軟組織肉瘤（STS）是一組異質(zhì)性肉瘤，發(fā)病率較低。晚期疾病的治療結(jié)局較差，死亡率高。本研究旨在基于特定STS靶點(diǎn)回顧臨床靶向治療數(shù)據(jù)。使用PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。28種靶向藥物用于治療80例攜帶已知特定分子變異的晚期STS患者。MDM2抑制劑是研究最多的藥物（n = 19），其次是克唑替尼（n = 9），塞瑞替尼（n = 8）和90Y-OTSA（n = 8）。所有接受MDM2抑制劑治療的患者均達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）或更好的治療反應(yīng)，治療持續(xù)時(shí)間為4至83個(gè)月。關(guān)于其他藥物，觀察到的反應(yīng)更加多樣。證據(jù)較低，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究是病例報(bào)道或隊(duì)列研究，僅納入了少量STS患者。許多靶向藥物可以精準(zhǔn)靶向晚期STS特定分子變異。MDM2抑制劑已顯示出有希望的結(jié)果。

研究背景

肉瘤是起源于結(jié)締組織的腫瘤，異質(zhì)性高，有80多種組織學(xué)亞型，較罕見(jiàn)，僅占所有成人癌癥的1-2%。肉瘤分為軟組織肉瘤（STS）（約占肉瘤患者的84%）和骨和軟骨肉瘤（約占肉瘤患者的16%）。局限性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合放療。盡管接受根治性治療，但預(yù)后嚴(yán)峻，25%的患者會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。這些患者主要接受化療。然而，化療反應(yīng)低，死亡率高。因此，需要改善晚期STS患者的治療。

在過(guò)去的幾十年里，在癌癥中識(shí)別了很多分子變異。這使得靶向治療能夠精準(zhǔn)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和進(jìn)展，治療格局發(fā)生了重大變化。STS主要由基因融合而不是突變驅(qū)動(dòng)。幾項(xiàng)研究表明STS存在一些分子變異。癌癥基因組圖譜（TCGA）描述了206例成人STS的分子圖譜，覆蓋六種STS亞型，包括滑膜肉瘤（SS）、脂肪肉瘤（LPS）、平滑肌肉瘤（LMS）、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（MPNST）、粘液纖維肉瘤和未分化肉瘤，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肉瘤的特征是拷貝數(shù)變異（CNA）和低腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。TMB通常分為三類：低（1-5個(gè)突變/Mb）、中（6-19個(gè)突變/Mb）和高（≥20個(gè)突變/Mb）。TCGA中肉瘤的平均TMB較低，平均為1.06個(gè)突變/Mb。一些基因突變發(fā)生率較高。數(shù)據(jù)庫(kù)中突變發(fā)生率較高的基因包括TP53（n = 69）、ATRX（n = 31）、RB1（n = 18）、PCLO（n = 9）、FAT1（n = 6）、NF1（n = 6）、PRKDC（n = 6）和LRP1B（n = 6）。擴(kuò)增發(fā)生率較高的基因包括MDM2（n = 46）、FRS2（n = 45）、CDK4（n = 44）、HMG2A（n = 36）和PTPRB（n = 33）。缺失發(fā)生率較高的基因包括CDKN2A（n = 22）、CDKN2B（n = 22）、RB1（n = 22）、CYSLTR2（n = 18）和TP53（n = 16）。一項(xiàng)研究探索了304例肉瘤的錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)7例存在MMR缺陷。MMR缺陷肉瘤的TMB顯著高于MMR正常肉瘤，分別為平均16.95個(gè)突變/Mb和4.56個(gè)突變/Mb。

