12 月 15 日，《Science》雜志在其官網(wǎng)上公布了 2023 年的 10 大科學(xué)突破，封面上引人注目的，是胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide–1, GLP-1）受體激動劑藥物的開發(fā)，其被譽為本年度的「年度突破」。

《Science》雜志可是學(xué)術(shù)界里影響力最高的幾本雜志之一，被其選為年度突破，不光意味著其在科學(xué)領(lǐng)域取得的重要進展，更說明了這項突破帶來的廣泛和深遠的影響。

這個「GLP-1 受體激動劑」究竟是何方神圣，能夠脫穎而出，贏得如此殊榮？

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「本是降糖藥，卻成減肥寶」

GLP-1 類藥物面世

對 GLP-1 的研究不是什么新鮮事。1983 年，Graeme Bell 等人在《Nature》期刊發(fā)表了兩篇論文，宣布發(fā)現(xiàn)了兩種在人類腸道中表達的新激素，并將其命名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）。至今正好 40 年。

很快，經(jīng)過不同團隊研究人員的努力，人們證實 GLP-1 是一種人類腸促胰島素。簡單來說，當(dāng)你進食時，小腸就會分泌這種激素，它能夠迅速地刺激胰腺產(chǎn)生更多胰島素，而胰島素的主要作用就是降低血糖。

這項結(jié)果也被發(fā)表在了 1987 年的《柳葉刀》雜志上。這可是一個重大的發(fā)現(xiàn)，因為當(dāng)時以二甲雙胍為主的降糖藥，是通過提高身體對胰島素的敏感性來降低血液中的葡萄糖的，相當(dāng)于提高了身體對胰島素的利用率。而 GLP-1 的降血糖機制與其不同，它能夠直接刺激身體分泌更多的胰島素。它的發(fā)現(xiàn)為人類對抗糖尿病提供了一種新的途徑。

但研究人員很快發(fā)現(xiàn)，GLP-1 是一種半衰期非常短的物質(zhì)，天然 GLP-1 的血漿半衰期甚至不到 1 分鐘。如果你想要用它來治療糖尿病，就需要持續(xù)不斷的注射或者使用非常高的劑量，這使得其實用性大打折扣。想要解決這個問題，就需要開發(fā)出結(jié)構(gòu)和作用都類似 GLP-1 的物質(zhì)，但要比天然的 GLP-1 更穩(wěn)定，半衰期更長。

科學(xué)研究的奇妙之處，就如同行走在未知的森林中，每一步都充滿著無限的可能與驚喜?？茖W(xué)家們最終在一種蜥蜴的毒液中提取了一種名為「Exendin-4」的物質(zhì)。它的結(jié)構(gòu)和作用和 GLP-1 非常相似。不同的是，GLP-1 在血液中不到一分鐘就會被降解，而 Exendin-4 則能夠持續(xù)超過兩個小時。

經(jīng)過長期的開發(fā)和實驗，最終于 2005 年，人工合成的 Exendin-4 —— 艾塞那肽獲得了 FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準上市，用于治療糖尿病。全球第一款 GLP-1 類似物藥物正式面世。

這種毒蜥蜴有個很可愛的名字，叫 Gila monster，吉拉怪物 - kids.mongabay.com

與此同時，另外一批科學(xué)家們，通過添加長鏈脂肪酸的方式，使得 GLP-1 類似物能夠躲過酶的降解，從而避開 GLP-1 半衰期短的限制。使用這種方法，他們開發(fā)了「利拉魯肽」以及后來的「司美格魯肽」（又稱為索馬魯肽）——那個之前就引發(fā)過一段熱議的「減肥藥」，此刻就出現(xiàn)了。

「支線任務(wù)」

利拉魯肽最終在 2010 年獲得 FDA 批準上市。而早在 1995 年，他們團隊就發(fā)現(xiàn)，GLP-1 除了增加胰島素分泌外，還能使小鼠吃得更少。

后續(xù)的研究進一步揭示，與其對血糖的影響機制有所不同，這種食欲抑制作用似乎是直接通過大腦介導(dǎo)的。研究還顯示，利拉魯肽能夠減少人體 15% 的食物攝入量，而司美格魯肽的減肥效果更為顯著，可減少高達 35% 的食物攝入量。司美格魯肽之所以具有更強的減肥效果，可能是因為其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其更容易進入大腦，尤其是與飽腹感信號相關(guān)的區(qū)域。

