轉(zhuǎn)自：BioArtMED     點評專家｜高紹榮、樂融融   （同濟大學(xué)，干細胞專家），李偉、王思騏（中科院動物所，干細胞專家），呂志民（浙江大學(xué)，代謝專家），高平（廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院，代謝專家）    

哺乳動物細胞內(nèi)，存在兩個具有遺傳物質(zhì)的細胞器：細胞核與線粒體。這兩者自從大約二十億年前的相遇，開始了相戀相依的進化歷程。多能干細胞獨特的自我更新能力及分化為多種細胞類型的能力，使其在再生醫(yī)學(xué)和發(fā)育生物學(xué)研究中受到了極大的關(guān)注。胚胎干細胞(embryonic stem cell, ESCs)及誘導(dǎo)多能干細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)是兩種常見的多能干細胞。多能干細胞具有特殊的表觀遺傳修飾狀態(tài)，而許多線粒體代謝產(chǎn)物如：乙酰輔酶A、α-酮戊二酸、NAD+等作為組蛋白修飾酶的輔基直接發(fā)揮重要作用。劉興國團隊在國際上獨辟蹊徑，以多能干細胞模型系統(tǒng)的闡明了線粒體氧離子調(diào)控組蛋白甲基化與DNA甲基化1，2，線粒體代謝產(chǎn)物調(diào)控組蛋白乳酸化、乙酰化3，線粒體磷脂調(diào)控組蛋白乙?；盎虮磉_4-6等一系列通過反向信號模式調(diào)控細胞核的全新模式。

三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)作為需氧生物體內(nèi)最普遍存在的代謝途徑，是物質(zhì)代謝與能量代謝的重要樞紐。線粒體TCA循環(huán)酶正常行駛功能是TCA循環(huán)維持的關(guān)鍵。TCA循環(huán)酶在一些惡性腫瘤細胞中能從線粒體轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)發(fā)揮DNA修復(fù)和表觀遺傳調(diào)控的作用7。然而，TCA循環(huán)酶在多能性獲得與轉(zhuǎn)變中時空調(diào)控的規(guī)律和作用還完全不清楚。    

2022年 12月2日，Nature子刊 Nature Communications 在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組持續(xù)性工作的最新研究成果“Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation”（線粒體TCA循環(huán)酶入核通過組蛋白乙?；{(diào)控多能性）8。該研究發(fā)現(xiàn)，多種線粒體TCA循環(huán)酶在多能干細胞獲得、狀態(tài)轉(zhuǎn)變以及轉(zhuǎn)變?yōu)槿芨杉毎冗^程中均存在從線粒體轉(zhuǎn)運到細胞核的現(xiàn)象，并且核定位TCA循環(huán)酶調(diào)控上述過程。核定位丙酮酸脫氫酶 (Pdha1) 能促進細胞核內(nèi)乙酰CoA從而促進組蛋白乙?；揎?，并進一步打開多能性相關(guān)基因，促進多能性獲得。該研究揭示了線粒體TCA循環(huán)酶入核通過表觀遺傳調(diào)控多能性的重要作用，拓展了線粒體反向信號調(diào)控干細胞多能性的新模式。

劉興國團隊聚焦多能性的各個過程，包括：多能干細胞獲得（iPSCs重編程）、始發(fā)態(tài)-原始態(tài)轉(zhuǎn)變（Primed-Na?ve轉(zhuǎn)變）、轉(zhuǎn)變?yōu)槿芨杉毎‥SCs-類二細胞期細胞（2CLCs）轉(zhuǎn)變）。在以上過程，均發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)TCA循環(huán)酶類包括Pdha1、Pcb、Aco2、Cs、Idh3a、Ogdh、Sdha、Mdh2等存在從線粒體向細胞核轉(zhuǎn)運的現(xiàn)象。其中，過表達核定位TCA循環(huán)酶Pdha1、Pcb、Aco2、Cs及Idh3a能促進干細胞多能性的獲得及Primed-Na?ve轉(zhuǎn)變。另外核定位的Pdha1還能促進ESCs向2CLCs的轉(zhuǎn)變。Pdha1對多能干細胞命運的作用依賴于其丙酮酸脫氫酶活性。