Arnaud-Coffin等人分析了158例晚期STS患者的基因檢測(cè)結(jié)果。在149個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)了289個(gè)相關(guān)的基因變異。最常見(jiàn)的是TP53（n = 36）、RB1（n = 22）、CDKN2A（n = 17）、CDK4（n = 9）、MDM2（n = 8）和PTEN（n = 7）變異。CDK4和MDM2變異只有擴(kuò)增。一項(xiàng)納入102例肉瘤患者的研究也發(fā)現(xiàn)，TP53（n=32）、CDK4（n=24）、MDM2（n=22）、RB1（n=19）和CDKN2A/B（n=14）變異最常見(jiàn)。在一項(xiàng)探索14例成人STS分子特征的研究中，變異頻率最高的基因是FRGB1（n = 8）和CDC27（n = 6）。TP53、ARTX和PTEN突變有3例患者檢出。中位TMB較低（2.38個(gè)突變/Mb）。Dembla等人發(fā)現(xiàn)， MDM2擴(kuò)增發(fā)生于13/33例肉瘤患者。Lin等人納入了301例子宮肉瘤，覆蓋多種STS亞型，發(fā)現(xiàn)19例存在SMARC4缺陷。在SMARC4缺陷隊(duì)列中，對(duì)16例患者進(jìn)行了NGS檢測(cè)。平均TMB較低（1.7個(gè)突變/Mb），檢出TP53（n = 2）、RB1（n = 1）、CTNNB1（n = 1）和ZNF703（n = 1）突變。Seol等人也分析了5例子宮肉瘤患者的NGS結(jié)果。一例患者檢出AKT3、BRAF和EGFR擴(kuò)增。另一例患者檢出PDGFRB擴(kuò)增。Li等人研究了40例BCOR重排的子宮肉瘤，發(fā)現(xiàn)其中38例攜帶ZC3H7B-BCOR融合，還觀察到MDM2（n = 18）、FRS2（n = 16）、CKD4（n = 15）、PDGFRA（n = 3）、KDR（n = 2）、ERBB3（n = 2）和KIT（n = 1）擴(kuò)增。CDKN2A和CDKN2B缺失分別見(jiàn)于11例和7例患者。此外，發(fā)現(xiàn)TP53（n = 4）、PTCH1（n = 2）、NF1（n = 2）和NF2（n = 1）失活突變。除BCOR外，HMGA2和NCOR2基因也觀察到重排，分別見(jiàn)于6例和2例患者。39例患者TMB低，1例TMB中等。除了BCOR隊(duì)列外，還分析了由15例BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)患者組成的隊(duì)列。分析發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有患者存在MDM2和CDK4擴(kuò)增，3例存在CDKN2A/B缺失，還有STAG2（n = 2）、PASK （n = 2）和ARID1A（n = 2）突變。13例腎肉瘤患者TMB低，平均3.5個(gè)突變/Mb。4例患者攜帶KIT和PDGFRA擴(kuò)增。3例攜帶CDKN2A/B缺失。此外，觀察到TP53（n = 4）、NF1（n = 3）和MLL2（n = 2）變異。1例檢出STAT6-NAB2融合。

在STS中，基因變異發(fā)生率在84%至91%之間，TP53、ATRX、RB1、PTEN、MDM2、CDK4和CDKN2A/B變異發(fā)生率最高。不同的分子變異可以使晚期STS患者的靶向治療成為可能。然而，雖然目前對(duì)肉瘤的分子圖譜有了較多了解，但沒(méi)有針對(duì)STS特定分子變異的治療方案的概述。本系統(tǒng)綜述概括了基于已知STS靶點(diǎn)，相關(guān)靶向治療的臨床數(shù)據(jù)。本研究側(cè)重于肉瘤患者少見(jiàn)分子變異靶向治療結(jié)果，而不是分子變異本身或已證明有效的治療方案。分子檢測(cè)主要用于接受已知標(biāo)準(zhǔn)姑息治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤患者。本系統(tǒng)綜述納入的研究采用的治療是根據(jù)全面基因檢測(cè)的結(jié)果選擇的。

研究結(jié)果

研究選擇

使用PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)表1所示的檢索條件，識(shí)別了3996個(gè)標(biāo)題和摘要。篩選重復(fù)項(xiàng)后，刪除了493個(gè)重復(fù)項(xiàng)，產(chǎn)生3503個(gè)唯一項(xiàng)。篩選了所有標(biāo)題和摘要，隨后閱讀了169篇全文，最終納入了31篇文獻(xiàn)。納入和排除過(guò)程如圖1所示。

表1. 檢索條件

圖1. 納入和排除過(guò)程

研究描述和質(zhì)量評(píng)估

所有納入的研究特征見(jiàn)表2。所有研究均為病例報(bào)道（n=17）或隊(duì)列研究（n=14）。這些文章發(fā)表于2015年至2021年期間。12篇病例報(bào)道被評(píng)估為良好，5篇為一般。11篇隊(duì)列研究被評(píng)估為良好，2篇為一般，1篇為差。

