萬(wàn)里，王云，王庚（執(zhí)筆人），江偉，羅艷，唐帥，公茂偉，馮霞，張孟元，郭永清，米衛(wèi)東（負(fù)責(zé)人）

 

局麻藥在臨床應(yīng)用的非常廣泛，使用者包括麻醉科醫(yī)師、其他專業(yè)醫(yī)師、牙科醫(yī)師和護(hù)理人員。雖然在預(yù)防、診斷和治療方面取得了很大進(jìn)展，但局部麻醉藥全身毒性（LAST）反應(yīng)仍是臨床較常見的嚴(yán)重不良事件。其風(fēng)險(xiǎn)因素包括：患者自身因素、局麻藥中輔劑、阻滯部位、注射技術(shù)、局麻藥種類、局麻藥總劑量（濃度×容積）以及發(fā)現(xiàn)處理的及時(shí)程度[1]。LAST是區(qū)域阻滯麻醉中造成并發(fā)癥和死亡的主要原因。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）公布的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，LAST產(chǎn)生的索賠額占區(qū)域阻滯麻醉相關(guān)死亡或腦損傷索賠額的三分之一[2]。因此所有實(shí)施局部麻醉醫(yī)護(hù)人員均應(yīng)具備防范意識(shí)，并接受相應(yīng)防治的專業(yè)培訓(xùn)。

需要強(qiáng)調(diào)的是，由于倫理原因，LAST相關(guān)臨床證據(jù)難以從臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）中獲得，故目前有關(guān)LAST處理意見的證據(jù)等級(jí)均非來自RCT的數(shù)據(jù)，但這些建議，仍是臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)遵循的處理原則。

 

一、流行病學(xué)

由于國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)用以統(tǒng)計(jì)LAST發(fā)生情況，目前數(shù)據(jù)資料均源于國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)病率與國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際可能存有差異，但可供參考。

1、 發(fā)生率

由于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，各文獻(xiàn)分別將中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮、輕度循環(huán)并發(fā)癥、驚厥發(fā)作、心搏驟?；蛑救閯?yīng)用等、不同層次的毒性反應(yīng)臨床表現(xiàn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致了所統(tǒng)計(jì)的發(fā)生率各異。如果以驚厥發(fā)作或心臟驟停作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，LAST發(fā)生率約為0.004%[3]，但這可能低估了它的發(fā)生率。眾多學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)當(dāng)天使用脂肪乳劑，可作為數(shù)據(jù)庫(kù)提取這一診斷的標(biāo)記。有證據(jù)顯示，如果將上述診斷標(biāo)準(zhǔn)均納入評(píng)判，周圍神經(jīng)阻滯中LAST的累積發(fā)生率可達(dá)0.18％，同時(shí)可見脂質(zhì)乳劑的使用頻率在不斷增加[4]，這說明臨床在處理LAST的初期癥狀時(shí)，既已經(jīng)在采取積極有效的治療方案。如果以此標(biāo)準(zhǔn)判斷LAST，重度并發(fā)癥患者約占20%，其中驚厥發(fā)作者為8.1％，嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥占6.8％[5]。早期使用脂肪乳劑治療，可極大減少LAST相關(guān)死亡的發(fā)生[4]。而LAST的發(fā)生是否與患者與存在著基礎(chǔ)疾病有關(guān)，尚存在不同觀點(diǎn)[5,6]。

由于藥物、設(shè)備及操作技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及規(guī)范化培訓(xùn)的有效開展，盡管周圍神經(jīng)阻滯的實(shí)施量逐年增加，但LAST事件的發(fā)生率卻逐年下降達(dá)10%[7]；而且，與硬膜外阻滯和周圍神經(jīng)阻滯相關(guān)的LAST發(fā)生率均在逐年降低[3]。然而，由于存在驚厥發(fā)作、甚或心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)，LAST防治仍應(yīng)列為醫(yī)師教育培訓(xùn)的基本內(nèi)容[3]。

2、 局麻藥種類與LAST

常用局麻藥物全身毒性排序依次為，布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、利多卡因。布比卡因是全身毒性，特別是心臟毒性最高的局麻藥，并且最難進(jìn)行藥物逆轉(zhuǎn)和復(fù)蘇。需要關(guān)注的是，利多卡因和羅哌卡因具有相對(duì)較低毒性這一特性，容易使臨床產(chǎn)生麻痹心理，使得兩者占總LAST總數(shù)的比例并不低，利多卡因達(dá)26%，羅哌卡因?yàn)?1%[8]。故強(qiáng)調(diào)臨床使用各類局麻藥時(shí)，均應(yīng)嚴(yán)格遵從劑量和安全操作流程指導(dǎo)。

3、 操作技術(shù)與LAST

臨床證據(jù)證實(shí)與發(fā)生率有關(guān)的臨床技術(shù)包括：

周圍神經(jīng)阻滯與硬膜外麻醉

周圍神經(jīng)阻滯時(shí)LAST發(fā)生比率更高，可達(dá)硬膜外麻醉的4～5倍[1]。

不同部位周圍神經(jīng)阻滯

全肩關(guān)節(jié)置換術(shù)行神經(jīng)阻滯LAST發(fā)生率為膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的4倍 [5]，說明肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)局麻藥入血的風(fēng)險(xiǎn)更高。在小兒，陰莖神經(jīng)阻滯具有較高風(fēng)險(xiǎn)，故強(qiáng)調(diào)安全優(yōu)化的實(shí)施方案、藥物劑量和注射技術(shù)[8,9]。