體細胞重編程早期TCA循環(huán)酶入核

劉興國團隊發(fā)現(xiàn)，在多能性獲得過程中，核定位TCA循環(huán)酶Pdha1不改變細胞的有氧呼吸及糖酵解動態(tài)平衡。核定位Pdha1通過促進細胞核內(nèi)乙酰輔酶A的合成為組蛋白乙?；峁┓磻?yīng)底物，促進組蛋白H3乙?；? 尤其是H3K9及H3K27兩個位點的乙酰化修飾水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)，核定位Pdha1能促進多能性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄起始位點及增強子區(qū)域的H3K9ac及H3K27ac水平。核定位Pdha1能促進P300及重編程因子Sox2/Klf4/Oct4對他們下游靶標（多能性基因）的結(jié)合，并促進多能性相關(guān)基因染色質(zhì)的重塑，進而促進多能性的獲得。    

這一工作也為目前新的組蛋白修飾如：組蛋白棕櫚?；?、巴豆酰化、丁酰化修飾等的研究提供了新的研究思路，這些修飾也依賴于線粒體產(chǎn)生的代謝物。本研究描述了多個 TCA 循環(huán)酶的轉(zhuǎn)運入核。除了Pdha1 外，其他TCA 循環(huán)酶也可能在調(diào)節(jié)細胞核中的表觀遺傳學(xué)中發(fā)揮類似作用，提示細胞核中可能存在類似于線粒體中的復(fù)雜代謝循環(huán)，并調(diào)控多種表觀遺傳途徑。

本研究闡明的Pdha1轉(zhuǎn)運入核為組蛋白乙酰化提供局部乙酰輔酶 A，是一種全新的通過活躍的組蛋白乙?；S持染色質(zhì)開放狀態(tài)的新途徑。這一途徑對于多能性至關(guān)重要，表明在早期發(fā)育中重要的生理意義。另一方面，腫瘤干細胞同樣表現(xiàn)出開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、過度活躍的組蛋白乙?；蛷难趸姿峄綗o氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換，這一新途徑也可能為腫瘤干細胞的病理研究提供信息。

細胞核與線粒體在二十億年相戀相依中，進化很多的交流方式，其中線粒體代謝物入核作為表觀遺傳酶的輔基是重要的一種。這就像線粒體與細胞核隔著細胞質(zhì)的海洋，“一種思念上蘭舟，二處閑愁寄紅豆”，代謝物就是那舟上相思的“紅豆”。而線粒體TCA循環(huán)酶則另辟蹊徑，作為線粒體的“信物”，到達細胞核，更加精準的對應(yīng)需求，在細胞核里局部生根發(fā)芽，就地利用養(yǎng)料（丙酮酸）結(jié)出新鮮茂密的“紅豆”，并使局部的核小體松散。正是：“三羧酸酶知我意，四雙化作核體柔”。  

TCA循環(huán)酶入核調(diào)控多能性獲得、多能性轉(zhuǎn)變及全能性獲得模式圖  

本研究與香港中文大學(xué)合作完成。

專家點評  

高紹榮、樂融融（同濟大學(xué)，干細胞專家）

多能干細胞具有自我更新和多向分化潛能，在發(fā)育生物學(xué)及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有重要的研究價值及廣闊的臨床應(yīng)用前景。誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）技術(shù)規(guī)避了胚胎干細胞（ESCs）的免疫排斥及倫理問題，極大地推動了多能干細胞在臨床治療中的應(yīng)用。線粒體對多能干細胞的命運調(diào)控有重要作用。除了經(jīng)典的能量代謝調(diào)控功能，近年來的研究也揭示了線粒體對表觀修飾重塑具有重要的影響，然而具體的作用機制還知之甚少。

