軟組織肉瘤（STS）是一組異質性肉瘤，發(fā)病率較低。晚期疾病的治療結局較差，死亡率高。本研究旨在基于特定STS靶點回顧臨床靶向治療數據。使用PubMed和Embase數據庫進行文獻檢索。28種靶向藥物用于治療80例攜帶已知特定分子變異的晚期STS患者。MDM2抑制劑是研究最多的藥物（n = 19），其次是克唑替尼（n = 9），塞瑞替尼（n = 8）和90Y-OTSA（n = 8）。所有接受MDM2抑制劑治療的患者均達到疾病穩(wěn)定（SD）或更好的治療反應，治療持續(xù)時間為4至83個月。關于其他藥物，觀察到的反應更加多樣。證據較低，因為大多數研究是病例報道或隊列研究，僅納入了少量STS患者。許多靶向藥物可以精準靶向晚期STS特定分子變異。MDM2抑制劑已顯示出有希望的結果。

研究背景

肉瘤是起源于結締組織的腫瘤，異質性高，有80多種組織學亞型，較罕見，僅占所有成人癌癥的1-2%。肉瘤分為軟組織肉瘤（STS）（約占肉瘤患者的84%）和骨和軟骨肉瘤（約占肉瘤患者的16%）。局限性疾病的標準治療是手術聯合或不聯合放療。盡管接受根治性治療，但預后嚴峻，25%的患者會發(fā)展為轉移性疾病。這些患者主要接受化療。然而，化療反應低，死亡率高。因此，需要改善晚期STS患者的治療。

在過去的幾十年里，在癌癥中識別了很多分子變異。這使得靶向治療能夠精準抑制癌細胞的生長和進展，治療格局發(fā)生了重大變化。STS主要由基因融合而不是突變驅動。幾項研究表明STS存在一些分子變異。癌癥基因組圖譜（TCGA）描述了206例成人STS的分子圖譜，覆蓋六種STS亞型，包括滑膜肉瘤（SS）、脂肪肉瘤（LPS）、平滑肌肉瘤（LMS）、惡性周圍神經鞘膜瘤（MPNST）、粘液纖維肉瘤和未分化肉瘤，發(fā)現大多數肉瘤的特征是拷貝數變異（CNA）和低腫瘤突變負荷（TMB）。TMB通常分為三類：低（1-5個突變/Mb）、中（6-19個突變/Mb）和高（≥20個突變/Mb）。TCGA中肉瘤的平均TMB較低，平均為1.06個突變/Mb。一些基因突變發(fā)生率較高。數據庫中突變發(fā)生率較高的基因包括TP53（n = 69）、ATRX（n = 31）、RB1（n = 18）、PCLO（n = 9）、FAT1（n = 6）、NF1（n = 6）、PRKDC（n = 6）和LRP1B（n = 6）。擴增發(fā)生率較高的基因包括MDM2（n = 46）、FRS2（n = 45）、CDK4（n = 44）、HMG2A（n = 36）和PTPRB（n = 33）。缺失發(fā)生率較高的基因包括CDKN2A（n = 22）、CDKN2B（n = 22）、RB1（n = 22）、CYSLTR2（n = 18）和TP53（n = 16）。一項研究探索了304例肉瘤的錯配修復（MMR）狀態(tài)，發(fā)現7例存在MMR缺陷。MMR缺陷肉瘤的TMB顯著高于MMR正常肉瘤，分別為平均16.95個突變/Mb和4.56個突變/Mb。