超聲引導(dǎo)技術(shù)

與單獨(dú)使用神經(jīng)刺激器引導(dǎo)比較，超聲引導(dǎo)可將LAST的風(fēng)險(xiǎn)降低60～65% [7]。

單次注射與連續(xù)輸注技術(shù)

大多數(shù)LAST發(fā)生于單次大劑量注射局麻藥后，但是大約15%的LAST事件涉及連續(xù)局麻藥輸注，并且大多數(shù)出現(xiàn)于開始輸注后1至4天，通常會(huì)伴有一定的前兆癥狀或血液動(dòng)力學(xué)變化[8]，臨床需予以關(guān)注。

4、 實(shí)施人員與LAST發(fā)生

越來越多的LAST事件（約20%）發(fā)生在傳統(tǒng)醫(yī)院之外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如診所及體檢中心，其中有50%見于非麻醉醫(yī)師使用局麻藥[6,8]。20%的LAST事件涉及局部浸潤(rùn)麻醉，特別易發(fā)生于未經(jīng)過麻醉培訓(xùn)者應(yīng)用該技術(shù)。類似情況還見于氣道內(nèi)大量局麻藥的應(yīng)用，或超量局麻藥皮膚涂抹后經(jīng)皮吸收。與教學(xué)醫(yī)院相比，非教學(xué)醫(yī)院LAST的發(fā)生率約增加3倍以上[10]。這些均提示，系統(tǒng)的局部麻醉藥使用規(guī)范培訓(xùn)具有重要意義。

5、 兒科LAST

兒科患者LAST發(fā)生率為0.014～0.016%[11,12]，與小兒經(jīng)導(dǎo)管連續(xù)局麻藥輸注技術(shù)相關(guān)的LAST發(fā)生頻率較高，達(dá)0.153% [13]。小兒群體的LAST發(fā)病率低于成人，其原因可能是：①小兒區(qū)域阻滯多在全身麻醉下進(jìn)行，增加了驚厥發(fā)作閾值；②局麻藥使用劑量較?。虎坌g(shù)前較少存有合并癥等。

 

二、發(fā)病機(jī)制

臨床常用局麻藥呈弱酸性，通過影響神經(jīng)軸突的動(dòng)作電位起到阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)的作用。局麻藥對(duì)脂質(zhì)和水具有親和力，這種雙親性的化學(xué)特性允許這些局麻藥穿過細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)膜。

在正常情況下，局麻藥作用于細(xì)胞膜中的電壓門控離子通道，從而抑制鈉、鈣和鉀的轉(zhuǎn)運(yùn)來阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)。通過涉及通道阻滯、代謝信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)能量抑制（即抑制線粒體氧化磷酸化）等復(fù)雜且廣泛的機(jī)制引起心臟的毒性反應(yīng)，會(huì)抑制心肌收縮、減慢心臟傳導(dǎo)及降低外周血管阻力[14]。初始表現(xiàn)為血壓升高和心律失常，進(jìn)而發(fā)展為傳導(dǎo)抑制和收縮力降低（心輸出量減少），導(dǎo)致心動(dòng)過緩和低血壓。與其相似，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用最初表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變和/或輕微前驅(qū)癥狀，例如感覺異常、耳鳴和躁動(dòng)等，后進(jìn)展為肌肉小抽搐、驚厥發(fā)作甚或昏迷。

局麻藥作用的心血管（CV）/中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）比值，是指局麻藥導(dǎo)致心率失常劑量與導(dǎo)致驚厥發(fā)作劑量的比值，反應(yīng)了藥物的心臟毒性。布比卡因的CV/CNS比值顯著低于利多卡因，表明前者更難以根據(jù)中樞神經(jīng)中毒的先兆癥狀來預(yù)判后續(xù)的心血管毒性反應(yīng)；而且，布比卡因更易引起嚴(yán)重心律失常[15]。血漿濃度達(dá)到一定水平時(shí)，所有局麻藥都將產(chǎn)生嚴(yán)重的心肌抑制[14]。

 

三、預(yù)防

有效預(yù)防可降低LAST發(fā)生率和嚴(yán)重程度，最重要措施是臨床工作中細(xì)致規(guī)范的操作，并且及時(shí)處理前驅(qū)征象。預(yù)防的主要內(nèi)容包括：

①避免局麻藥的血管內(nèi)注射；

②減輕神經(jīng)周圍軟組織對(duì)局麻藥的吸收；

③提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)LAST風(fēng)險(xiǎn)防范的意識(shí)。

1、識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群

LAST高風(fēng)險(xiǎn)人群包括：

①低肌肉量，特別是新生兒、嬰兒和衰弱的老年人，研究發(fā)現(xiàn)大量吸收的局麻藥會(huì)儲(chǔ)存在骨骼肌中，因此肌肉質(zhì)量低的患者發(fā)生LAST的風(fēng)險(xiǎn)較高；