2022年 12月，Nature Communications雜志在線報道了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組的題為Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation的工作，該研究系統(tǒng)地揭示了多能性轉(zhuǎn)變的多條路徑中均存在三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)酶由線粒體向細胞核轉(zhuǎn)運的現(xiàn)象。研究者進一步探索了核定位的三羧酸循環(huán)酶的功能，發(fā)現(xiàn)TCA循環(huán)酶Pdha1、Pcb、Aco2、Cs及Idh3a的核定位能促進干細胞多能性的獲得及Primed to Na?ve多能性狀態(tài)轉(zhuǎn)變。此外核定位的Pdha1還能促進ESCs向類二細胞胚胎細胞（2CLCs）的轉(zhuǎn)變。接下來，研究者解析了Phda1在多能性獲得中的作用機制，發(fā)現(xiàn)Phda1的入核能促進乙酰輔酶A在細胞核內(nèi)的直接合成，為組蛋白乙?；揎椞峁┓磻?yīng)底物，促進了組蛋白H3的乙?；＿M一步的研究發(fā)現(xiàn)，核定位的Pdha1通過提高多能性相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄起始位點和增強子區(qū)域的H3K9ac和H3K27ac修飾水平，促進P300及多能性核心調(diào)控因子Sox2/ Klf4/Oct4在這些區(qū)域的結(jié)合，進而促進多能性基因網(wǎng)絡(luò)的建立。

該研究闡明了線粒體調(diào)控細胞命運轉(zhuǎn)變的表觀調(diào)控的新機制，揭示了TCA循環(huán)酶可在細胞核內(nèi)直接合成表觀修飾酶輔助因子來調(diào)控染色質(zhì)修飾的重塑，拓展了對細胞核與細胞質(zhì)協(xié)同調(diào)控細胞命運轉(zhuǎn)變模式的理解。同時，相關(guān)的研究問題也值得進一步探索，除了組蛋白乙?；渌木€粒體TCA循環(huán)酶及其它表觀修飾之間是否存在類似的反向信號模式的調(diào)控機制？這些TCA循環(huán)酶入核的轉(zhuǎn)運機制是如何發(fā)生的？多能干細胞線粒體呼吸能力低下，缺乏成熟的結(jié)構(gòu)，并在細胞核周圍富集，這些有別于終末分化細胞的特征是否與TCA循環(huán)酶的轉(zhuǎn)運相關(guān)。具有相似線粒體特性的其它細胞，如類全能干細胞、成體干細胞或者早期胚胎發(fā)育中是否有相似的機制。此外，干細胞的快速自我更新過程中核膜結(jié)構(gòu)的重塑是否與TCA循環(huán)酶的入核相關(guān)？解答這些有趣的問題無疑將幫助我們進一步揭開核質(zhì)協(xié)同互作調(diào)控細胞命運轉(zhuǎn)變的奧秘。

專家點評  

李偉、王思騏（中科院動物所，干細胞專家）

多能干細胞具有無限增殖的能力，同時又保留多向分化潛能，在發(fā)育生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中擁有廣闊的應(yīng)用前景。多能干細胞的多能性受到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的精密調(diào)控，其中在細胞核內(nèi)發(fā)生的DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重構(gòu)等表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮了關(guān)鍵作用。線粒體作為細胞能量代謝的中心，不僅通過三羧酸循環(huán)（TCA）產(chǎn)生細胞所必需的能量ATP，同時產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物還可以作為表觀修飾的底物，通過反向轉(zhuǎn)運進入細胞核中，參與多種蛋白翻譯后修飾。這些發(fā)現(xiàn)提示線粒體代謝與細胞核內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控有著緊密聯(lián)系，而這些調(diào)控是否參與干細胞多能性重編程這一重要表觀重編程事件，目前仍然未知。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組在Nature Communications上發(fā)表的題為Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation的研究論文，發(fā)現(xiàn)線粒體TCA循環(huán)酶-丙酮氨酸脫氫酶Pdha1可從線粒體轉(zhuǎn)運進入細胞核，通過影響組蛋白乙?；揎椪{(diào)控細胞多能性，在iPSC重編程、Primed向Na?ve多能性轉(zhuǎn)變、以及類二細胞期細胞轉(zhuǎn)變過程中均發(fā)揮重要作用。Pdha1是線粒體中催化丙酮酸脫羥產(chǎn)生乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）的CTA循環(huán)酶，產(chǎn)生的乙酰輔酶A是乙酰化修飾的反應(yīng)底物。研究發(fā)現(xiàn)核定位Pdha1顯著增加了細胞核內(nèi)Acetyl-CoA水平，并上調(diào)了多能性相關(guān)基因啟動子區(qū)域的H3K9ac和H3K27ac水平。同時，核定位Pdha1促進P300和重編程因子在多能性相關(guān)靶基因啟動子區(qū)域的結(jié)合，進而調(diào)控多能性的獲取。這一研究非常有意思的發(fā)現(xiàn)在于，在體細胞誘導(dǎo)重編程這一劇烈的表觀重編程事件中，線粒體TCA循環(huán)酶能夠直接進入細胞核對參與表觀修飾的CoA進行調(diào)控，從而拓展了線粒體調(diào)控細胞多能性的新模式。考慮到腫瘤發(fā)生和誘導(dǎo)重編程都是非自然發(fā)生的生物學(xué)事件，這一模式在其他重要的發(fā)育事件中是否發(fā)揮調(diào)控功能，值得未來繼續(xù)探索。

