬的研究正逐漸深入，其重要的生物學(xué)功能也越來(lái)越受到關(guān)注。 

2022年9月13日，湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院王立明教授、美國(guó)密歇根大學(xué)Daniel J. Klionsky教授和澳門大學(xué)的沈漢明教授聯(lián)合在 Nature Reviews Molecular Cell Biology 期刊上發(fā)表題為： The emerging mechanisms and functions of microautophagy 的綜述文章，首先全面深入地概括了近年來(lái)有關(guān)微自噬的研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了多種形式的選擇性微自噬 （selective microautophagy） ，并詳細(xì)討論了微自噬的分子調(diào)控機(jī)制，微自噬與巨自噬的區(qū)別與聯(lián)系，以及微自噬與人類重大疾病 （例如癌癥和神經(jīng)退行性疾?。?發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)系。

一、巨自噬，CMA和微自噬 

1963年比利時(shí)科學(xué)家 Christian de Duve 首次在溶酶體國(guó)際會(huì)議上提出了‘自噬’的概念，1974年 Duve 因發(fā)現(xiàn)溶酶體獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，此后的數(shù)十年內(nèi)，關(guān)于自噬的研究一直進(jìn)展緩慢。直到上世紀(jì)90年代，大隅良典等科學(xué)家在酵母中篩選出多個(gè)自噬相關(guān)基因 （autophagy-related genes，Atgs） 并闡明了其核心調(diào)控機(jī)制，自噬研究才開(kāi)始迎來(lái)大“爆發(fā)”時(shí)期，大隅良典也因這一開(kāi)創(chuàng)性的貢獻(xiàn)，榮獲2016年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 

到目前為止，自噬的研究大多集中在巨自噬和CMA上。巨自噬的典型特征是形成一種獨(dú)特的雙膜細(xì)胞器，即自噬小體 （autophagosome） ，通過(guò)和晚期內(nèi)吞體 （late endosome） 及溶酶體融合，形成自噬溶酶體（autolysosome）從而降解內(nèi)含物 （見(jiàn)圖1a） 。CMA則能夠?qū)⒓?xì)胞質(zhì)中帶有KFERQ樣序列的蛋白質(zhì)靶向運(yùn)送到溶酶體,進(jìn)行選擇性降解 （見(jiàn)圖1b） 。而微自噬指的是通過(guò)溶酶體或晚期內(nèi)吞體 [二者融合形成內(nèi)吞溶酶體（endolysosome）] 直接吞噬降解內(nèi)含物的過(guò)程，其主要有三種方式：溶酶體膜突起、溶酶體膜內(nèi)陷和晚期內(nèi)吞體膜內(nèi)陷 （見(jiàn)圖1c） 。

圖1. 哺乳動(dòng)物的巨自噬、CMA和微自噬過(guò)程 

二、非選擇性和選擇性微自噬 

根據(jù)被降解底物是否有特異性，巨自噬可以是選擇性和非選擇性的。同樣，微自噬也可以分為非選擇性微自噬 （non-selective microautophagy） 和選擇性微自噬 （selective microautophagy） 。到目前為止，哺乳動(dòng)物非選擇性微自噬的研究仍然非常薄弱，分子機(jī)制和生理病理功能遠(yuǎn)未明確。

然而，近年來(lái)，人們對(duì)于選擇性微自噬的研究取得了一定的進(jìn)展，已經(jīng)報(bào)道了一系列選擇性微自噬類型 （圖2） ，包括微線粒體自噬 （micromitophagy） 、微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬 （microreticulophagy） 、微細(xì)胞核自噬 （micronucleophagy） 、微溶酶體自噬 （microlysophagy ）、微脂噬 （microlipophagy） 、內(nèi)吞體微自噬 （endosomal microautophagy，eMI） 以及微蛋白質(zhì)自噬 （microproteophagy） 。

圖2. 哺乳動(dòng)物的選擇性微自噬通路 

三、微線粒體自噬 

作為細(xì)胞的“發(fā)電廠”，線粒體為細(xì)胞幾乎所有的生命活動(dòng)提供能量，因此，線粒體質(zhì)量控制對(duì)維持線粒體穩(wěn)態(tài)和正常生理功能至關(guān)重要。受損傷的線粒體可以通過(guò)多種途徑被降解，包括線粒體蛋白酶、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、巨線粒體自噬（或線粒體自噬）以及微線粒體自噬。其中，微線粒體自噬指的是不依賴于自噬體而直接通過(guò)溶酶體降解線粒體的過(guò)程，包括兩種線粒體衍生囊泡 （Mitochondrial-derived vesicles，MDVs） 介導(dǎo)的途徑5,6和SPATA18/Mieap誘導(dǎo)線粒體內(nèi)溶酶體樣細(xì)胞器累積 （SPATA18/Mieap-induced accumulation of lysosome-like organelles within mitochondria，MALM） 以及SPATA18/Mieap誘導(dǎo)液泡樣結(jié)構(gòu) （SPATA18/Mieap-induced vacuole，MIV） 介導(dǎo)的途徑，具體發(fā)生機(jī)制如圖3所示。 

四、CMA和微自噬降解胞質(zhì)單個(gè)蛋白質(zhì) 

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài) （proteostasis） 失衡是衰老和疾病的九大特征之一,其可以被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬 （包括巨自噬、CMA以及微自噬） 調(diào)控。其中，巨自噬主要降解細(xì)胞內(nèi)大的不溶性蛋白聚集體,而CMA和eMI以及microproteophagy （作者首次命名） 等微自噬可以降解細(xì)胞內(nèi)單個(gè)蛋白質(zhì) （見(jiàn)圖4） 。CMA是一種降解單個(gè)蛋白質(zhì)的選擇性自噬，其通過(guò)分子伴侶HSPA8特異性識(shí)別帶KFERQ樣序列蛋白質(zhì)形成復(fù)合體，與溶酶體膜蛋白LAMP2A結(jié)合，完成蛋白質(zhì)的去折疊和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)、降解。