②心臟病患者，尤其是心律失常、傳導(dǎo)功能障礙、缺血性心臟病和充血性心力衰竭者；

③肝功能不全；

④代謝性疾病，尤其是糖尿病、異戊酸血癥、線粒體疾病和肉毒堿缺乏癥；

⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；

⑥低血漿蛋白結(jié)合率者，如肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、嬰兒、孕婦；

⑦實(shí)施筋膜間隙阻滯和廣泛局部浸潤(rùn)麻醉患者。

LAST在兒科和老年患者中發(fā)病率更高，且發(fā)生具有極端年齡的傾向性[6,12]。有數(shù)據(jù)證實(shí)，6個(gè)月以下嬰兒嚴(yán)重LAST發(fā)生率比其他兒童高6倍。除了較低的肌肉質(zhì)量，嬰兒和新生兒還表現(xiàn)出較高的血漿游離態(tài)局麻藥濃度[16]。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，如高齡、有心臟傳導(dǎo)缺陷或有缺血性心臟病病史者，應(yīng)減少局麻藥劑量。但是，與小兒不同，成年患者體重或體重指數(shù)與局麻藥血漿濃度并無相關(guān)性，因此目前尚無推薦意見來確定該減少多少劑量[17]；可以確定的是，減量應(yīng)根據(jù)患者合并癥情況，而不是單純依賴體重或體重指數(shù)。

表1  局麻藥全身毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[18]

1、患者特征

（1）年齡：兒科和老年患者更高發(fā)；

（2）肌肉質(zhì)量低：特別是新生兒、嬰兒和虛弱的老年人；

（3）性別：女>男；

（4）合并癥：

①心臟疾病，尤其是心律不齊、傳導(dǎo)異常、心肌局部缺血和充血性心力衰竭；

②肝臟疾??；

③代謝性疾病，尤其是糖尿病、異戊酸血癥、線粒體疾病和肉堿缺乏；

④中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；

⑤血漿蛋白結(jié)合低者，如肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、嬰兒、孕婦。

2、區(qū)域阻滯麻醉特性

（1）藥物：布比卡因的安全性較低，發(fā)生LAST時(shí)復(fù)蘇較困難，但是羅哌卡因和利多卡因等局麻藥仍占LAST事件的很大一部分；（2 ）阻滯部位、局麻藥總劑量、試驗(yàn)劑量和患者合并癥可以更好地預(yù)測(cè)游離態(tài)局麻藥血藥濃度過高引起 LAST 的可能性大小，而不是簡(jiǎn)單地依賴體重或體重指數(shù)計(jì)算；   （3）局麻藥持續(xù)輸注1-4天及在小體重患者尤其易發(fā)；   （4）周圍神經(jīng)阻滯后驚厥發(fā)作的可能性比硬膜外阻滯高5倍。