Arnaud-Coffin等人分析了158例晚期STS患者的基因檢測結果。在149個基因中發(fā)現了289個相關的基因變異。最常見的是TP53（n = 36）、RB1（n = 22）、CDKN2A（n = 17）、CDK4（n = 9）、MDM2（n = 8）和PTEN（n = 7）變異。CDK4和MDM2變異只有擴增。一項納入102例肉瘤患者的研究也發(fā)現，TP53（n=32）、CDK4（n=24）、MDM2（n=22）、RB1（n=19）和CDKN2A/B（n=14）變異最常見。在一項探索14例成人STS分子特征的研究中，變異頻率最高的基因是FRGB1（n = 8）和CDC27（n = 6）。TP53、ARTX和PTEN突變有3例患者檢出。中位TMB較低（2.38個突變/Mb）。Dembla等人發(fā)現， MDM2擴增發(fā)生于13/33例肉瘤患者。Lin等人納入了301例子宮肉瘤，覆蓋多種STS亞型，發(fā)現19例存在SMARC4缺陷。在SMARC4缺陷隊列中，對16例患者進行了NGS檢測。平均TMB較低（1.7個突變/Mb），檢出TP53（n = 2）、RB1（n = 1）、CTNNB1（n = 1）和ZNF703（n = 1）突變。Seol等人也分析了5例子宮肉瘤患者的NGS結果。一例患者檢出AKT3、BRAF和EGFR擴增。另一例患者檢出PDGFRB擴增。Li等人研究了40例BCOR重排的子宮肉瘤，發(fā)現其中38例攜帶ZC3H7B-BCOR融合，還觀察到MDM2（n = 18）、FRS2（n = 16）、CKD4（n = 15）、PDGFRA（n = 3）、KDR（n = 2）、ERBB3（n = 2）和KIT（n = 1）擴增。CDKN2A和CDKN2B缺失分別見于11例和7例患者。此外，發(fā)現TP53（n = 4）、PTCH1（n = 2）、NF1（n = 2）和NF2（n = 1）失活突變。除BCOR外，HMGA2和NCOR2基因也觀察到重排，分別見于6例和2例患者。39例患者TMB低，1例TMB中等。除了BCOR隊列外，還分析了由15例BCOR內部串聯重復患者組成的隊列。分析發(fā)現，沒有患者存在MDM2和CDK4擴增，3例存在CDKN2A/B缺失，還有STAG2（n = 2）、PASK （n = 2）和ARID1A（n = 2）突變。13例腎肉瘤患者TMB低，平均3.5個突變/Mb。4例患者攜帶KIT和PDGFRA擴增。3例攜帶CDKN2A/B缺失。此外，觀察到TP53（n = 4）、NF1（n = 3）和MLL2（n = 2）變異。1例檢出STAT6-NAB2融合。

在STS中，基因變異發(fā)生率在84%至91%之間，TP53、ATRX、RB1、PTEN、MDM2、CDK4和CDKN2A/B變異發(fā)生率最高。不同的分子變異可以使晚期STS患者的靶向治療成為可能。然而，雖然目前對肉瘤的分子圖譜有了較多了解，但沒有針對STS特定分子變異的治療方案的概述。本系統綜述概括了基于已知STS靶點，相關靶向治療的臨床數據。本研究側重于肉瘤患者少見分子變異靶向治療結果，而不是分子變異本身或已證明有效的治療方案。分子檢測主要用于接受已知標準姑息治療的局部晚期或轉移性肉瘤患者。本系統綜述納入的研究采用的治療是根據全面基因檢測的結果選擇的。

研究結果

研究選擇

使用PubMed和Embase數據庫，通過表1所示的檢索條件，識別了3996個標題和摘要。篩選重復項后，刪除了493個重復項，產生3503個唯一項。篩選了所有標題和摘要，隨后閱讀了169篇全文，最終納入了31篇文獻。納入和排除過程如圖1所示。

表1. 檢索條件

圖1. 納入和排除過程

研究描述和質量評估

所有納入的研究特征見表2。所有研究均為病例報道（n=17）或隊列研究（n=14）。這些文章發(fā)表于2015年至2021年期間。12篇病例報道被評估為良好，5篇為一般。11篇隊列研究被評估為良好，2篇為一般，1篇為差。