與CMA類似，eMI也可以特異性識(shí)別帶KFERQ樣序列的蛋白質(zhì)，通過(guò)和晚期內(nèi)吞體或MVBs (multivesicular bodies)膜上的絲氨酸磷脂 （phosphatidylserine） 結(jié)合，在ESCRTs幫助下進(jìn)入晚期內(nèi)吞體或MVBs降解。但CMA和eMI也存在明顯不同，例如eMI不需要底物蛋白質(zhì)的去折疊，而且eMI可以存在于多個(gè)物種中。另外，microproteophagy指的是通過(guò)內(nèi)吞溶酶體或液泡降解單個(gè)特定的蛋白質(zhì)的過(guò)程。與CMA或eMI不同，microproteophagy的底物沒(méi)有明確的特征 （比如KFERQ樣序列） ，但泛素化 （ubiquitination） 、ATG8ylation （一種新的蛋白翻譯后修飾） 或其他翻譯后修飾在介導(dǎo)microproteophagy發(fā)生過(guò)程中起到了重要作用。

圖3. 哺乳動(dòng)物微線粒體自噬的分子機(jī)制

圖 4 . CMA 和微自噬降解胞質(zhì)單個(gè)蛋白質(zhì) 

五、微自噬的分子調(diào)控機(jī)理 

在酵母中,微自噬的分子調(diào)控機(jī)制已經(jīng)得到廣泛研究。但在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，微自噬的確切調(diào)控機(jī)制在很大程度上仍不清楚。目前，對(duì)微自噬的分子調(diào)控機(jī)制的研究主要集中于底物識(shí)別 （cargo recognition） 以及底物吞噬和降解 （cargo engulfment and degradation） 兩個(gè)過(guò)程。其中泛素化和ATG8ylation在微自噬的底物識(shí)別過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，而SNARE復(fù)合體、 ESCRTs復(fù)合體以及膜接觸位點(diǎn) （membrane contact sites） 和mTOR、TFEB參與了底物的吞噬和降解過(guò)程 （見(jiàn)表1） 。另外，MVBs也通過(guò)多種途徑參與微自噬的調(diào)控。 

六、微自噬在人類重大疾病中的功能意義 

微自噬具有多種生物學(xué)功能，其中包括蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、細(xì)胞器重塑、神經(jīng)元突觸傳遞和胚胎發(fā)生等。不同類型的選擇性微自噬功能障礙與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),其中以兩種衰老相關(guān)疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥的最為典型。 

七、未來(lái)展望 

相對(duì)于巨自噬和CMA的研究，微自噬的研究還處于起步階段。在過(guò)去幾年，雖然我們對(duì)微自噬的研究積累了一定的認(rèn)識(shí)，但是仍然有很多具有挑戰(zhàn)性的基本問(wèn)題沒(méi)有被探究和回答。 首先，在技術(shù)上，目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的方法，也沒(méi)有合適的體外細(xì)胞和體內(nèi)動(dòng)物模型來(lái)研究微自噬。其次，不同類型的選擇性微自噬的受體 （receptors） 尚未確定，也不清楚這些受體行使其功能時(shí)是否依賴泛素，是否會(huì)隨底物一起被降解，微自噬和巨自噬是否利用相同或不同的受體來(lái)實(shí)現(xiàn)特定細(xì)胞器的周轉(zhuǎn)。再次，微自噬的底物運(yùn)輸?shù)絻?nèi)吞溶酶體的分子機(jī)制還遠(yuǎn)未明確。ATG8ylation修飾在微自噬中的作用尚需要更加深入的研究。然后，巨自噬和微自噬這兩種進(jìn)化上密切聯(lián)系又明顯不同的自噬到底是什么關(guān)系，在同一個(gè)細(xì)胞中降解底物哪一種自噬更為高效。最后，我們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)精準(zhǔn)調(diào)控微自噬的水平來(lái)治療人類疾病，比如癌癥和神經(jīng)退行性疾病。因此，我們急需更加深入地研究微自噬的分子調(diào)控機(jī)制和生理病理功能。這些知識(shí)將會(huì)為自噬和溶酶體生物醫(yī)學(xué)的研究打開(kāi)一個(gè)新的窗口，更重要的是將為微自噬相關(guān)疾病的治療提供新的機(jī)遇。 

王立明：湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院教授、博士生導(dǎo)師、岳麓學(xué)者。主要研究方向?yàn)椴捎皿w外細(xì)胞系、果蠅和小鼠等模式生物，研究自噬、線粒體自噬、線粒體穩(wěn)態(tài)、微線粒體自噬的分子機(jī)制和生理病理功能。為推動(dòng)團(tuán)隊(duì)發(fā)展，課題組誠(chéng)摯歡迎有生命科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)以及相關(guān)交叉學(xué)科背景的博士后、助理教授等加盟合作。聯(lián)系郵箱：wangliming@hnu.edu.cn。

沈漢明 教授在澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室有充分的實(shí)驗(yàn)空間和完善的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室有濃厚的學(xué)術(shù)氛圍，主要研究方向?yàn)榧?xì)胞自噬分子機(jī)制及調(diào)控、線粒體質(zhì)量控制機(jī)制和腫瘤代謝。

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網(wǎng)址: Nature系列綜述：沈漢明/王立明等系統(tǒng)介紹微自噬的分子調(diào)控機(jī)制和病生理功能 http://m.u1s5d6.cn/newsview213166.html