肝纖維化是由病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物及毒素等多種病因引起的持續(xù)性肝實(shí)質(zhì)慢性炎癥，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，形成纖維性瘢痕。若不及時(shí)干預(yù)，肝纖維化最終發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，并出現(xiàn)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝衰竭、門靜脈高壓癥、肝性腦病等[1]。肝臟富含巨噬細(xì)胞，包括常駐巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞(MDM)。巨噬細(xì)胞作為肝臟中重要的免疫細(xì)胞，其激活、極化和生物功能受到自身新陳代謝的調(diào)控[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)免疫細(xì)胞代謝的深入研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的代謝途徑及代謝產(chǎn)物在其激活、分化中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[3]。本文將對(duì)肝纖維化過(guò)程中巨噬細(xì)胞的作用及其代謝變化進(jìn)行綜述，并討論靶向巨噬細(xì)胞代謝的抗纖維化潛力，為肝纖維化治療提供新的思路。

1肝臟巨噬細(xì)胞的起源及分型

肝臟巨噬細(xì)胞占人體總巨噬細(xì)胞的90%，具有顯著異質(zhì)性，主要由肝臟駐留巨噬細(xì)胞和各種浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞組成[4]。肝臟駐留巨噬細(xì)胞，又稱Kupffer細(xì)胞，通常存在于肝竇中，其起源于卵黃囊衍生的特定祖細(xì)胞，在胚胎發(fā)生期間已定植在肝臟組織中，也可通過(guò)骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞分化進(jìn)行補(bǔ)充[5]。Kupffer細(xì)胞在肝臟中自我更新，可清除病原體，吞噬細(xì)胞碎片和調(diào)節(jié)鐵代謝等，維持肝臟穩(wěn)態(tài)。浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞主要包括骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞、腹膜巨噬細(xì)胞和脾巨噬細(xì)胞[6]。其中，骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞是浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞的主要成員，主要在肝臟病理狀態(tài)下發(fā)揮功能，在Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞(HSC)活化后募集，是肝巨噬細(xì)胞耗竭后補(bǔ)充和再生的重要來(lái)源。當(dāng)發(fā)生肝損傷時(shí)，除骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞外，腹膜巨噬細(xì)胞完成自我更新，積聚在包膜下的肝臟組織中，通過(guò)間皮細(xì)胞遷移促進(jìn)肝臟再生。此外，由于脾臟是單核細(xì)胞儲(chǔ)存和分布的部位，脾巨噬細(xì)胞在肝損傷時(shí)也可被招募到肝臟發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[7]?？偟膩?lái)說(shuō)，在正常肝臟中，Kupffer細(xì)胞作為肝臟的前哨細(xì)胞，占據(jù)肝巨噬細(xì)胞主導(dǎo)地位，維持肝臟穩(wěn)態(tài)。當(dāng)肝臟受外部因素影響形成病變時(shí)，Kupffer細(xì)胞首先接收信號(hào)并分化成不同的表型，產(chǎn)生促炎或抗炎因子，同時(shí)募集大量其他巨噬細(xì)胞到肝臟，即MDM。MDM具有與Kupffer細(xì)胞相似的功能和可塑性，在肝臟疾病的進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)中起重要作用[8]。

