饑餓應(yīng)激在哺乳動物新生兒存活、腫瘤微環(huán)境及缺血再灌注等一系列生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用。代謝調(diào)控對于饑餓條件下細胞及機體維持能量穩(wěn)態(tài)及存活非常關(guān)鍵。

蛋白激酶RIPK1是細胞存活與死亡的重要調(diào)控因子。早在1998年就發(fā)現(xiàn)了RIPK1缺失的小鼠會在出生后1-3天內(nèi)死亡，但分子機制一直不明確。新生小鼠剛出生后，由于脫離了母體營養(yǎng)的供應(yīng)，處于嚴(yán)重的饑餓狀態(tài)。在正常情況下，新生兒會啟動細胞自噬等代謝反應(yīng)以抵御饑餓直到獲取新的營養(yǎng)供給。RIPK1缺失小鼠的出生致死表型提示RIPK1對饑餓應(yīng)激調(diào)控至關(guān)重要。

近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江課題組在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：RIPK1 regulates starvation resistance by modulating aspartate catabolism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)蛋白激酶RIPK1的一個新的代謝調(diào)控功能，通過代謝組學(xué)和代謝流分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)RIPK1缺失條件下，代謝物天冬氨酸會在饑餓的細胞和組織內(nèi)累積，進而抑制了AMPK信號通路及細胞自噬，使得細胞饑餓應(yīng)激調(diào)控障礙并影響機體存活。

朱正江團隊運用前期發(fā)展的代謝組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)表征了RIPK1缺失條件下，細胞和組織上的代謝異常變化，發(fā)現(xiàn)天冬氨酸代謝通路和天冬氨酸水平在RIPK1缺失的細胞及小鼠組織中均顯著上調(diào)。

進一步通過代謝流分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在RIPK1缺失細胞中，上調(diào)的天冬氨酸選擇進入三羧酸循環(huán)通路中，并提升三羧酸循環(huán)活性和能量代謝物ATP的生成。細胞能量代謝分析結(jié)果也顯示，RIPK1缺失及天冬氨酸處理都會導(dǎo)致細胞氧化磷酸化及ATP生成增加，而對糖酵解活性無顯著影響。深入的分子機制研究表明，RIPK1的缺失使得天冬氨酸水平上升，進而降低AMP/ATP比例，抑制AMPK信號通路和細胞自噬，從而導(dǎo)致饑餓條件下的饑餓應(yīng)激調(diào)控障礙。

圖1. 蛋白激酶RIPK1對饑餓應(yīng)激的代謝調(diào)控機制

為進一步揭示RIPK1調(diào)控天冬氨酸代謝的分子機制，研究者通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)了RIPK1缺失顯著下調(diào)了多個天冬氨酸分解代謝酶。轉(zhuǎn)錄因子預(yù)測分析結(jié)果顯示SP1是天冬氨酸分解代謝酶的共同調(diào)控因子。

后續(xù)分子機制研究揭示RIPK1缺失下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SP1的磷酸化，抑制了SP1的核定位，從而導(dǎo)致SP1轉(zhuǎn)錄活性降低。有意思的是，RIPK1 雖然與SP1 有細胞內(nèi)互作關(guān)系，但是RIPK1對于SP1轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控不依賴其激酶活性。

最后，在細胞饑餓應(yīng)激條件下，抑制天冬氨酸合成代謝或者過表達轉(zhuǎn)錄因子SP1，都能降低細胞內(nèi)天冬氨酸水平，進而促進細胞在饑餓條件下應(yīng)激調(diào)控，提升細胞存活度。此項研究發(fā)現(xiàn)了蛋白激酶RIPK1的一個新的代謝調(diào)控功能，解釋了RIPK1缺失導(dǎo)致的出生致死表型的分子機制，為RIPK1、自噬及饑餓應(yīng)激異常引起相關(guān)疾病的分子機制研究和治療提供了新的思路。

中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員為本文的通訊作者，梅馨予博士、郭遠博士、謝章丹同學(xué)為論文的共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26423-4

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

Nature子刊：減肥神器，通過光遺傳學(xué)抑制饑餓感，實現(xiàn)減肥
湯其群/郭亮團隊發(fā)現(xiàn)促進脂肪燃燒的酶Cdo1，并解析其作用機制
Nature子刊：陳子江院士團隊揭示母親肥胖對圍產(chǎn)期及子代健康的影響
《自然》子刊：華科劉剛團隊發(fā)現(xiàn)，8種健康膳食模式的蛋白組學(xué)特征譜與糖尿病、心血管病等慢性代謝性疾病
Nature子刊：協(xié)和團隊告訴你，不吃晚餐真的有利于代謝健康
Nature：運動會產(chǎn)生抑制食欲的代謝物，從而促進減肥
Nature子刊：上海六院賈偉/鄭曉皎團隊發(fā)現(xiàn)防止減肥后體重反彈的益生菌
節(jié)食減肥為何易反彈？翟琦巍團隊揭示背后的機制并提出相應(yīng)對策
JEM：孟卓賢/朱凌云團隊揭示飲食干預(yù)改善2型糖尿病胰島β細胞功能損傷的分子機制
Nature子刊：人工智能和腦電刺激結(jié)合，改善人類大腦功能

網(wǎng)址: Nature子刊：朱正江團隊發(fā)現(xiàn)蛋白激酶RIPK1對饑餓應(yīng)激的代謝調(diào)控機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview211260.html