引言

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。EGFR、ALK、ROS1 等驅(qū)動(dòng)基因監(jiān)測(cè)下的肺癌靶向治療開(kāi)辟了肺癌精準(zhǔn)治療新時(shí)代。ROS1 作為一種原癌基因，可激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活異常。ROS1 重排是一種致癌驅(qū)動(dòng)因素，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中較為少見(jiàn)，約占 NSCLC 患者的 1%～2%。對(duì)于攜帶 ROS1 重排的 NSCLC 患者，靶向治療已成為一種重要的治療策略。ROS1 靶向藥物，如克唑替尼等，通過(guò)抑制 ROS1 激酶活性，阻斷下游信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。與傳統(tǒng)化療相比，ROS1 靶向治療在攜帶 ROS1 重排的 NSCLC 患者中顯示出顯著的療效優(yōu)勢(shì)，包括更高的客觀緩解率（ORR）、更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和更好的耐受性。此外，隨著研究的不斷深入，新的 ROS1 靶向藥物也在不斷涌現(xiàn)，為患者提供了更多的治療選擇。然而，ROS1 靶向治療也面臨著一些挑戰(zhàn)，如耐藥問(wèn)題。隨著治療的進(jìn)行，患者可能會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致治療失敗。因此，深入研究耐藥機(jī)制、開(kāi)發(fā)新的治療策略以及優(yōu)化治療方案對(duì)于提高 ROS1 靶向治療的療效至關(guān)重要。

作為全球最富盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議之一，2024 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)將于今年 5 月 31 日 ～ 6 月 1 日在美國(guó)芝加哥召開(kāi)。日前，大會(huì)已公布部分研究的摘要。

「丁香園腫瘤時(shí)間」特整理 ROS1 重排 NSCLC 治療領(lǐng)域兩項(xiàng)值得關(guān)注的重磅研究，以饗讀者。

Abstract 8520

Title：Efficacy and safety of taletrectinib in patients with advanced or metastatic ROS1+ non-small cell lung cancer: The phase 2 TRUST-I study

標(biāo)題：他雷替尼（Taletrectinib）治療晚期或轉(zhuǎn)移性 ROS1 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的療效級(jí)安全性：TRUST-I II 期研究

講者：上海市東方醫(yī)院 李瑋教授

研究背景

他雷替尼是一種高效、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的新一代選擇性 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。既往報(bào)道其能提供較高的總體和顱內(nèi)（IC）緩解率，延長(zhǎng) PFS ，并具有較強(qiáng)的抗 G2032R 突變活性和良好的耐受性。本摘要報(bào)告 TRUST-I 研究（NCT04395677）的最新數(shù)據(jù)，這是迄今為止在 ROS1 重排 NSCLC 患者中進(jìn)行的最大規(guī)模的臨床研究。

研究方法

TRUST-I 是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心、單臂、開(kāi)放性 II 期研究，研究具有兩個(gè)隊(duì)列：TKI 初治組和 TKI 經(jīng)治組。主要終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)（ICR）根據(jù) RECIST v1.1 評(píng)估的 ORR；次要終點(diǎn)包括疾病緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、PFS，總生存期（OS）和安全性。

研究結(jié)果

截至 2023 年 11 月，研究共納入 173 例患者（中位年齡 55 歲，58% 為女性，73% 從未吸煙；TKI 初治組：n = 106，TKI 經(jīng)治組：n = 67）。在 TKI 初治組的患者中，21% 曾接受過(guò)化療，17% 有腦轉(zhuǎn)移；在 TKI 經(jīng)治組患者中，34% 曾接受過(guò)化療，42% 有腦轉(zhuǎn)移。