3、環(huán)境因素

（1）約20％以上的LAST發(fā)生在醫(yī)院外醫(yī)療機(jī)構(gòu)；

（2）多達(dá)50%的LAST事件由非麻醉醫(yī)師使用局麻藥所致。

說明：這些基于目前證據(jù)的建議僅供參考，隨著有關(guān)證據(jù)的積累，將有進(jìn)一步修訂。

2、限制局麻藥的攝取

避免直接向血管內(nèi)注射局麻藥和減輕神經(jīng)周圍軟組織對(duì)局麻藥的吸收可以最大程度地限制局麻藥的攝取。(1) 避免直接向血管內(nèi)注射局麻藥最好通過超聲引導(dǎo)、合理地使用血管內(nèi)標(biāo)記物（腎上腺素）、每次給藥之間保持適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔、以及通過針頭和導(dǎo)管注射試驗(yàn)劑量的局麻藥以避免大劑量血管內(nèi)注射的發(fā)生，尤其在下肢神經(jīng)阻滯以及高危患者（例如血液循環(huán)較慢的患者）注藥的間隔時(shí)間應(yīng)該更長(zhǎng)。(2) 緩解局麻藥的全身吸收通過以下方法可以最大程度地緩解局麻藥的全身吸收：①識(shí)別延遲性局麻藥全身吸收可能性最高的區(qū)域阻滯技術(shù)；②使用腎上腺素延長(zhǎng)藥物局部吸收速度；③使用最低有效劑量的局麻藥；④使用超聲引導(dǎo)技術(shù)降低局麻藥的使用劑量[18]。同時(shí)應(yīng)注意，不同團(tuán)隊(duì)（如麻醉醫(yī)師和外科醫(yī)師）同時(shí)間段使用局麻藥時(shí)的劑量疊加。以下措施可有效地限制局麻藥攝?。孩?nbsp;超聲引導(dǎo)區(qū)域阻滯技術(shù)超聲技術(shù)的引入，大大降低了周圍神經(jīng)阻滯LAST的發(fā)生率。與神經(jīng)刺激引導(dǎo)相比，超聲引導(dǎo)可減少周圍神經(jīng)阻滯時(shí)血管穿刺的發(fā)生率[18]，減少了如中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮、輕微心臟并發(fā)癥、驚厥發(fā)作、心搏驟停的發(fā)生以及脂肪乳劑的應(yīng)用；與體表定位技術(shù)相比，超聲引導(dǎo)可降低周圍神經(jīng)阻滯LAST風(fēng)險(xiǎn)達(dá)65%[19]。② 血管內(nèi)注射標(biāo)志物的應(yīng)用在目前的各種方案中，只有芬太尼和腎上腺素較為符合理想的血管內(nèi)注射標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)，較為安全可靠。硬膜外麻醉時(shí)如果意外地將芬太尼100μg注入靜脈，已被證明能使分娩患者產(chǎn)生困倦或鎮(zhèn)靜。10-15μg腎上腺素對(duì)檢測(cè)成人血管內(nèi)注射具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值和80%的敏感性，如誤入血管，表現(xiàn)為心率增加≥10次/min，或收縮壓增加≥15mmHg；在兒科患者中，0.5μg/kg腎上腺素誤入血管則表現(xiàn)為收縮壓升高≥15mmHg[18]。腎上腺素測(cè)試劑量在老年患者、鎮(zhèn)靜患者、β受體阻滯劑使用者和全麻患者作為血管內(nèi)注射標(biāo)記物并不可靠。腎上腺素在神經(jīng)損傷中的作用也存在爭(zhēng)議，盡管在動(dòng)物模型中已發(fā)現(xiàn)腎上腺素會(huì)加重局麻藥引起的局部神經(jīng)毒性，但在臨床上是否導(dǎo)致毒性增加尚不清楚。有研究指出，區(qū)域阻滯麻醉期間的驚厥的發(fā)生率與永久性神經(jīng)損傷的發(fā)生率相似[20]。但值得注意的是，LAST直接導(dǎo)致的死亡會(huì)比神經(jīng)損傷嚴(yán)重許多，故權(quán)衡利弊，推薦腎上腺素作為標(biāo)記物的使用。③ 試驗(yàn)劑量和注藥間隔即使采用經(jīng)穿刺針頭和導(dǎo)管回抽的技術(shù)，仍有至少2%患者不能識(shí)別血管穿刺及血管內(nèi)注射局麻藥[21]。因此，臨床提出了區(qū)域阻滯麻醉試驗(yàn)劑量的概念：在麻醉開始時(shí)，先注射3-5ml（含腎上腺素）的試驗(yàn)劑量局麻藥，并等待至少一個(gè)循環(huán)時(shí)間（15-30s），如果入血，腎上腺素將發(fā)揮心血管活性作用，表現(xiàn)為心率增快和血壓升高，下肢注射的循環(huán)時(shí)間比上肢注射要長(zhǎng)。但是目前沒有臨床客觀數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)支持這種做法，只作為推薦意見一直在臨床應(yīng)用。反對(duì)意見認(rèn)為由于注藥間隔使注射局麻藥的時(shí)間整體延長(zhǎng)和暫停注射期間穿刺針前端移動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)抵消試“注藥間隔時(shí)間”概念的潛在益處。3、使用相對(duì)安全的局麻藥理論上講，毒性較低的羅哌卡因或左旋布比卡因替代布比卡因可能會(huì)降低嚴(yán)重全身毒性反應(yīng)的發(fā)生率，雖有報(bào)告數(shù)據(jù)不支持這一結(jié)論[9]，但可能與操作者在使用相對(duì)安全的局麻藥時(shí)給藥劑量會(huì)更大，以及操作可能相對(duì)會(huì)不規(guī)范有關(guān)系。合并缺血性心臟病、傳導(dǎo)缺陷或低心輸出量等疾病的患者局麻藥中毒風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，即使僅使用羅哌卡因或左旋布比卡因也不能降低潛在心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒風(fēng)險(xiǎn)。 4、新型局麻藥：緩釋布比卡因脂質(zhì)體（Liposome Bupivacaine, LB）與LAST布比卡因脂質(zhì)體和LAST相關(guān)的數(shù)據(jù)有限，文獻(xiàn)報(bào)告劑量相關(guān)性心動(dòng)過緩的發(fā)生率為2%-14%，說明布比卡因脂質(zhì)體存在不良反應(yīng)發(fā)生率，但絕非診斷LAST的依據(jù)[22]。由于該藥在美國(guó)使用僅有5年時(shí)間，已發(fā)表其在人體研究的資料僅有數(shù)千名患者，故目前尚無布比卡因脂質(zhì)體與LAST相關(guān)的病例報(bào)導(dǎo)。脂質(zhì)體制劑的局麻藥在藥理和化學(xué)動(dòng)力學(xué)特性方面與傳統(tǒng)的局麻藥有很大不同?；谶@些有限的信息，建議對(duì)接受布比卡因脂質(zhì)體的患者，在預(yù)防LAST發(fā)生方面給予與其他局麻藥相同的處理意見。目前中國(guó)市場(chǎng)還沒有緩釋的局麻藥脂質(zhì)體。5、降低新的區(qū)域阻滯技術(shù)實(shí)施時(shí)LAST發(fā)生的可能性一些新的區(qū)域麻醉技術(shù)實(shí)施可能會(huì)影響LAST的發(fā)生幾率，這些技術(shù)包括各種筋膜平面阻滯技術(shù)及局部浸潤(rùn)麻醉的實(shí)施。在麻醉學(xué)界，以筋膜平面為目標(biāo)的區(qū)域阻滯新技術(shù)（例如腹橫肌平面阻滯、腹直肌鞘阻滯、腰方肌阻滯以及胸肌間隙阻滯）在不斷地發(fā)展；而在外科領(lǐng)域，局部浸潤(rùn)麻醉應(yīng)用也在不斷地拓展，特別是在關(guān)節(jié)置換領(lǐng)域。很多病例報(bào)告記錄了接受筋膜平面阻滯[34]和局部浸潤(rùn)麻醉[35]的患者發(fā)生LAST，尤其是筋膜平面阻滯，發(fā)生LAST的風(fēng)險(xiǎn)較高；因?yàn)樽铚慕钅て矫鎯?nèi)血管非常多，同時(shí)局麻藥的容積往往要求很大，而且這些阻滯技術(shù)常用于高危人群（比如兒童和產(chǎn)婦）。有作者提出降低筋膜平面阻滯LAST風(fēng)險(xiǎn)的策略：①使用腎上腺素減少局麻藥吸收[18]；②使用濃度較低的低心臟毒性局麻藥；③按肌肉重量計(jì)算劑量；④初始階段持續(xù)密切監(jiān)測(cè)30-45min（因局麻藥血漿濃度的達(dá)峰時(shí)間往往為注藥后30-45min）[23]。
6、注意識(shí)別LAST的早期癥狀在出現(xiàn)典型的驚厥發(fā)作和循環(huán)驟停之前，會(huì)出現(xiàn)一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的癥狀，例如口周麻木、金屬味或聽覺的變化，也會(huì)表現(xiàn)為一些輕微的循環(huán)系統(tǒng)癥狀，如高血壓或低血壓以及心電圖改變，早期發(fā)現(xiàn)癥狀并及時(shí)進(jìn)行處理是避免LAST嚴(yán)重后果的最有效措施。