巨噬細(xì)胞根據(jù)激活途徑、細(xì)胞表面標(biāo)志物及其釋放的細(xì)胞因子可分為兩種類型：經(jīng)典活化(M1)型巨噬細(xì)胞和替代活化(M2)型巨噬細(xì)胞[9]。M1型巨噬細(xì)胞又稱為促炎型巨噬細(xì)胞，主要由脂多糖和IFNγ誘導(dǎo)激活，參與Th1及Th17型免疫反應(yīng)。M1型巨噬細(xì)胞可分泌IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、TNFα等細(xì)胞因子，發(fā)揮抗原遞呈功能，還具有促進(jìn)炎癥、清除病原微生物和抗腫瘤的生物學(xué)功能。M1型巨噬細(xì)胞極化的常見機(jī)制包括：(1)TLR4/NF-κB信號(hào)通路。目前多種藥物(如小檗堿、槲皮素)已被報(bào)道可以通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制M1型巨噬細(xì)胞極化[10-11]。(2)JAK/STAT1信號(hào)通路。IFNγ與其受體結(jié)合后激活JAK，誘導(dǎo)STAT1的磷酸化，從而使M1型巨噬細(xì)胞極化[12]。(3)Notch信號(hào)通路。研究[13]表明M1型巨噬細(xì)胞Notch受體表達(dá)顯著增加，可以通過(guò)靶向Notch信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)M1型巨噬細(xì)胞極化[14-15]。M2型巨噬細(xì)胞則被稱為抑炎型巨噬細(xì)胞，主要由IL-4和IL-13誘導(dǎo)激活，參與Th2型免疫反應(yīng)。M2型巨噬細(xì)胞可分泌抗炎因子，如IL-10、IL-4、IL-13、TGFβ等，具有抑制炎癥，促進(jìn)組織重塑，預(yù)防寄生蟲感染以及參與血管生成、免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)功能[16]。M2型巨噬細(xì)胞極化的常見機(jī)制包括：(1)JAK/STAT6信號(hào)通路。JAK/STAT6是M2型巨噬細(xì)胞極化的重要途徑，姜黃素通過(guò)分泌IL-4和IL-13上調(diào)STAT6表達(dá)，從而誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化[17]。(2)TGFβ/Smads信號(hào)通路。槲皮素通過(guò)抑制TGFβ1-Smad2/3途徑來(lái)抑制M2型巨噬細(xì)胞極化[18]。

巨噬細(xì)胞不同極化表型在肝臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮不同作用，對(duì)肝臟疾病具有雙重調(diào)節(jié)作用[19]。HSC是肝纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞，靜止的HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞是肝纖維化發(fā)病機(jī)制的核心，而巨噬細(xì)胞在HSC活化的過(guò)程中起關(guān)鍵作用[1]。由此，肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化中發(fā)揮雙重作用，既可促進(jìn)纖維化進(jìn)展，也可使纖維化消退[20]。

2肝臟巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的雙重作用

2.1   M1型巨噬細(xì)胞推動(dòng)肝纖維化進(jìn)展

在肝纖維化的起始和進(jìn)展階段，損傷相關(guān)的模式分子及凋亡小體激活Disse空間中的Kupffer細(xì)胞并使其表型發(fā)生轉(zhuǎn)變，此時(shí)肝臟巨噬細(xì)胞表型以M1型(促炎型)為主。激活的Kupffer細(xì)胞可通過(guò)如圖1所示的方式促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生及發(fā)展：(1)Kupffer細(xì)胞可產(chǎn)生TGFβ、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)等促纖維化因子，激活HSC，使其向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生[21]；(2)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生TNFγ、IL-1β等炎癥因子，招募肝外炎癥細(xì)胞入肝，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷。同時(shí)，炎癥因子可通過(guò)NF-κB途徑激活HSC，并維持HSC活性，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展[22]；(3)Kupffer細(xì)胞表達(dá)MMP，如MMP-9，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積[23]；(4)激活的Kupffer細(xì)胞吞噬死亡的紅細(xì)胞，使來(lái)源于血紅蛋白中的鐵沉積在肝臟，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而激活HSC，促進(jìn)纖維化發(fā)生[24]；(5)活化的Kupffer細(xì)胞可破壞肝臟血管結(jié)構(gòu)，使肝臟局部環(huán)境缺氧，從而觸發(fā)缺氧誘導(dǎo)的肝纖維化形成[25]。

