日前，Science雜志公布了2023年度十大科學(xué)突破，將胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的開發(fā)以及今年發(fā)現(xiàn)的可緩解肥胖相關(guān)健康問題的藥物，列為年度突破之首。其他進(jìn)入榜單的生物醫(yī)藥領(lǐng)域突破還包括：在阿爾茨海默病治療中取得的進(jìn)展、新的瘧疾疫苗。

圖片來源：science

GLP-1藥物成為年度之首

肥胖已經(jīng)成為一種全球性疾病，過度肥胖可增加II型糖尿病發(fā)病率，還會(huì)誘發(fā)三高、肝硬化等多種慢性疾病，嚴(yán)重縮短預(yù)期壽命。2023年3月世界肥胖聯(lián)盟公布的最新版《世界肥胖地圖》報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)2035年全球?qū)⒂谐^40億人超重/肥胖，占全球總?cè)丝诘囊话胍陨?。?dāng)前的減重手段中，減重手術(shù)屬于有創(chuàng)治療，且術(shù)后依舊有可能發(fā)生反彈作用，而減肥藥則多數(shù)會(huì)發(fā)生副作用。近年來，GLP-1受體靶點(diǎn)正在成為減重藥研發(fā)的主流方向，研究顯示GLP-1受體激動(dòng)劑在降低血糖的同時(shí)還可以通過抑制食欲來降低體重，實(shí)現(xiàn)減肥，同時(shí)其還降低了心力衰竭的癥狀以及心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。基于這些原因，GLP-1藥物成為年度突破之首。

自2005年起，GLP-1激動(dòng)劑就被用于治療2型糖尿病，到了2014年GLP-1相關(guān)藥物開始被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥——諾和諾德的GLP-1藥物司美格魯肽（商品名：Wegovy）。2023年前三季度，諾和諾德司美格魯肽系列合計(jì)貢獻(xiàn)1002.22億丹麥克朗，其中Wegovy銷售業(yè)績達(dá)217.29億丹麥克朗，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，按照司美格魯肽現(xiàn)有的增長攀升趨勢(shì)，2023年全年銷售額進(jìn)入“200億元俱樂部”已沒有多大懸念。

除了司美格魯肽以外，今年7月，華東醫(yī)藥GLP-1抑制劑利拉魯肽獲批減重適應(yīng)癥，成為首款國產(chǎn)“減肥針”；8月，仁會(huì)生物的貝那魯肽獲批減重適應(yīng)癥；11月，禮來的GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑Tirzepatide獲FDA批準(zhǔn)用于減重，該藥也是首款獲批同時(shí)激活兩種腸道激素受體（GIP和GLP-1）的藥物。此外，阿斯利康、羅氏、輝瑞、勃林格殷格翰等跨國巨頭以及信達(dá)生物、誠益生物、豪森藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥扥國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)均在布局這一賽道。

值得一提的是，GLP-1藥物在肥胖癥治療等領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，其潛在應(yīng)用正被廣泛研究，包括在治療藥物成癮和神經(jīng)退行性疾病等多種病癥方面的用途。在談及這項(xiàng)成就時(shí)，《Science》雜志的總編輯Holden Thorp博士指出：“GLP-1激動(dòng)劑在展現(xiàn)其巨大的潛力和前景的同時(shí)，也激發(fā)科學(xué)家對(duì)更多問題的探索——這正是科學(xué)突破的標(biāo)志。”

2款創(chuàng)新藥帶來阿爾茨海默治療希望

對(duì)于全球數(shù)千萬阿爾茨海默?。ˋD）患者來說，藥物幾乎無能為力，少數(shù)被批準(zhǔn)的治療方法也只是針對(duì)癥狀。但今年7月，由衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的Lecanemab（商品名：Leqembi）獲得FDA完全批準(zhǔn)，成為首款靶向β-淀粉樣蛋白、且由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)的阿爾茨海默?。ˋD）藥物，也是20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。該藥物的III期Clarity AD研究結(jié)果顯示，治療18個(gè)月后，主要研究終點(diǎn)臨床癡呆評(píng)定量表總評(píng)（CDR-SB）較基線變化為-0.45，達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Lecanemab治療組與安慰劑組相比認(rèn)知衰退幅度減緩27%。時(shí)代周刊曾指出，Lecanemab可能是目前最有效的AD療法。

此外，另一種極有潛力的AD療法——禮來的Donanemab也獲批在望。Donanemab是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體。今年7月，禮來公布了Donanemab的3期試驗(yàn)的完整結(jié)果，結(jié)果顯示，donanemab可顯著減緩具有阿爾茨海默病早期癥狀患者的認(rèn)知與功能下降、延緩疾病進(jìn)展。亞群分析顯示，處于疾病最早階段的受試者獲益更為顯著，與安慰劑相比，其認(rèn)知與功能下降減緩達(dá)60%。

這些創(chuàng)新療法表明，對(duì)于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的Ad而言，淀粉樣蛋白是一個(gè)富有成效的目標(biāo)，但這僅僅是開始。在未來幾年，科學(xué)家們希望找出如何最大限度地發(fā)揮它們的作用，并找到效果更好的新療法。

新的瘧疾疫苗

瘧疾是一種由瘧原蟲引起、蚊子叮咬傳播的急性傳染病，也是全球最大的公共衛(wèi)生問題之一，其可誘發(fā)高燒、疾病、顫抖和流感樣癥狀，造成致命后果。瘧疾至今仍然是非洲最致命的疾病之一，每年導(dǎo)致近50萬名5歲以下兒童死亡。瘧疾疫苗自20世紀(jì)60年代以來一直在開發(fā)，并在近幾年中取得了重大進(jìn)展。2021年10月，世衛(wèi)組織建議瘧疾傳播中高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)兒童廣泛接種英國葛蘭素史克公司研發(fā)的RTS,S瘧疾疫苗，這是世界衛(wèi)生組織推薦的第一款瘧疾疫苗。2023年10月2日，世界衛(wèi)生組織宣布，推薦了第二種疫苗R21/Matrix-M，用于預(yù)防兒童瘧疾。世衛(wèi)組織總干事譚德塞表示，目前人們對(duì)RTS,S疫苗的需求“遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過供應(yīng)”，而R21/Matrix-M疫苗“是一個(gè)重要的新工具，可以更迅速地保護(hù)更多兒童”。

R21/Matrix-M疫苗由英國牛津大學(xué)研發(fā)、印度血清研究所生產(chǎn)，全程需接種3劑，已在布基納法索、加納和尼日利亞啟動(dòng)試點(diǎn)。譚德塞表示，世衛(wèi)組織現(xiàn)階段“正審查這款疫苗，以展開資格預(yù)審”。相關(guān)工作完成后，全球疫苗免疫聯(lián)盟和聯(lián)合國兒童基金會(huì)將能從生產(chǎn)商那里購買，單價(jià)在2美元至4美元之間。這將大大的減輕人們的負(fù)擔(dān)，并填補(bǔ)供應(yīng)需求。

此外，榜單中的其他突破還包括：發(fā)現(xiàn)地表以下的天然氫源；推動(dòng)全球機(jī)構(gòu)對(duì)早期職業(yè)科學(xué)家的待遇進(jìn)行系統(tǒng)性改變；證實(shí)了在美國新墨西哥州一個(gè)古老湖泊中發(fā)現(xiàn)的人類足跡的古老性；地球重要的碳泵正在放緩；大規(guī)模黑洞合并產(chǎn)生的星際信號(hào)；人工智能輔助天氣預(yù)報(bào)的發(fā)展；E級(jí)超算的部署。

文 | 醫(yī)谷

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