表2  局麻藥全身毒性反應(yīng)的預(yù)防[18]

1. 在臨床實(shí)踐中，沒有任何一種方法可以完全預(yù)防LAST。

2. 超聲引導(dǎo)顯著降低了周圍神經(jīng)阻滯LAST的風(fēng)險(xiǎn)。然而超聲不可能完全避免LAST的發(fā)生，個(gè)別報(bào)告仍描述了LAST的發(fā)生。

3. 使用最低的局麻藥有效劑量（劑量=容積x濃度）。

4. 使用漸增量式注射方法，即每次3-5ml的注射劑量，每次注射之間暫停15–30sec。特別是使用非超聲定位技術(shù)（例如體表標(biāo)志定位法、異感法或神經(jīng)刺激器定位法）時(shí)，建議兩次注射之間的時(shí)間應(yīng)包含1個(gè)循環(huán)時(shí)間（包括注藥時(shí)間加暫停時(shí)間，約30-45sec）；但需注意兩次注射之間存在針頭移動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。下肢神經(jīng)阻滯或心輸出量減少的患者可能需要增加循環(huán)時(shí)間。使用較大劑量時(shí)，需要更長(zhǎng)的間隔時(shí)間，以減少堆疊式注射產(chǎn)生的累積劑量。

5. 每次注射之前都應(yīng)回抽，注意針頭或?qū)Ч軆?nèi)是否有血；需要注意的是，此措施的假陰性率約為2%。

6. 當(dāng)注射潛在毒性劑量的局麻藥時(shí)，建議使用血管內(nèi)標(biāo)記物。盡管腎上腺素存在一些并發(fā)癥問題，有時(shí)需要?？漆t(yī)生協(xié)助判斷是否存在禁忌；但在大多數(shù)患者中，其益還是大于弊：

(1)局麻藥中加入腎上腺素10-15μg，如注入血管內(nèi)，可使心跳加快≥10次/min或收縮壓≥15mmHg；但需注意，使用β受體阻滯劑、產(chǎn)程的活躍期、高齡或全身麻醉的情況下，其變化可能不明顯；

(2)兒童血管內(nèi)注射腎上腺素0.5μg/kg，可使收縮壓增加≥15mmHg；

(3)在未經(jīng)藥物治療的患者中，適當(dāng)?shù)膩喍拘詣┝康木致樗幙僧a(chǎn)生輕度全身中毒的主觀癥狀（聽覺改變、興奮、金屬味覺等）；

(4)芬太尼100μg注入血管內(nèi)時(shí)，在產(chǎn)程活躍期產(chǎn)婦可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。

7. 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)意識(shí)到局麻藥毒性的累加性質(zhì)，相應(yīng)地調(diào)整圍手術(shù)期局麻藥使用的總劑量；需特別關(guān)注其他醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)的局麻藥使用情況，并進(jìn)行共同管理。

8. 通過使用較低濃度的局麻藥、按肌肉重量計(jì)算給藥劑量、局麻藥中加入腎上腺素、以及在給藥初始密切觀察至少30-45min，可以降低與神經(jīng)阻滯相關(guān)的LAST風(fēng)險(xiǎn)。

9. 對(duì)于局部浸潤(rùn)麻醉的患者和區(qū)域阻滯麻醉的患者，應(yīng)保持相同的警惕性。

10. 作為術(shù)前安全核查的一部分，應(yīng)進(jìn)行局麻藥使用劑量和高?；颊咭蛩氐暮藢?duì)。

說明：這些基于目前證據(jù)的建議僅供參考，隨著有關(guān)證據(jù)的積累，將有進(jìn)一步修訂。

 

四、臨床表現(xiàn)