2014 年，F(xiàn)DA 批準利拉魯肽作為減肥藥物上市；2021 年，F(xiàn)DA 再次批準了另一種 GLP-1 受體激動劑藥物——司美格魯肽，同樣作為減肥藥物上市。這些藥物一上市就受到了空前的熱烈歡迎。事實上，根據(jù)美國疾控中心的統(tǒng)計，2022 年美國有 22 個州的成年人肥胖率達到了 35% 或以上。美國疾控對肥胖的定義是 BMI 在 25-30 之間為超重，BMI≥30 為肥胖。而在我國，這一指標分別是 ≥24 和 ≥27。之前有報道稱，美國大街上每三個人中就有一個超重或肥胖的，這一數(shù)據(jù)并不夸張。

肥胖雖然不會直接導(dǎo)致死亡，但它是多種嚴重健康問題的主要風(fēng)險因素。基本上可以說叫得上名字的疾病都能和肥胖扯上關(guān)系，這些問題最終會顯著縮短壽命和降低生活質(zhì)量。因此，可以想象到這類藥物的受眾范圍之廣，市場需求之大，一度出現(xiàn)了一藥難求的局面。

這種火爆背后的社會影響是巨大的，甚至埃隆·馬斯克（Elon Musk）在被問及他如何看起來「健美、結(jié)實和健康」時，在推特上說他正在服用 Wegovy（司美格魯肽藥物的一種）。連一些主流媒體都將這種藥物稱之為「the medical sensation of the decade」（近十年來醫(yī)學(xué)界的轟動之作）。

前所未聞的成績

在飆升的銷售額背后，一直隱藏著一個至關(guān)重要的問題：GLP-1 相關(guān)藥物真的能有效保護肥胖患者的健康嗎？

今年，我們得到了答案：是的，它們真的可以。

在今年 8 月進行的一項涉及 529 名肥胖和心力衰竭患者的試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用司美格魯肽治療 1 年后，患者的心臟功能改善幾乎是標準心力衰竭問卷結(jié)果的兩倍。與安慰劑組相比，他們可以在 6 分鐘內(nèi)多走 20 米。在另一項涉及 17,000 名超重和心血管疾病患者的更大規(guī)模試驗中，服用司美格魯肽的人發(fā)生致命性或非致命性心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險比安慰劑組的患者低 20%。這項研究結(jié)果于 11 月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。同時，另一項研究司美格魯肽是否能延緩糖尿病患者腎臟疾病進展的試驗也取得了積極結(jié)果。這些試驗不僅提供了大量證據(jù)表明 GLP-1 類藥物對健康的積極作用，還開啟了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)Ψ逝趾拖嚓P(guān)疾病治療的新篇章。

隨著研究的深入，GLP-1 類藥物的覆蓋范圍正在不斷地擴展。最近，甚至有研究開始探討這種藥物在治療藥物成癮方面的潛在作用。因為，肥胖和糖尿病患者曾在報告中提到：在治療期間，他們對葡萄酒和香煙的需求明顯減少。此外，還有研究人員正在進行臨床試驗以測試 GLP-1 類藥物治療阿爾茨海默癥和帕金森綜合征的效果。

基于其減肥功效帶來的廣泛的社會影響和明確有效的健康益處，《Science》將其評選為 2023 年度突破。

這場科學(xué)突破的東風(fēng)同樣也吹到了中國。目前，我國有兩種 GLP-1 類藥物已被批準為減肥藥：利拉魯肽和貝納魯肽。預(yù)計在明年年初或二季度，司美格魯肽也將獲得批準，可以正式用于減肥治療。

但減肥藥，在中國的名聲可不太好。

減肥藥的爭議

多年來，人類對于減肥藥物的研究，從來沒有停止過。然而，在國內(nèi)，減肥藥似乎處于一種過街老鼠的狀態(tài)，這可能與藥物的副作用、相關(guān)法規(guī)以及一些社會事件有關(guān)。

能減肥但不能用

使用藥物有一個非常簡單的基本原則，就是利大于弊。

藥物不可能沒有副作用，但如果它的治療效果帶來的好處大于其副作用帶來的壞處，就可以使用。肥胖雖然是一個問題，但也只是許多嚴重疾病的高危因素，并非疾病本身。例如，心臟病與糖尿病盡管在肥胖人群中發(fā)生率更高，但并不是所有 BMI 升高者都會患有這些疾病。