圖1  肝臟Kupffer細(xì)胞在肝纖維化中的雙重作用

注：MMP，基質(zhì)金屬蛋白酶；TIMP，組織金屬蛋白酶抑制劑。

除Kupffer細(xì)胞，肝臟中MDM浸潤(rùn)也影響肝纖維化的發(fā)生。小鼠肝臟損傷期間Ly6C高表達(dá)(Ly6Chigh)單核巨噬細(xì)胞可促進(jìn)炎癥的發(fā)生；相反，Ly6C低表達(dá)(Ly6Clow)單核巨噬細(xì)胞具有抗炎作用[26]。在肝臟損傷早期，Ly6Chigh單核巨噬細(xì)胞通過(guò)趨化因子配體2(CCL2)/趨化因子受體2(CCR2)軸的作用，被募集到損傷肝臟中，釋放TGFβ、IL-1b、PDGF、CCL2等作用于HSC，使其活化、增殖，從而推動(dòng)肝纖維化發(fā)生[27]。在人體中，MDM主要包括CD14++CD16-單核巨噬細(xì)胞、CD14++CD16+單核巨噬細(xì)胞和CD14+CD16++單核巨噬細(xì)胞3種類型，其中CD14++CD16+單核巨噬細(xì)胞是參與肝纖維化形成的主要細(xì)胞類型。當(dāng)肝損傷時(shí)，CD14++CD16+單核細(xì)胞在受損的肝臟內(nèi)聚集，釋放炎癥因子和纖維化因子，促進(jìn)肝纖維化形成[28]。

2.2   M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化消退

在肝纖維化消退過(guò)程中，肝臟巨噬細(xì)胞表型以M2型(抑炎型)為主，Kupffer細(xì)胞可能通過(guò)以下方式發(fā)揮作用：(1)Kupffer細(xì)胞招募并激活MDM和自然殺傷細(xì)胞，使活化HSC凋亡，從而發(fā)揮抗纖維化作用[29]；(2)Kupffer細(xì)胞可吞噬損傷的肝細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)，從而減緩肝纖維化的進(jìn)程。(3)Kupffer細(xì)胞在提高M(jìn)MP(如MMP-1、MMP-13)表達(dá)的同時(shí)，可調(diào)節(jié)MMP與TIMP的平衡，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)肝纖維化消退[29-30]。

在小鼠肝臟內(nèi)Ly6Clow單核巨噬細(xì)胞通過(guò)下調(diào)TGFβ等促炎因子水平，減輕肝臟炎癥，誘導(dǎo)活化的HSC衰老、死亡。同時(shí)Ly6Clow單核巨噬細(xì)胞中部分MMP(如MMP-12、MMP-13)表達(dá)水平升高，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解[27]。

3肝臟巨噬細(xì)胞代謝重編程與肝纖維化

肝損傷后，肝臟的局部微環(huán)境發(fā)生變化，為應(yīng)對(duì)微環(huán)境的變化，巨噬細(xì)胞的代謝方式及代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，即代謝重編程。肝臟巨噬細(xì)胞的代謝重編程是影響巨噬細(xì)胞極化、HSC活化以及肝纖維化發(fā)展和消退的重要因素[31]。M1型巨噬細(xì)胞的代謝特征包括糖酵解、磷酸戊糖途徑的增強(qiáng)和三羧酸循環(huán)的激活(生成用于脂肪酸合成的檸檬酸)。M2型巨噬細(xì)胞的代謝特征包括脂肪酸氧化、精氨酸酶途徑的增強(qiáng)以及三羧酸循環(huán)的激活(參與氧化磷酸化)[3]。在此部分中，筆者將討論細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的變化如何影響肝纖維化中的巨噬細(xì)胞極化和功能。