LAST的嚴(yán)重程度取決于進(jìn)入循環(huán)的游離態(tài)局麻藥血藥濃度、注藥部位以及局麻藥種類。單次注射病例通常在注藥后1-5min內(nèi)出現(xiàn)最初癥狀，這表明即使在通過肺部清除后，供應(yīng)大腦的動(dòng)脈內(nèi)仍含有足夠引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀的局麻藥劑量，當(dāng)局麻藥誤入椎動(dòng)脈后，即使很小的劑量在很短的時(shí)間內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀。大約25%的患者在注射后5min以上才出現(xiàn)首發(fā)癥狀（甚至有患者在60min后才出現(xiàn)癥狀），提示醫(yī)生注意為患者注射潛在中毒劑量的局麻藥后要延長(zhǎng)觀察時(shí)間[24]。臨床LAST病例中，大部分僅出現(xiàn)輕微癥狀，未發(fā)展成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心臟中毒反應(yīng)。經(jīng)典表現(xiàn)包括前驅(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）興奮癥狀（輕微主觀癥狀），如聽覺變化、口周麻木、口腔金屬味和興奮，然后發(fā)展為驚厥發(fā)作和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制（昏迷、呼吸停止）。在LAST中，心血管中毒表現(xiàn)往往發(fā)作在神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀之后。如果是直接血管內(nèi)注射（尤其是頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈注射）直接引發(fā)的LAST，可以繞過CNS的先兆癥狀，迅速發(fā)展為驚厥抽搐，而后心臟興奮（高血壓、心動(dòng)過速、室性心律失常）。隨著血藥濃度的增加，最終出現(xiàn)心臟抑制（心動(dòng)過緩、收縮力下降、低血壓和心搏停止）。布比卡因的心臟毒性可能與驚厥發(fā)作同時(shí)發(fā)生，甚至先于驚厥發(fā)生[8]。在嚴(yán)重并發(fā)癥病例報(bào)道中，45%只涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀和體征，而44%同時(shí)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟表現(xiàn)，報(bào)告的病例很少單純出現(xiàn)心臟中毒的癥狀和體征[6]。臨床上LAST的表現(xiàn)有多種變異類型，包括發(fā)病時(shí)間、最初表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間。僅有20%的病例會(huì)表現(xiàn)出聽覺變化、金屬味或中樞抑制等典型的前驅(qū)癥狀[6]。大約40%的病例報(bào)告為非典型表現(xiàn)，主要表現(xiàn)在發(fā)作時(shí)間的多變性及臨床癥狀的不典型性。從發(fā)作時(shí)間來看，典型的LAST，是在局麻藥血管內(nèi)注射的即刻或1min內(nèi)出現(xiàn)癥狀和體征，而目前多見是延遲到注射后幾分鐘至30min、甚至60min才出現(xiàn)癥狀；隨著超聲引導(dǎo)技術(shù)、局部浸潤(rùn)麻醉技術(shù)、以及一些新的區(qū)域阻滯技術(shù)（如軀干部阻滯，需要大劑量的局麻藥應(yīng)用）的使用增加，和/或?qū)Ч苤萌氤掷m(xù)輸注局麻藥技術(shù)的使用增加，使得局麻藥累積導(dǎo)致血藥濃度過高而引發(fā)的LAST，比直接血管內(nèi)注射引發(fā)的LAST更加常見。這種變化提示臨床醫(yī)生在注射潛在中毒劑量的局麻藥后，至少需要觀察患者30min。在癥狀方面，有些患者僅出現(xiàn)心血管系統(tǒng)中毒癥狀，而不出現(xiàn)前驅(qū)的CNS中毒癥狀。其他非典型的臨床癥狀包括延遲（>15min）出現(xiàn)的不明原因的興奮或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，或不明原因的心血管功能抑制，例如進(jìn)行性低血壓、心動(dòng)過緩或室性心律失常[6]。鑒于LAST的臨床表現(xiàn)多變，對(duì)LAST發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)患者（術(shù)前合并心、肺、肝、腎、代謝或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高齡患者）、接受潛在中毒劑量的局麻藥并表現(xiàn)出非典型癥狀和或其他癥狀和體征的患者，應(yīng)予以高度警惕[11]。

表3  局麻藥全身毒性反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]

1. 經(jīng)典表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀（躁動(dòng)、聽覺改變、金屬味或精神病癥狀的突然發(fā)作），隨后是驚厥發(fā)作；然后為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁癥狀（嗜睡、昏迷或呼吸停止）。在這個(gè)連續(xù)過程后期，出現(xiàn)典型的心臟中毒癥狀（高血壓、心動(dòng)過速或室性心律失常、室顫）出現(xiàn)之前，可能會(huì)有心臟抑制表現(xiàn)（心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、收縮力下降和低血壓）。

但臨床變異較多，包括：

(1)同時(shí)呈現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟中毒征象；

(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)前驅(qū)癥狀和中毒征象之前，出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)；

(3)其他需予以警惕的非典型癥狀或臨床表現(xiàn)。

2. LAST出現(xiàn)的時(shí)間是可變的。即刻出現(xiàn)（<60sec）提示直接血管內(nèi)注射局麻藥并進(jìn)入大腦；間歇性血管內(nèi)注射、下肢注射或延遲性組織吸收會(huì)在注藥后1-5min出現(xiàn)中毒癥狀。近期的病例報(bào)告顯示，LAST延遲發(fā)生的比例越來越高。由于LAST可能會(huì)在注射后15min，甚至在1h時(shí)出現(xiàn)，因此對(duì)接受潛在中毒劑量局麻藥注射的患者，應(yīng)于注藥后至少30min內(nèi)進(jìn)行密切觀察。