表2. 研究特征

共涉及80例患者，覆蓋30種不同的組織學亞型，這些患者基于已知靶點接受了靶向治療，包含28種不同的藥物，針對41個不同的靶點。14例患者在同一療程中接受了兩種或以上靶向藥物治療。13種藥物僅有一例患者使用。晚期STS患者的治療結果評估為以下九種：完全緩解（CR），中位進展時間，無疾病跡象（NED），總生存期（OS），部分緩解（PR），無進展生存期（PFS），疾病進展（PD），無復發(fā)生存期和疾病穩(wěn)定（SD）。7例患者達到CR、接近CR或NED。達到CR的患者治療如下：3例患者攜帶NTRK1-KHDRBS1融合、ALK重排或LMNA-NTRK1融合，接受克唑替尼治療；1例攜帶MDM2擴增，接受MDM2抑制劑治療；1例攜帶SPECC1L-NTRK3融合，接受拉羅替尼治療。達到NED的2例患者分別存在ALK和SLC12A1-ROS1融合，接受了克唑替尼治療。只有MDM2抑制劑、克唑替尼、塞瑞替尼和90Y-OTSA有8例或以上患者使用。

MDM2抑制劑

19例患者接受了MDM2抑制劑治療，均為MDM2擴增的脂肪肉瘤患者。這些患者的治療效果均為SD或更好，治療持續(xù)時間為4-83個月。

克唑替尼

15例患者接受了克唑替尼治療，這些患者攜帶NTRK1融合（n=2）、ALK重排（n=9）、ROS1突變（n=3）或MET突變（n=1），療效從PD到CR不等，治療持續(xù)時間為3個月至2年。

塞瑞替尼

8例患者接受了塞瑞替尼治療，這些患者存在ALK重排（n=6）、ROS1擴增（n=1）或IGFR1擴增（n=1），療效從PD到PR不等，治療持續(xù)時間最長達24個月。

90Y-OTSA

8例FZD10表達患者接受了靶向放射性藥物90Y-OTSA治療。3例患者接受了370 MBq，1例患者SD，2例患者PD。5例患者接受了1100 MBq，2例SD，3例PD。其中1例接受1100MB1 90Y-OTSA治療的SD患者接受了第二次注射，PFS達21.4周。

討論

晚期肉瘤是一種罕見、嚴重的疾病，需要更好的治療選擇。本研究系統回顧了攜帶已知分子變異的晚期STS患者的靶向治療。STS靶向治療的使用仍處于個體和實驗水平。本系統綜述納入的研究均為病例報道或隊列研究，這些研究僅納入了少量晚期STS患者?？傮w來看，80例患者使用了28種不同的靶向藥物。30種不同的STS亞型接受了靶向治療，觀察到41個不同的分子變異。對不同類型的晚期STS患者使用了幾種靶向藥物，結果差異很大。

幾項研究顯示，STS中存在許多不同的分子變異。Groisberg等人發(fā)現，102例晚期STS患者中，93例至少有一個分子變異，其中最常見的是TP53、CDK4和MDM2變異，61%具有潛在可靶向用藥的變異。然而，只有16%的患者接受了靶向藥物治療。Lucchesi等人也觀察到了類似的結果，584例STS患者中，84%攜帶分子變異。此外，TP53、MDM2和CDK4突變發(fā)生率最高，41%的患者至少有1個潛在可靶向用藥的變異。Gusho等人的研究顯示，分子變異的發(fā)生率很高，在136個樣本中，122個樣本至少檢出1個分子變異。TP53、CDKN2A/B和RB1突變發(fā)生率最高，47%具有潛在可靶向用藥突變。