3.1   巨噬細(xì)胞葡萄糖代謝與肝纖維化

肝臟急、慢性損傷及繼發(fā)炎癥時(shí)，多伴隨乏氧現(xiàn)象，乏氧微環(huán)境作為肝臟物理化學(xué)損傷的重要因素之一，對(duì)巨噬細(xì)胞的激活和肝纖維化的形成與發(fā)展有重要作用[25]。在缺氧條件下，巨噬細(xì)胞經(jīng)歷從氧化磷酸化到有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換，以滿足其高能量需求。該過(guò)程受缺氧誘導(dǎo)因子1α調(diào)控，糖酵解關(guān)鍵蛋白(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1)以及糖酵解的關(guān)鍵酶(如己糖激酶、丙酮酸激酶和果糖-2, 6-二磷酸酶3)的表達(dá)增加[32]。此時(shí)巨噬細(xì)胞表型以M1型為主，推動(dòng)纖維化的發(fā)生及發(fā)展。除了增強(qiáng)的糖酵解外，M1型巨噬細(xì)胞中不完整的三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致琥珀酸鹽和檸檬酸鹽積累；過(guò)量的琥珀酸鹽使缺氧誘導(dǎo)因子1α更加穩(wěn)定，這反過(guò)來(lái)又維持了M1型巨噬細(xì)胞的糖酵解代謝，從而增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞中炎性因子IL-1β的分泌[33]。

3.2   巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝與肝纖維化

脂肪酸合成增強(qiáng)促使巨噬細(xì)胞極化為M1型。在巨噬細(xì)胞中飽和脂肪酸的結(jié)合或氧化脂蛋白被清除受體(如巨噬細(xì)胞清除受體1)捕獲，導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞的形成[34]。與上述結(jié)論一致，缺乏巨噬細(xì)胞清除受體1的小鼠在高脂肪飲食中表現(xiàn)出更少的肝臟炎癥和更強(qiáng)的抗纖維化能力[35]。此外，有研究[36]表明，巨噬細(xì)胞暴露于脂肪酸中可導(dǎo)致具有細(xì)胞毒性的脂質(zhì)(如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺)積累，使巨噬細(xì)胞進(jìn)入促炎狀態(tài)。

3.3   巨噬細(xì)胞微量元素代謝與肝纖維化

鐵代謝失調(diào)和肝鐵超載與非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及晚期肝纖維化有關(guān)。在高脂飲食誘導(dǎo)的NASH模型中，具有促炎表型的富鐵Kupffer細(xì)胞通過(guò)激活MiT/TFE轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)NASH相關(guān)肝纖維化的發(fā)展[37]。鐵超載可破壞巨噬細(xì)胞M1/M2極化的平衡，誘導(dǎo)表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型，導(dǎo)致低脂飲食小鼠的炎癥和纖維生成[38]。

4靶向巨噬細(xì)胞免疫代謝的抗纖維化治療

鑒于巨噬細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的重要作用以及免疫細(xì)胞代謝重編程機(jī)制的闡明，靶向免疫代謝重編程可能是肝纖維化的一種潛在治療策略，以下將介紹肝纖維化中巨噬細(xì)胞的一些代謝靶點(diǎn)。轉(zhuǎn)錄因子C-Rel是協(xié)調(diào)巨噬細(xì)胞糖代謝，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵角色。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子C-Rel與表達(dá)6-磷酸果糖-2-激酶-3的啟動(dòng)子結(jié)合時(shí)，細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1型極化，最終導(dǎo)致肝損傷模型中的HSC激活，推動(dòng)肝纖維化發(fā)生；當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子C-Rel與6-磷酸果糖-2-激酶-1的啟動(dòng)子結(jié)合時(shí)，細(xì)胞的氧化磷酸化增強(qiáng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2型極化，抑制HSC活化，從而抑制肝纖維化的發(fā)生及發(fā)展[39]。此外，膜聯(lián)蛋白家族成員膜聯(lián)蛋白A5，通過(guò)與丙酮酸激酶M2相互作用，使肝巨噬細(xì)胞從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄?，這種代謝重編程過(guò)程刺激肝巨噬細(xì)胞的激活和從M1型到M2型的表型轉(zhuǎn)換，從而改善高脂飲食NASH模型中的脂肪變性、炎癥和肝纖維化[40]。