3. LAST發(fā)作時(shí)間多變且癥狀多樣，因此接受潛在中毒劑量局麻藥并表現(xiàn)出非典型或其他癥狀和體征的患者，應(yīng)警惕LAST發(fā)生的可能性。

說明：這些基于目前證據(jù)的建議僅供參考，隨著有關(guān)證據(jù)的積累，將有進(jìn)一步修訂。

 

五、治療

LAST的治療方法不斷取得進(jìn)展，越來越多的證據(jù)支持早期使用脂肪乳劑以降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。特別強(qiáng)調(diào)呼吸道管理在LAST治療中的重要性。治療原則包括氣道管理、循環(huán)支持和進(jìn)一步減輕局麻藥的全身毒性。

1. 氣道管理

與心臟停搏救治的傳統(tǒng)模式不同，LAST患者成功治療的關(guān)鍵，在于氣道通暢的維護(hù)與管理，通過立即恢復(fù)氧合和通氣來預(yù)防缺氧和酸中毒，可以阻止循環(huán)衰竭和驚厥的發(fā)展，促進(jìn)復(fù)蘇。

2. 早期使用脂肪乳劑

脂肪乳劑治療的建議：

（1）目前的研究證實(shí)，在局麻藥血漿藥物濃度達(dá)到峰值初期使用脂肪乳劑，可以大大減輕臨床癥狀并降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率[25]，故建議LAST救治時(shí)，在氣道處理的同時(shí)，使用脂肪乳劑進(jìn)行治療；

（2）脂肪乳劑治療后，隨著時(shí)間的推移局麻藥可以再次重新分布到循環(huán)中，因此建議嚴(yán)重LAST患者至少應(yīng)繼續(xù)觀察12h；

（3）證據(jù)表明長(zhǎng)鏈脂肪乳劑比中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑治療效果更佳；

（4）使用脂肪乳劑的初期，應(yīng)快速提高血漿藥物濃度，推薦使用最低有效劑量和“BOLUS”推注，未來研究需探明脂肪乳劑快速輸注的副作用；

（5）異丙酚不能替代脂肪乳劑治療，因其脂質(zhì)含量較低（10%），并有直接心臟抑制作用[18]。

脂肪乳劑療法已被證實(shí)有助于促進(jìn)復(fù)蘇。最重要的機(jī)制是，其充當(dāng)脂質(zhì)包裹、從心臟組織內(nèi)吸收脂溶性的局麻藥成分，并轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，從而改善心臟傳導(dǎo)、收縮功能和冠狀動(dòng)脈灌注[26]。建議在局麻藥導(dǎo)致的心搏停止或嚴(yán)重心律失常或嚴(yán)重低血壓患者，脂肪乳劑給藥方案是50ml/min，直到心搏復(fù)跳和/或血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。根據(jù)FDA的建議，脂肪乳劑的最大使用劑量為12 ml/kg[18]，臨床上LAST復(fù)蘇的總脂肪乳劑使用劑量通常要少得多（通常約為此極量的一半），應(yīng)根據(jù)患者中毒征象改善情況確定輸注方案，避免過量輸注引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

3. 驚厥的處理

如出現(xiàn)驚厥應(yīng)迅速控制，以防止繼發(fā)傷害，避免缺氧和酸中毒。苯二氮卓類藥物對(duì)心臟的抑制作用較弱，是治療驚厥發(fā)作的理想用藥。如果未備有此類藥物，可替代使用異丙酚或硫噴妥鈉，但需注意防治兩者的循環(huán)抑制作用，應(yīng)控制用量，即使用最低有效劑量控制驚厥發(fā)作。如果上述措施后，驚厥反應(yīng)仍持續(xù)存在，可在氣道保護(hù)充分的條件下，靜脈注射小劑量琥珀酰膽堿或其他肌松藥；但需注意的是，肌松藥控制了肌肉強(qiáng)直收縮，但大腦驚厥波仍然在活動(dòng)，驚厥發(fā)作和酸中毒仍是潛在的重要問題[27]。使用苯二氮卓類藥物控制驚厥發(fā)作后，進(jìn)一步使用脂肪乳劑可以迅速降低局麻藥血漿藥物濃度，預(yù)防驚厥再次發(fā)作。

4. 心搏驟停的復(fù)蘇

救治局麻藥引起的心搏驟停，需要快速恢復(fù)冠狀動(dòng)脈灌注壓力，提高心肌收縮力，而組織灌注的改善還有助于清除心臟組織中局麻藥。維持心輸出量和保證組織氧供，對(duì)于酸中毒防治至關(guān)重要。LAST致心搏驟?；蚴翌澋木戎卧瓌t，與“高級(jí)心臟生命支持”中建議的心搏停止治療方法具有本質(zhì)區(qū)別。標(biāo)準(zhǔn)劑量（1mg）的腎上腺素有助于恢復(fù)循環(huán)，并初步改善血壓，但會(huì)引起嚴(yán)重的心律失常和肺出血。在局麻藥誘導(dǎo)的心搏驟停的動(dòng)物研究中，腎上腺素的治療效果比脂肪乳劑差，如果沒有脂肪乳劑的保護(hù)，即使是小劑量腎上腺素也會(huì)引起嚴(yán)重肺水腫和肺出血[28]；血管加壓素也可因肺出血而導(dǎo)致不良預(yù)后，因此不推薦使用血管加壓素[29]。推薦用于LAST心搏驟停救治的腎上腺素初始劑量為1μg/kg，應(yīng)與脂肪乳劑聯(lián)合使用。對(duì)腎上腺素等治療無效的患者，可選擇體外循環(huán)作為替代療法，用致組織內(nèi)局麻藥被完全清除[30]。