專家點評  

呂志民（浙江大學(xué)，代謝專家）

新陳代謝是生命的基本特征。作為生命代謝過程的主要參與者，代謝酶除了發(fā)揮其經(jīng)典功能為細胞提供物質(zhì)與能量外，還能通過一些非經(jīng)典/非代謝功能調(diào)控多種復(fù)雜的細胞活動及疾病的發(fā)生發(fā)展。代謝酶的非經(jīng)典/非代謝功能在基因表達、DNA損傷、細胞周期與凋亡、細胞增殖、存活以及腫瘤微環(huán)境調(diào)控中均發(fā)揮了重要作用。比如，腫瘤發(fā)生過程中，F(xiàn)BP1可以作為蛋白磷酸酶發(fā)揮功能，α-KGDH關(guān)聯(lián)KAT2A調(diào)控組蛋白H3的琥珀?；揎?，這為代謝酶作為新的疾病治療靶點提供了可能性。然而在多能性的獲得、轉(zhuǎn)變及全能性獲得過程中，代謝酶是否也能通過非經(jīng)典功能調(diào)控細胞的多能性或全能性功能仍不得而知。

劉興國團隊研究發(fā)現(xiàn)在多能性獲得、轉(zhuǎn)變及全能性獲得等多個過程中，TCA循環(huán)酶能從線粒體轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，并且能調(diào)控多能性獲得、轉(zhuǎn)變及全能性獲得過程。丙酮酸脫氫酶Pdha1能特異性調(diào)控細胞核內(nèi)非經(jīng)典TCA循環(huán)。其中，細胞核內(nèi)Acetyl-CoA的生成，為組蛋白乙?；峁┝舜x底物，從而調(diào)控組蛋白乙酰化。核Pdha1還能通過P300及經(jīng)典Yamanaka因子(Sox2, Klf4, Oct4)的選擇性而特異性結(jié)合多能性基因，進一步打開染色質(zhì), 并促進多能性相關(guān)基因染色質(zhì)的重塑。該研究結(jié)果表明，TCA循環(huán)酶通過線粒體-細胞核反向信號調(diào)控細胞多能性的機制在細胞多能性獲得，以及對表觀遺傳的調(diào)控中起著重要作用。該研究結(jié)果豐富了業(yè)界對TCA循環(huán)酶非經(jīng)典功能的認知范圍，對干細胞干性的調(diào)控，以及多能性的獲取研究領(lǐng)域具有理論借鑒和指導(dǎo)意義。

專家點評  

高平（廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院，代謝專家）

細胞核和線粒體是細胞內(nèi)的兩類細胞器，長期以來，它們各司其職，結(jié)構(gòu)鮮明。細胞核是真核細胞最大的細胞器，是儲存遺傳物質(zhì)并傳遞遺傳信息的主要場所，對細胞的生命活動有著極其重要的作用。線粒體是細胞的能量工廠，是細胞內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)徹底氧化和能量轉(zhuǎn)化的主要場所，它通過三羧酸循環(huán)的系列氧化和磷酸化反應(yīng)，將儲存于有機物中的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為ATP，為細胞生命活動提供能量。

