阿爾茨海默?。?/strong>Alzheimer's Disease, AD）又譯為阿茲海默癥，在國(guó)內(nèi)又稱之為“老年癡呆”，是一種持續(xù)性神經(jīng)功能障礙、不可逆的腦神經(jīng)退行性疾?。?］，也是失智癥中最普遍的成因，癥狀表現(xiàn)為逐漸嚴(yán)重的認(rèn)知障礙（記憶障礙、學(xué)習(xí)障礙、注意障礙、空間認(rèn)知機(jī)能及問(wèn)題解決能力的障礙），逐漸不能適應(yīng)社會(huì)；目前已成為老年人主要的死亡原因之一［2］。

100多年前，德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer發(fā)表了第一個(gè)阿爾茨海默病(AD)病例，并在患者大腦組織中發(fā)現(xiàn)大量淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。但在那個(gè)年代，人均壽命只有40多歲，而這種病癥多在60歲左右才會(huì)出現(xiàn)，患這種疾病的人還很少見。

而百年后的今天，隨著全球人口壽命的大幅度延長(zhǎng)，阿爾茨海默病(AD)席卷了地球上的每一個(gè)角落，成為影響全球數(shù)千萬(wàn)人的夢(mèng)魘。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2016年65歲以上的患者用于治療癡呆病癥的總費(fèi)用已經(jīng)高達(dá)2.36萬(wàn)億，對(duì)人類社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。且有學(xué)者預(yù)計(jì)到21世紀(jì)中期的時(shí)候AD患者會(huì)達(dá)到1380萬(wàn)人，平均每33秒就會(huì)有一位新的患者［3］。

AD發(fā)病機(jī)制及治療藥物研究

AD主要病理學(xué)特征為β淀粉樣蛋白(β-amy-loid protein，Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque，SP)，以及細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化聚集所形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neuro fibrillary tangle，NFT）和神經(jīng)元的丟失［4］。

然而AD的發(fā)病機(jī)制至今仍未被完全破譯，目前存在很多假說(shuō)，包括：①金屬離子的代謝紊亂和信號(hào)通路的改變。②腦供血和營(yíng)養(yǎng)的不足。③淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)、早老素基因(presenilin，PSEN)的突變和載脂蛋白E(Apo lipoprotein E，ApoE)等位基因的突變。④ 線粒體紊亂。⑤神經(jīng)生長(zhǎng)因子的缺乏。⑥Aβ毒性假說(shuō)。⑦Tau假說(shuō)等［5］。一直以來(lái)，Aβ毒性假說(shuō)在AD的發(fā)病機(jī)制中占領(lǐng)著主導(dǎo)地位，是大部分新藥研發(fā)的指導(dǎo)思路。

目前，全球用于AD臨床治療的藥物只有寥寥數(shù)款，且絕大多數(shù)都是癥狀緩解類藥物，對(duì)于AD疾病進(jìn)展無(wú)能為力。各大制藥企業(yè)在過(guò)去幾十年間相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，大多折戟沉沙，紛紛以失敗告終。從1998年到2017年，就有146款藥物中途夭折［6］。直至2021年6月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)aducanumab用于治療阿爾茨海默?。ˋD），似乎讓AD患者看到了罕見的光明。

不同于以往，aducanumab是繼2003年以來(lái)首個(gè)針對(duì)AD潛在病理生理學(xué)的治療藥物，可以選擇性地結(jié)合Aβ和可溶性低聚物，抑制Aβ的聚集，從而影響AD的疾病進(jìn)程；但因相關(guān)試驗(yàn)的局限性，其安全性、有效性也引起了醫(yī)學(xué)眾多專家學(xué)者的大量爭(zhēng)議。

Aducanumab的出現(xiàn)，是十年磨一劍的希望，還是只是曇花一現(xiàn)的絢爛？作為最佳的醫(yī)生學(xué)術(shù)合伙人，小靈也很好奇這個(gè)問(wèn)題的答案。

Aducanumab治療AD的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)

小靈火速啟動(dòng)EviMed循證藥物決策及綜合評(píng)價(jià)系統(tǒng)(https://test.evimed.com),在海量的文獻(xiàn)研究中循證答疑。

1. 有效性方面：

Ferrero, J.等曾對(duì)aducanumab進(jìn)行過(guò)I期臨床試驗(yàn)，通過(guò)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的單次遞增劑量的方式在健康受試者及輕至中度AD患者體內(nèi)測(cè)試aducanumab的安全性、耐受性和免疫原性并初步描述aducanumab的藥代動(dòng)力學(xué)特征。試驗(yàn)將受試者隨機(jī)分為7組，每組8例患者按照6:2的比例分別隨機(jī)靜脈注射aducanumab（0.3,1,3,10,20,30,60mg/kg)或安慰劑。實(shí)際共53例患者完成了試驗(yàn)。在接受aducanumab治療的39例患者中，10例患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件，具體為頭痛、淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常(ARIA)、腹瀉和發(fā)熱。受試者對(duì)30mg/kg及以下劑量的aducanumab耐受性良好，沒(méi)有患者的抗aducanumab抗體陽(yáng)性［7］。

Sevigny, J.曾研究過(guò)aducanumab在AD臨床前期和輕度AD患者中的安全性和耐受性，并初步評(píng)估藥物對(duì)大腦中淀粉樣斑塊含量的影響、不同給藥劑量下藥物血清和腦脊液濃度及多劑量給藥后藥物在體內(nèi)的免疫原性。受試者每月靜脈注射固定劑量aducanumab（1,3,6,10mg/kg）或安慰劑，持續(xù)1年。最終125例患者完成試驗(yàn)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) aducanumab可以穿透AD患者的大腦，在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留，單次給予aducanumab不影響血漿和大腦Aβ濃度，在反復(fù)注射后，可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，并以時(shí)間和劑量依賴性的方式減少Aβ。在54周的治療中，PET檢查顯示3、6、10mg/kg劑量組患者大腦中淀粉樣斑塊含量顯著減少，而在安慰劑組中幾乎沒(méi)有變化［8］。