表4  局麻藥全身毒性反應(yīng)的治療[18]

1. 如果出現(xiàn)LAST的體征和癥狀，及時(shí)有效的氣道管理對(duì)于預(yù)防缺氧、高碳酸血癥和酸中毒至關(guān)重要；缺氧、高碳酸血癥和酸中毒會(huì)加重LAST。

2. 脂質(zhì)乳劑療法：

(1)維持氣道同時(shí)既開始使用；

(2)脂質(zhì)乳劑的及時(shí)性比給藥方式（推注與輸注）更重要：

① 20％脂肪乳劑BOLUS推注方案

如果患者體重超過70kg，則在2-3min內(nèi)推注100ml；

如果患者體重低于70kg，則在2-3min內(nèi)推注1.5ml/kg；

② 20％脂肪乳劑持續(xù)輸注方案

如果患者體重超過70kg，則在15-20min內(nèi)輸注200-250ml；

如果患者體重低于70 kg（理想體重），輸注速度則為0.25ml/kg/min；

如果未達(dá)到循環(huán)穩(wěn)定，應(yīng)考慮再次給藥或?qū)⑤斪⒘吭黾又?.5ml/kg/min；

③ 達(dá)到循環(huán)穩(wěn)定后，繼續(xù)輸注至少10min，最高可達(dá)12ml/kg；

④ 脂肪乳劑作為初始劑量的上限；

⑤ 丙泊酚不能替代脂肪乳劑。

3. 驚厥發(fā)作控制：

(1)如果出現(xiàn)驚厥發(fā)作，應(yīng)立即使用苯二氮卓類藥物，如無法即刻獲取苯二氮卓類藥物，可使用脂肪乳劑或小劑量的異丙酚；盡管異丙酚可以阻止驚厥發(fā)作，但大劑量可進(jìn)一步抑制心臟功能，故在有心功能損害征象時(shí)，應(yīng)避免使用丙泊酚；

(2)如苯二氮卓類藥物難以控制驚厥持續(xù)發(fā)作，應(yīng)試用小劑量琥珀酰膽堿或其他肌松劑，最大程度地減輕酸中毒和低氧血癥。

4. 心搏驟停救治：

(1)使用腎上腺素時(shí)，應(yīng)選擇小劑量（≤1μg/kg）；

(2)不推薦使用血管加壓素；

(3)避免鈣離子通道阻滯劑和β-腎上腺素受體阻滯劑；

(4)如發(fā)生室性心律失常，首選胺碘酮；不建議使用利多卡因或普魯卡因胺進(jìn)行治療。

5. 如果對(duì)脂肪乳劑和升壓藥治療無效，可建立體外循環(huán)。由于實(shí)施體外循環(huán)需較長(zhǎng)時(shí)間的準(zhǔn)備，因此在LAST發(fā)作期間首次發(fā)現(xiàn)心功能損害時(shí)，即應(yīng)協(xié)調(diào)準(zhǔn)備體外循環(huán)設(shè)備。

6. 出現(xiàn)嚴(yán)重心血管事件的患者，救治后應(yīng)至少監(jiān)測(cè)4-6h；如果僅表現(xiàn)為迅速緩解的CNS癥狀，則應(yīng)至少監(jiān)測(cè)。

說明：這些基于目前證據(jù)的建議僅供參考，隨著有關(guān)證據(jù)的積累，將有進(jìn)一步修訂。

 

六、結(jié)語(yǔ)

LAST防治是臨床醫(yī)療安全非常重要的問題。由于局麻藥應(yīng)用越來越廣泛、醫(yī)院外醫(yī)療機(jī)構(gòu)局麻藥應(yīng)用增多、非麻醉醫(yī)師較多地使用局麻藥物、以及某些醫(yī)師所具有的預(yù)防、診斷和治療這些并發(fā)癥的能力不足等，使得嚴(yán)重毒性反應(yīng)甚或?qū)е滤劳龅腖AST事件并非罕見。此外，癥狀不典型或未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)的LAST，也是發(fā)生嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，臨床所有使用局麻藥的醫(yī)務(wù)人員，均應(yīng)接受系統(tǒng)規(guī)范的培訓(xùn)，掌握不同條件下局麻藥物使用劑量，并具備甄別敏感個(gè)體、準(zhǔn)確觀察征象、及時(shí)發(fā)現(xiàn)先驅(qū)癥狀及迅速有效進(jìn)行處理的能力 [1]。模擬培訓(xùn)和流程改進(jìn)可以很好地降低LAST發(fā)生率，提升患者安全。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管LAST風(fēng)險(xiǎn)可以降低，但難以完全消除。故而，局麻藥物使用過程中，嚴(yán)格的管理、系統(tǒng)的培訓(xùn)、充分的認(rèn)識(shí)、完善的準(zhǔn)備、規(guī)范的診治以及對(duì)嚴(yán)重LAST進(jìn)行及時(shí)有效的救治，是解決這一問題的基礎(chǔ)，也是本共識(shí)所具有的意義所在。

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來源：中華麻醉在線

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編輯：MiLu.米鷺

校對(duì)：Michel.米萱

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