本研究中，所有接受MDM2抑制劑治療的患者均患有脂肪肉瘤，療效為SD或更好，包括1例CR。MDM2擴增是STS中常見的分子變異。3項研究分別顯示在STS中的發(fā)生率為5%、22%和40%。在特定STS亞型中，發(fā)生率甚至更高。在分化良好和去分化的脂肪肉瘤中，12q13-15擴增較常見，導致MDM2基因擴增。研究表明，這些肉瘤中，超過90%具有MDM2擴增。由于MDM2變異在STS中的發(fā)生率較高，尤其是在脂肪肉瘤中，對臨床治療的影響較大，需考慮靶向該特定變異的療法。

克唑替尼用于ALK，ROS1，MET或NTRK1突變的患者。治療反應各不相同，但9例患者中，3例達到CR或接近CR，2例達到NED。因此，總體取得生存獲益。一例CR患者攜帶ALK基因重排，另一例CR患者攜帶NTRK1-KHDRBS1融合。接近CR的患者存在LMNA-NTRK1融合。NED患者存在ALK高表達和SLC12A1-ROS1融合。

由于本研究的目的，僅包括接受針對已知特定靶點的治療的患者。因此，納入的患者中，只有7例接受了多靶點酪氨酸激酶抑制劑培唑帕尼治療。然而，接受該藥物治療的晚期STS患者遠遠更多。盡管有關于培唑帕尼治療STS的研究，但這些研究未被納入，因為在這些研究中，在培唑帕尼治療之前，沒有特定的病理證實的靶點。其中許多研究顯示了對STS的治療效果，沒有先識別特定的分子變異。

大多數患者接受了MDM2抑制劑、克唑替尼、塞瑞替尼和90Y-OTSA治療。然而，接受靶向治療的人群很小，以至于很難得出靶向藥物的總體生存影響。此外，使用九種不同的治療結果來評估藥物的有效性，這使得進行meta分析來探索藥物對晚期STS的潛在生存影響具有挑戰(zhàn)性。

大多數納入的患者先前接受過根治性治療，許多患者接受過一個或多個療程的化療。此外，靶向藥物作為最后手段嘗試用于晚期STS患者。如果在出現復發(fā)前接受靶向治療，患者可能從治療中獲益更多，取得更長的生存期。比較靶向治療與化療作為晚期STS的一線治療，看是否有差異，是有趣的。需要更大規(guī)模的研究來探索靶向治療對STS的潛在影響，例如，病例/對照研究，將靶向治療與化療進行比較，最終隨機對照試驗。

本研究的優(yōu)勢在于對兩大醫(yī)學數據庫中關于STS靶向治療的現有文獻進行了全面系統回顧。使用廣泛的檢索條件以及納入和排除標準來避免遺漏相關文章。兩位作者篩選了文獻，所有作者都驗證了納入和排除標準。盡管如此，本綜述也有其局限性。所有納入的研究都是病例報道或隊列研究，這些研究只納入了少量晚期STS患者，使用了多個不同的結局指標。排除標準之一是非英語文章，關于這一主題的其他研究可能是用其他語言撰寫的。因此，不能排除語言偏倚。

結論

過去的幾十年里，在STS中發(fā)現了許多分子變異，促使了靶向治療的使用。本系統綜述回顧了多篇關于晚期STS分子變異和靶向治療的研究。目前28種靶向藥物已嘗試用于晚期STS。然而，大多數文獻是病例報道和隊列研究，僅代表少數晚期STS患者。比較靶向治療與化療的病例/對照研究和最終隨機對照試驗，可能更有助于探索靶向藥物治療為晚期STS患者帶來的潛在生存獲益。

參考文獻：

Riskjell AI, M?kinen V-N, Sandfeld-Paulsen B, Aggerholm-Pedersen N. Targeted Treatment of Soft-Tissue Sarcoma. Journal of Personalized Medicine. 2023; 13(5):730. https://doi.org/10.3390/jpm13050730

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網址: 28種靶向藥物，41個不同靶點！回顧晚期軟組織肉瘤精準治療效 http://m.u1s5d6.cn/newsview466149.html