所以，如果用來治療肥胖的藥物本身具有很強的副作用，肯定是不可取的。

然而，進食-消化吸收-存貯消耗能量，是人類生存最最基本的生理過程，它是生命活動的基礎(chǔ)。對抗肥胖實際上就是在抑制這個過程，而能夠抑制這個過程的藥物，帶有強烈的副作用也并不奇怪。根據(jù)臨床試驗，之前的一些減肥藥物的減重效果基本在 5%-10%，甚至有些僅有 2%-3%，但卻要面對死亡、嚴重心血管疾病、精神疾病的風(fēng)險。很明顯，這違背了基本原則，所以絕大部分藥物都被禁止使用了。

比如下面這些，就是部分已經(jīng)被禁止的減肥藥物，我們對用藥的取舍從中可見一斑：

二硝基苯酚（DNP）

DNP 是一種解偶聯(lián)劑，它在人體內(nèi)的作用類似于一個運輸工，它能把質(zhì)子帶進細胞的能量工廠——線粒體。這個過程使得細胞在制造能量（ATP）時效率降低，因為一部分能量變成了熱量而散失掉了。由于能量制造效率下降，身體為了補充能量，就會加速代謝，燃燒更多的脂肪。它在提高代謝的同時會產(chǎn)生大量熱量，導(dǎo)致體溫升高，據(jù)說體溫最高可達 44 度。過量使用甚至可能導(dǎo)致致命的高溫，有案例報告稱 20–50mg/kg 的一次性用量即可導(dǎo)致人類死亡。

甲基苯丙胺（去氧麻黃堿）

這個藥有個廣為人知的名字：冰毒。沒錯，它具有抑制食欲的作用，曾經(jīng)被用作減肥藥。作用都不用多說，我甚至都搞不清楚賣含有這種成分的減肥產(chǎn)品是在打著「減肥藥」的幌子販賣毒品，還是在減肥藥中添加這種成分來增強減肥效果。

安非他命

安非他明是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑，和冰毒的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，包含一個額外的甲基基團。其作用有點像弱化的冰毒，同樣有很強的成癮性和危險性。

西布曲明

西布曲明能夠減緩去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等的再攝取，進而從而增加突觸間隙中這些物質(zhì)的水平，從而有助于增強飽腹感，抑制食欲。但會顯著增加患者心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險。

精神類藥物

氯胺酮、安非拉酮、芬特明雖然在美國獲批為減肥藥物，但國內(nèi)屬于第一、二類精神類管制藥品，是不能夠用來治療肥胖的。從毒品的法定定義和實質(zhì)特征來看，在處方外違法違規(guī)使用這些藥物，等同于使用毒品。

其他

此外，苯丙醇胺（去甲麻黃堿）、氟苯丙胺（芬氟拉明）等和嚴重的心血管、肺部疾病有關(guān)，洛卡塞林等和癌癥風(fēng)險相關(guān)，雖然有一定的減肥作用，但在國內(nèi)外都是明令禁止的減肥藥物。

事實上，在 GLP-1 類藥物面世之前，我國唯一獲準用于減肥的藥物只有奧利司他。奧利司他是一種長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑。它可以使腸胃中的相關(guān)脂肪酶失活，失活的酶無法分解食物中的脂肪。未消化的脂肪就不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。簡單來說，就是能夠一定程度上阻斷脂肪的消化吸收。

它的作用機制相對簡單，副作用也相對較小，同時意味著其減肥作用也相對較差。根據(jù)四川大學(xué)華西循證醫(yī)學(xué)中心發(fā)表在《柳葉刀》上的減重藥物的臨床研究階段性成果顯示，奧利司他的減重效果僅在3%左右，現(xiàn)有的證據(jù)都無法證明其效果優(yōu)于單純進行生活方式的干預(yù)。

也就是說，在今年以前，國內(nèi)合法合規(guī)的，能夠用以減肥的藥物有且只有一種，并且它的效果還不好。但減肥藥的市場又是長期存在的，這自然滋生了一批投機分子。