TKI 初治患者中位隨訪時(shí)間為 23.5 個(gè)月，ORR 為 91%（95%CI：83-95），IC-ORR 為 88%（7/8；95%CI：47-100）；TKI 經(jīng)治患者中位隨訪時(shí)間為 9.7 個(gè)月，ORR 為 52%（95%CI：40-65），IC-ORR 為 75%（12/16；95%CI：48-93），8/12 例（67%，95%CI：35-90）G2032R 突變患者獲得疾病緩解。

表 1：TRUST-I 研究結(jié)果

在所有患者（n = 173）中，最常見(jiàn)的治療期間不良事件（TEAEs）是 AST 升高（76%）、腹瀉（70%）和 ALT 升高（68%）。神經(jīng)系統(tǒng) TEAEs 的發(fā)生率較低（頭暈：23%；味覺(jué)障礙：10%）且大多為 1 級(jí)。因 TEAEs 導(dǎo)致的停藥（5%）和劑量減少（19%）發(fā)生率較低。

研究結(jié)論

隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，他雷替尼繼續(xù)顯示出高且持久的總體反應(yīng)，強(qiáng)大的顱內(nèi)和抗 G2032R 突變活性，以及良好的安全性，神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率較低。另一項(xiàng)進(jìn)一步評(píng)估他雷替尼在美國(guó)、歐洲和亞洲患者中的療效和安全性的 II 期研究 TRUST-II（NCT04919811）正在進(jìn)行。

Abstract 8519

Title：Lorlatinib in TKI naïve, advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: A multicenter, open-label, single-arm, phase 2 trial

標(biāo)題：洛拉替尼（Lorlatinib）治療 TKI 初治的晚期 ROS1 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者：一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、II 期研究

講者：韓國(guó)國(guó)家癌癥中心肺癌中心 Beung Chul AHN 教授

研究背景

ROS1 重排雖然較為罕見(jiàn)，但在晚期 NSCLC 中是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。目前，克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者。洛拉替尼是一種具有腦滲透性的靶向 ROS1 和 ALK 的第三代 TKI。本研究探索了洛拉替尼在 TKI 初治晚期 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 中的抗腫瘤療效和安全性。

研究方法

本研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂 II 期研究。研究招募了經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 初治 TKI 患者，入組患者 ECOG 評(píng)分為 0-2，入組前接受過(guò)小于等于一次含鉑化療?；颊呓邮苈謇婺?100 mg 每日 1 次口服，連續(xù) 21 天為一個(gè)治療周期，直至出現(xiàn)研究者確認(rèn)的疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性、患者死亡或撤回同意。主要研究終點(diǎn)為 ORR；次要終點(diǎn)包括 PFS、OS 和安全性。

研究結(jié)果

2019 年 6 月 3 日至 2023 年 4 月 26 日期間，共入組了 32 例 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者?；颊咧形荒挲g為 60 歲，63% 為女性，組織學(xué)均為腺癌。21/32 例（66%）未接受過(guò)治療，11 例（34%）既往接受過(guò)含鉑化療。

估計(jì)的中位隨訪時(shí)間為 15.6 個(gè)月（四分位間距[IQR]：10.3-30.4）。22 例（69%；95%CI：52-83）患者獲得客觀緩解。所有患者的中位 PFS 和 OS 分別為 35.8 個(gè)月（95%CI：未達(dá)到[NR]-NR）和 NR。初治患者和經(jīng)治患者的 ORR 分別為 81% 和 46%（P = 0.042），PFS 分別為 NR 和 13.9 個(gè)月（P = 0.25）。

最常見(jiàn)的 3-4 級(jí)治療相關(guān)不良事件是高甘油三酯血癥（25%）和高膽固醇血癥（16%）。沒(méi)有與治療相關(guān)的死亡報(bào)道。

研究結(jié)論

洛拉替尼在未經(jīng) TKI 治療的晚期 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者）中顯示出持久的抗腫瘤活性。不良事件主要為低級(jí)別且與長(zhǎng)期用藥相關(guān)。由于其治療選擇有限，洛拉替尼可應(yīng)用于 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者的早期治療。

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