表2. 研究特征

共涉及80例患者，覆蓋30種不同的組織學(xué)亞型，這些患者基于已知靶點(diǎn)接受了靶向治療，包含28種不同的藥物，針對(duì)41個(gè)不同的靶點(diǎn)。14例患者在同一療程中接受了兩種或以上靶向藥物治療。13種藥物僅有一例患者使用。晚期STS患者的治療結(jié)果評(píng)估為以下九種：完全緩解（CR），中位進(jìn)展時(shí)間，無(wú)疾病跡象（NED），總生存期（OS），部分緩解（PR），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），疾病進(jìn)展（PD），無(wú)復(fù)發(fā)生存期和疾病穩(wěn)定（SD）。7例患者達(dá)到CR、接近CR或NED。達(dá)到CR的患者治療如下：3例患者攜帶NTRK1-KHDRBS1融合、ALK重排或LMNA-NTRK1融合，接受克唑替尼治療；1例攜帶MDM2擴(kuò)增，接受MDM2抑制劑治療；1例攜帶SPECC1L-NTRK3融合，接受拉羅替尼治療。達(dá)到NED的2例患者分別存在ALK和SLC12A1-ROS1融合，接受了克唑替尼治療。只有MDM2抑制劑、克唑替尼、塞瑞替尼和90Y-OTSA有8例或以上患者使用。

MDM2抑制劑

19例患者接受了MDM2抑制劑治療，均為MDM2擴(kuò)增的脂肪肉瘤患者。這些患者的治療效果均為SD或更好，治療持續(xù)時(shí)間為4-83個(gè)月。

克唑替尼

15例患者接受了克唑替尼治療，這些患者攜帶NTRK1融合（n=2）、ALK重排（n=9）、ROS1突變（n=3）或MET突變（n=1），療效從PD到CR不等，治療持續(xù)時(shí)間為3個(gè)月至2年。

塞瑞替尼

8例患者接受了塞瑞替尼治療，這些患者存在ALK重排（n=6）、ROS1擴(kuò)增（n=1）或IGFR1擴(kuò)增（n=1），療效從PD到PR不等，治療持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。

90Y-OTSA

8例FZD10表達(dá)患者接受了靶向放射性藥物90Y-OTSA治療。3例患者接受了370 MBq，1例患者SD，2例患者PD。5例患者接受了1100 MBq，2例SD，3例PD。其中1例接受1100MB1 90Y-OTSA治療的SD患者接受了第二次注射，PFS達(dá)21.4周。

討論

晚期肉瘤是一種罕見(jiàn)、嚴(yán)重的疾病，需要更好的治療選擇。本研究系統(tǒng)回顧了攜帶已知分子變異的晚期STS患者的靶向治療。STS靶向治療的使用仍處于個(gè)體和實(shí)驗(yàn)水平。本系統(tǒng)綜述納入的研究均為病例報(bào)道或隊(duì)列研究，這些研究?jī)H納入了少量晚期STS患者?？傮w來(lái)看，80例患者使用了28種不同的靶向藥物。30種不同的STS亞型接受了靶向治療，觀察到41個(gè)不同的分子變異。對(duì)不同類型的晚期STS患者使用了幾種靶向藥物，結(jié)果差異很大。

幾項(xiàng)研究顯示，STS中存在許多不同的分子變異。Groisberg等人發(fā)現(xiàn)，102例晚期STS患者中，93例至少有一個(gè)分子變異，其中最常見(jiàn)的是TP53、CDK4和MDM2變異，61%具有潛在可靶向用藥的變異。然而，只有16%的患者接受了靶向藥物治療。Lucchesi等人也觀察到了類似的結(jié)果，584例STS患者中，84%攜帶分子變異。此外，TP53、MDM2和CDK4突變發(fā)生率最高，41%的患者至少有1個(gè)潛在可靶向用藥的變異。Gusho等人的研究顯示，分子變異的發(fā)生率很高，在136個(gè)樣本中，122個(gè)樣本至少檢出1個(gè)分子變異。TP53、CDKN2A/B和RB1突變發(fā)生率最高，47%具有潛在可靶向用藥突變。