此外，已進(jìn)行了EMERGE(NCT02484547)和ENGAGE（NCT02477800）2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)aducanumab在減緩認(rèn)知和功能障礙方面的療效，以及藥物對(duì)AD臨床進(jìn)展的影響。但這2項(xiàng)臨床試驗(yàn)在計(jì)劃完成前因安全性以外的原因被終止，最終根據(jù)預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)已收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。EMERGE試驗(yàn)共招募1638例患者，按1:1:1的比例隨機(jī)接受低劑量aducanumab(ApoE ε4基因攜帶者為3mg/kg，非攜帶者分別為6mg/kg)、高劑量aducanumab（10mg/kg)或安慰劑治療。其中488例患者納入了亞組研究，對(duì)大腦進(jìn)行PET檢查和腦脊液生物標(biāo)志物檢查。試驗(yàn)以給藥后第78周時(shí)的CDR-SB的平均基線分?jǐn)?shù)為主要療效終點(diǎn)，與安慰劑相比，高劑量組的患者CDR-SB平均基線變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[-0.39(-22%)，P=0.012]。同時(shí)以MMSE、AD評(píng)定量表認(rèn)知分量表、日常生活能力評(píng)估量表輕度認(rèn)知障礙版為次要終點(diǎn)，高劑量組在所有次要終點(diǎn)的評(píng)價(jià)上與安慰劑組相比具有顯著差異(P<0.05)。低劑量組評(píng)分變化也好于安慰劑組，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明高劑量aducanumab治療可使患者認(rèn)知和功能下降減少，減慢疾病發(fā)展。亞組研究中，納入的488例患者中有302例在第78周進(jìn)行了相關(guān)檢測(cè)與評(píng)估，與安慰劑組相比，低劑量和高劑量組的PETSUVR的基線顯著降低(P<0.0001)，生物標(biāo)志物p-tau和t-tau的基線濃度也顯著降低。Aducanumab在亞組研究中具有突出的治療效果［9］。

ENGAGE試驗(yàn)的試驗(yàn)方法與EMERGE一致，但在治療終點(diǎn)78周時(shí)CDR-SB評(píng)分變化上，aducanumab治療組和安慰劑治療組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Aducanumab的血腦屏障穿透能力有限，和對(duì)淀粉樣斑塊較寬的選擇性，可能是導(dǎo)致2項(xiàng)試驗(yàn)療效存在差異的原因［10］。

小靈梳理檢索的其他文獻(xiàn)，也均指向aducanumab治療AD患者顯示出一致的益處證據(jù)。部分文獻(xiàn)歸納見下表［11-13］:

2. 安全性方面：

在Ferrero, J.進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)3078例受試者中，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常(ARIA)總發(fā)生率高達(dá)24%，水腫或積液(ARIA-E)發(fā)生率在ApoE ε4攜帶者中更高。而在安慰劑組，含微小出血或鐵血黃素沉著(ARIA-H)/ARIA-E的發(fā)生率為5%。其他發(fā)生率大于2%且至少比安慰劑組高2%的不良反應(yīng)有頭痛、跌倒、腹瀉、精神改變(意識(shí)混亂、譫妄、定向障礙等)。

在EMERGE(NCT02484547)和ENGAGE(NCT02477800)2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，10mg/kg劑量組最常見的藥物不良反應(yīng)是ARIA，具體表現(xiàn)為ARIA-E以及ARIA-H的影像變化。在長(zhǎng)達(dá)41個(gè)月的延長(zhǎng)期治療觀察中，每月接受1次aducanumab治療的受試者中有0.6%(15例/2689例)的患者體內(nèi)出現(xiàn)了抗aducanumab抗體，但沒(méi)有觀察到抗 aducanumab抗體對(duì)藥物暴露或藥物療效產(chǎn)生影響。

關(guān)于aducanumab是否有致畸性，僅有學(xué)者在體外進(jìn)行了aducanumab對(duì)大鼠生育影響的研究，結(jié)果顯示不具有致畸性，且體重、年齡、性別和種族對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)有影響，但不具有臨床意義。對(duì)于腎或肝功能不全患者的安全性研究尚未進(jìn)行。總之，aducanumab作為一款新藥，許多研究包括與藥物安全性相關(guān)的致畸、致癌、致突變性的研究、特殊人群中的安全性與藥代動(dòng)力學(xué)研究、作為抗體其免疫原性的定量評(píng)價(jià)等都有待補(bǔ)充。

綜上所述，aducanumab的上市具有一定的里程碑意義，它是一種新的AD治療策略，為疾病治療提供了新的可能，具有疾病修飾的潛力；但是aducanumab的治療效果以及AD患者的認(rèn)知獲益證據(jù)在一定程度上存在不足。FDA通過(guò)了該藥物的審批，或許更多是出于對(duì)患者治療需求的考慮，意在為嚴(yán)重AD患者提供早期有潛在價(jià)值的治療方案，仍需再進(jìn)一步驗(yàn)證Aducanumab的療效和安全性。

參考文獻(xiàn)

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[14] Von Rosenstiel, P,et al.Aducanumab 48-month analyses from prime, a phase 1b study in patients with early Alzheimer's disease[J]. Prev. Alzheimer's Dis,2018.

[15] Viglietta, V., et al.12-month interim analysis of ApoE4 carriers for fixed and titration dosing regimens in prime, a phase 1b study of aducanumab[J]. Neurodegenerative Dis.2017.

本篇作者 | 小靈 

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