脂滴（lipid droplets）是重要的細(xì)胞器，對維持細(xì)胞正常的能量代謝和生理功能至關(guān)重要。脂滴與其它細(xì)胞器相互作用，響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化，動態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂類代謝和能量平衡。當(dāng)細(xì)胞器功能改變時，不僅引起細(xì)胞器應(yīng)激反應(yīng)，而且導(dǎo)致能量代謝變化。如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)（UPRER）和線粒體非折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt），和肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病相關(guān)。 

　　在真核細(xì)胞中，細(xì)胞核核仁的主要功能是核糖體生物發(fā)生（ribosome biogenesis），包括rDNA的轉(zhuǎn)錄，rRNA合成、加工及核糖體亞單位的組裝等過程。當(dāng)核糖體生物發(fā)生過程受到干擾或者破壞，細(xì)胞進(jìn)入一種狀態(tài)，稱之為核仁應(yīng)激（nucleolus stress）。已有研究表明核仁應(yīng)激會引起抑癌基因p53 的激活，從而抑制細(xì)胞周期甚至促進(jìn)細(xì)胞凋亡來適應(yīng)核仁應(yīng)激。然而，核糖體的生物發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)非常耗能的生物過程，那么，核仁應(yīng)激是否會影響脂代謝呢？ 

　　模式生物秀麗線蟲被廣泛用于生命科學(xué)研究的各個領(lǐng)域。利用秀麗線蟲全基因組遺傳篩選優(yōu)勢，梁斌課題組尋找影響脂滴大小和脂肪儲存的基因或者信號通路，發(fā)現(xiàn)rrp-8基因突變后出現(xiàn)脂滴顯著增大、脂肪過多積累。RRP-8主要參與rRNA的前處理加工，其突變后導(dǎo)致核糖體合成受到明顯的抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，和rrp-8基因突變體表型類似，無論是利用抗霉素D（Actinomycin D）抑制rDNA轉(zhuǎn)錄，還是pro-2/pro-3 等參與rRNA加工處理的突變體線蟲，都出現(xiàn)脂滴增大和脂肪過多積累，表明核仁應(yīng)激改變能量代謝、導(dǎo)致脂肪積累。隨后發(fā)現(xiàn)，核仁應(yīng)激引起的脂肪積累不依賴于已知的轉(zhuǎn)錄因子P53蛋白，而是作用于另外一個轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白FoxA/PHA-4。核仁應(yīng)激通過核糖體蛋白RPL11/RPL5，上調(diào)位于細(xì)胞核中的PHA-4表達(dá)，轉(zhuǎn)錄激活脂肪合成基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪合成和積累。有趣的是，核仁應(yīng)激引起的脂肪積累有利于秀麗線蟲抵抗饑餓。 

　　該研究新發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞器應(yīng)激和脂代謝相關(guān)，即核仁應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子PHA-4/FoxA，上調(diào)脂肪合成，把能量轉(zhuǎn)為脂肪儲存。相關(guān)結(jié)果以“FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans”發(fā)表在Nature Communications。中國科學(xué)院昆明動物研究所博士生吳杰宇和姜雪為本文的共同第一作者，梁斌研究員和昆明學(xué)院的鄒曉菊教授為共同通訊作者。該研究工作得到中科院先導(dǎo)專項(xiàng)(B)、卓越中心、國家自然科學(xué)基金委、云南省高端科技人才、云南省中青年學(xué)術(shù)后備人才等項(xiàng)目資助。 　　

　核仁應(yīng)激導(dǎo)致脂肪積累分子機(jī)制。破壞核糖體發(fā)生過程導(dǎo)致核仁應(yīng)激，核糖體蛋白RPL11/RPL5響應(yīng)核仁應(yīng)激，把信號傳遞給轉(zhuǎn)錄因子PHA-4/FOXA，增強(qiáng) PHA-4與脂肪合成基因pod-2（編碼乙酰輔酶A羧化酶acetyl-CoA carboxylase，ACC）、fasn-1（編碼脂肪酸合成酶fatty acid synthase，F(xiàn)AS）和dgat-2（編碼二脂酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶diglyceride acyltransferase）的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪合成和積累。增加的脂肪積累有助于線蟲抵抗饑餓

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Nature Communications
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網(wǎng)址: 梁斌課題組在Nature Communications報道核仁應(yīng)激導(dǎo)致脂肪積累及其機(jī)理 http://m.u1s5d6.cn/newsview362157.html