本研究中，所有接受MDM2抑制劑治療的患者均患有脂肪肉瘤，療效為SD或更好，包括1例CR。MDM2擴(kuò)增是STS中常見(jiàn)的分子變異。3項(xiàng)研究分別顯示在STS中的發(fā)生率為5%、22%和40%。在特定STS亞型中，發(fā)生率甚至更高。在分化良好和去分化的脂肪肉瘤中，12q13-15擴(kuò)增較常見(jiàn)，導(dǎo)致MDM2基因擴(kuò)增。研究表明，這些肉瘤中，超過(guò)90%具有MDM2擴(kuò)增。由于MDM2變異在STS中的發(fā)生率較高，尤其是在脂肪肉瘤中，對(duì)臨床治療的影響較大，需考慮靶向該特定變異的療法。

克唑替尼用于ALK，ROS1，MET或NTRK1突變的患者。治療反應(yīng)各不相同，但9例患者中，3例達(dá)到CR或接近CR，2例達(dá)到NED。因此，總體取得生存獲益。一例CR患者攜帶ALK基因重排，另一例CR患者攜帶NTRK1-KHDRBS1融合。接近CR的患者存在LMNA-NTRK1融合。NED患者存在ALK高表達(dá)和SLC12A1-ROS1融合。

由于本研究的目的，僅包括接受針對(duì)已知特定靶點(diǎn)的治療的患者。因此，納入的患者中，只有7例接受了多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑培唑帕尼治療。然而，接受該藥物治療的晚期STS患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)更多。盡管有關(guān)于培唑帕尼治療STS的研究，但這些研究未被納入，因?yàn)樵谶@些研究中，在培唑帕尼治療之前，沒(méi)有特定的病理證實(shí)的靶點(diǎn)。其中許多研究顯示了對(duì)STS的治療效果，沒(méi)有先識(shí)別特定的分子變異。

大多數(shù)患者接受了MDM2抑制劑、克唑替尼、塞瑞替尼和90Y-OTSA治療。然而，接受靶向治療的人群很小，以至于很難得出靶向藥物的總體生存影響。此外，使用九種不同的治療結(jié)果來(lái)評(píng)估藥物的有效性，這使得進(jìn)行meta分析來(lái)探索藥物對(duì)晚期STS的潛在生存影響具有挑戰(zhàn)性。

大多數(shù)納入的患者先前接受過(guò)根治性治療，許多患者接受過(guò)一個(gè)或多個(gè)療程的化療。此外，靶向藥物作為最后手段嘗試用于晚期STS患者。如果在出現(xiàn)復(fù)發(fā)前接受靶向治療，患者可能從治療中獲益更多，取得更長(zhǎng)的生存期。比較靶向治療與化療作為晚期STS的一線治療，看是否有差異，是有趣的。需要更大規(guī)模的研究來(lái)探索靶向治療對(duì)STS的潛在影響，例如，病例/對(duì)照研究，將靶向治療與化療進(jìn)行比較，最終隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)兩大醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于STS靶向治療的現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行了全面系統(tǒng)回顧。使用廣泛的檢索條件以及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)避免遺漏相關(guān)文章。兩位作者篩選了文獻(xiàn)，所有作者都驗(yàn)證了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。盡管如此，本綜述也有其局限性。所有納入的研究都是病例報(bào)道或隊(duì)列研究，這些研究只納入了少量晚期STS患者，使用了多個(gè)不同的結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)之一是非英語(yǔ)文章，關(guān)于這一主題的其他研究可能是用其他語(yǔ)言撰寫(xiě)的。因此，不能排除語(yǔ)言偏倚。

結(jié)論

過(guò)去的幾十年里，在STS中發(fā)現(xiàn)了許多分子變異，促使了靶向治療的使用。本系統(tǒng)綜述回顧了多篇關(guān)于晚期STS分子變異和靶向治療的研究。目前28種靶向藥物已嘗試用于晚期STS。然而，大多數(shù)文獻(xiàn)是病例報(bào)道和隊(duì)列研究，僅代表少數(shù)晚期STS患者。比較靶向治療與化療的病例/對(duì)照研究和最終隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能更有助于探索靶向藥物治療為晚期STS患者帶來(lái)的潛在生存獲益。

參考文獻(xiàn)：

Riskjell AI, M?kinen V-N, Sandfeld-Paulsen B, Aggerholm-Pedersen N. Targeted Treatment of Soft-Tissue Sarcoma. Journal of Personalized Medicine. 2023; 13(5):730. https://doi.org/10.3390/jpm13050730

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