巨噬細(xì)胞中脂肪酸合成增強(qiáng)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化為M1型，推動(dòng)肝纖維化的發(fā)生。脂肪酸合成的限速步驟是乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，此過(guò)程由乙酰輔酶A羧化酶(ACC)催化。Gao等[41]通過(guò)使用ACC抑制劑WZ66，可抑制ACC進(jìn)而減輕肝脂肪變性，阻止巨噬細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，降低HSC的活化[42]。同時(shí)在一項(xiàng)ACC抑制劑對(duì)NASH患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[43]中，也有類似結(jié)果報(bào)道。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子家族，包括α、β、δ和γ四種亞型，參與脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)。PPARα亞型主要存在于肝細(xì)胞中，少量存在于巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。PPARβ/δ亞型在所有的肝臟細(xì)胞中表達(dá)，而PPARγ亞型在巨噬細(xì)胞和靜止的HSC中表達(dá)[44]。已有研究[45]發(fā)現(xiàn)PPARα的定位在肝臟炎癥期間會(huì)從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移到Kupffer細(xì)胞上，而PPARα的激活可使巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型。目前在野生小鼠以及蛋氨酸和膽堿缺乏飲食飼養(yǎng)的小鼠中發(fā)現(xiàn)PPARα激動(dòng)劑(WY-14643)可以激活PPARα，減輕肝臟脂質(zhì)積累和肝臟炎癥，從而減緩肝纖維化發(fā)生[46-47]。PPARβ/δ盡管在Kupffer細(xì)胞中表現(xiàn)出抗炎特性，但對(duì)HSC具有活化作用，其激動(dòng)劑(GW501516)的肝保護(hù)和抗纖維化作用有待在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[48]。PPARγ亞型可下調(diào)炎癥基因的表達(dá)，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型[48]。雖然在使用PPARγ激動(dòng)劑(如吡格列酮或羅格列酮)的動(dòng)物模型中纖維化改善明顯[49]，但在羅格列酮治療1~2年后，患者肝纖維化并未得到改善[50]。

法尼醇X受體(FXR)是一種膽汁酸受體，主要存在于肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和HSC中。FXR通過(guò)誘導(dǎo)脂蛋白代謝相關(guān)基因表達(dá)，抑制與肝臟甘油三酯合成相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)節(jié)脂代謝。已有文獻(xiàn)[51]報(bào)道，在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，使用雙重FXR/TGR5激動(dòng)劑治療可減輕肝臟脂肪變性并抑制肝臟炎癥；雙重激動(dòng)劑可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，增加IL-10的產(chǎn)生，并導(dǎo)致由肥胖誘導(dǎo)的M1到M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換。目前，F(xiàn)XR激動(dòng)劑奧貝膽酸用于NASH患者的臨床試驗(yàn)正在開展[52]。

5小結(jié)與展望

隨著對(duì)肝臟中巨噬細(xì)胞極化以及免疫代謝的進(jìn)一步研究，靶向巨噬細(xì)胞代謝已是肝纖維化治療及藥物開發(fā)的可行策略。靶向巨噬細(xì)胞代謝具有改善肝纖維化和較少藥物副作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但也存在一些不足：如代謝靶標(biāo)的非特異性，以及還需對(duì)巨噬細(xì)胞代謝的時(shí)空特征進(jìn)行準(zhǔn)確描述，使靶向巨噬細(xì)胞代謝治療更為精確。

總的來(lái)說(shuō)，近十年免疫代謝方面的重大進(jìn)展表明，免疫與代謝的相互作用是包括肝纖維化在內(nèi)的許多疾病的核心。不同代謝方式及代謝產(chǎn)物對(duì)肝纖維化過(guò)程中巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生不同影響，從而影響肝纖維化的進(jìn)展與消退，靶向巨噬細(xì)胞代謝將是肝纖維化治療的新策略。

引證本文    Citation  

許鈞, 金衛(wèi)林, 李汛. 肝纖維化治療的新視角: 靶向巨噬細(xì)胞代謝[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(4): 922-928.

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