兩個細胞器的功能雖然彼此獨立，但長期以來，它們之間也互有往來。一方面，線粒體中的許多酶其實是核編碼的，在核糖體翻譯成熟以后，再轉(zhuǎn)輸?shù)骄€粒體發(fā)揮作用。而早至上世紀60年代，人們就發(fā)現(xiàn)在線粒體中也存在DNA，后來又發(fā)現(xiàn)RNA、DNA聚合酶、RNA聚合酶等進行DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯的全套設(shè)備，說明線粒體有相對獨立的遺傳體系，具有自主性的一面。另一方面，從線粒體產(chǎn)生的ATP被運輸?shù)郊毎藘?nèi)，為生命的遺傳活動提供能量。同時，來自線粒體的多種三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物（乙酰CoA，α-KG，NAD+，琥珀酰CoA等）被運輸?shù)郊毎?，為染色質(zhì)的表觀遺傳學(xué)修飾提供底物。盡管禮尚往來，兩類細胞器依然各司其職，互不越界，維持著一種默契。

但隨著研究進展，人們越來越認識到，這種默契在特定情況下是經(jīng)常被打破的。近來的一些研究表明，來自線粒體三羧酸循環(huán)的一些酶進入到細胞核內(nèi)，直接干預(yù)核內(nèi)的事件。UCLA 的Utpal Banerjee課題組早年的研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育過程中，來自線粒體的一些酶進入核內(nèi)，通過影響組蛋白的功能及表觀修飾，調(diào)控細胞命運（Nagaraj R, et al. Cell 168, 210–223) 。在腫瘤細胞中，呂志民團隊發(fā)現(xiàn)，α-KG脫氫酶復(fù)合體 (α-KGDH complex)進入核內(nèi)，在局部催化產(chǎn)生琥珀酰CoA，后者被乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2A作為底物利用，導(dǎo)致組蛋白H3的琥珀?；揎棽⒄{(diào)控相關(guān)基因的表達，影響腫瘤進程 (Wang et al. Nature. 2017;552: 273-277)。有趣的是，劉興國團隊的最新結(jié)果表明，在多能性獲得、細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變以及全能干細胞形成等過程中，存在多種三羧酸循環(huán)酶從線粒體轉(zhuǎn)運到細胞核的現(xiàn)象，其中定位于細胞核的代謝酶PDHA1 能在核內(nèi)催化乙酰CoA的產(chǎn)生，并通過調(diào)控組蛋白乙?；揎?，促進基因表達和多能性的獲得（Li, W. et al. Nature Communications. 2022）。劉興國課題組的這一發(fā)現(xiàn)，描述了多能性獲得過程中，三羧酸循環(huán)酶向核內(nèi)“集體搬家”的現(xiàn)象，拓寬了目前有關(guān)線粒體調(diào)控細胞核功能的認知。

劉興國團隊發(fā)現(xiàn)的代謝酶“集體搬家”的現(xiàn)象非常有趣。這喚醒我今年年初的一些回憶。受北京冬奧會的影響，南方的許多地方年初也興起滑雪和滑冰了。這雪當然不是從南方暖洋洋的天空降下來的，也并非源于美麗的北國雪鄉(xiāng)。真實的情況是，如果需要，溫暖的南方也是可以造雪的！這或許只是一個costly decision, 正如卡塔爾人可以選擇將他們寬敞的露天足球場通過空調(diào)維持在攝氏20度。的確，一些看上去并不合理的事情，在特殊情況下為了特定的目的，是可以發(fā)生的。同樣的，在生命活動與疾病發(fā)生過程中，面臨著許多命運決定 （Fate decision）的重要時刻，而細胞的每一次 “決定” 幾乎都是精致的利己主義行為，一定有其合理性的一面。我們有理由相信，在諸如多能性獲得、胚胎發(fā)育以及腫瘤發(fā)生等重要的關(guān)口，細胞 “決定” 將能量工廠的全套設(shè)備“集體搬家”，一定有其深刻的內(nèi)涵，值得深入研究。

有一些非常有趣的問題值得進一步探討：1）還有誰在搬家，為什么搬家，又是如何搬家的？2）他們搬過來就不走了嗎？相對于線粒體內(nèi)穩(wěn)定舒適的家，核內(nèi)的新家又在哪里？3）他們會不會從老家（核糖體）出發(fā)直奔新家（細胞核），而無需經(jīng)由工廠（線粒體）轉(zhuǎn)車？

參考文獻

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