鉆漏子與糊弄事

2021 年，曾因炫富事件炒作而受到關(guān)注的「網(wǎng)紅」郭美美再次引發(fā)公眾討論。這次是因為她參與銷售的減肥產(chǎn)品中添加了違禁成分，最終被捕入獄。這一事件一度占據(jù)微博熱搜榜首位。其中涉及的違禁成分就是先前提到的西布曲明。早在 2010 年，我國就已經(jīng)禁止了西布曲明制劑和原料藥的生產(chǎn)、銷售和使用。

這并非個案，根據(jù)《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單（第一批）發(fā)布》的報告，聲稱具有減肥功能的產(chǎn)品中可能違法添加了西布曲明、麻黃堿、芬氟拉明等成分。盡管這些成分是違法的，但它們確實具有一定的減肥效果。除此之外，在某些被查處的「減肥膠囊」產(chǎn)品中，甚至發(fā)現(xiàn)了假的減肥成分，例如酚酞和雙氫克尿噻。

酚酞是一種刺激性的通便藥物，可以直接刺激腸道黏膜或激活腸道內(nèi)平滑肌的神經(jīng)末梢，從而增強腸道的蠕動力，有助于促進排便。然而它屬于 2B 類致癌物質(zhì)，且長期使用酚酞可能會對腸神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。雙氫克尿噻是一種中效能的利尿劑，主要功能是促進身體排除多余的水分，在臨床上常用于治療各種原因?qū)е碌乃[，特別是對于心源性水腫的療效較好。這兩種藥物，一個通過通便，一個通過利尿，確實可能在短期內(nèi)導(dǎo)致體重下降。

至于目前市場上備受追捧的一些合法的「減肥成分」，如左旋肉堿和白蕓豆提取物等，有一個非常簡單的邏輯：如果這些成分真的具有它們宣傳的效果且?guī)缀鯖]有副作用，那么它們早已成為臨床廣泛使用的肥胖治療藥物，并被寫入相關(guān)指南中了。

人人喊打的背后

由此可見，過去關(guān)于減肥藥的種種負面報道并非空穴來風(fēng)。例如：減肥藥的副作用很大；有人吃減肥藥猝死了；減肥藥里面其實添加了瀉藥；減肥藥會致癌；減肥藥根本沒有用。

事實上，我國的減肥藥確實面臨著一種尷尬的境地。一方面，那些效果較好的成分基本上都被禁止了，生產(chǎn)或添加這些成分就是違法。甚至嚴重一點都直接掛鉤毒品交易了。另一方面，減肥的需求和市場又長期存在，一些還有點良心的商家，只能將一些與減肥相關(guān)的成分過度美化，而那些無良商家則直接添加各種違禁成分，走上違法犯罪的道路。

如此這般，我們對于減肥藥就只剩下了各種負面印象，這也導(dǎo)致其成為了人人喊打的過街老鼠。然而，這背后的真相實際上還是無藥可用。

那么，GLP-1 類藥物會成為減肥藥的救星嗎？

「問題」多于「答案」

GLP-1 類藥物的減肥效果

既然是減肥藥，那么核心的 KPI 就是減肥效果，我們先來看看 GLP-1 類藥物的減肥效果究竟如何。

同樣根據(jù)四川大學(xué)華西循證醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果，司美格魯肽的減重效果能夠達到驚人的 11.41%。要知道，那些已經(jīng)明令禁止的副作用較強的藥物，大多作用也只在 5% 左右浮動，甚至有的只有 2%-3%。過去的減肥藥天花板芬特明-托吡酯（美國是合法處方藥，而我國芬特明屬于管制的第二類精神藥品，不能用于治療肥胖）的效果也只有 7.97%。相對來說，利拉魯肽的效果就沒有這么明顯了，只有 4.68%，但也優(yōu)于司美格魯肽和芬特明-托吡酯以外的任何（目前已獲批的）減肥藥物。

第一列是藥物的名稱，第二列是減重的百分比，第二三列是OR值（OR值越大，說明藥物和減重的相關(guān)性越強）

同時，在司美格魯肽火爆的當(dāng)下，研究人員們就已經(jīng)開始探索下一代減肥藥物了。減肥藥主要通過兩種機制來降低體重：抑制能量攝入和增加能量消耗。GLP-1 類藥物主要通過與 GLP-1 受體結(jié)合后發(fā)揮作用，抑制食欲來減少能量攝入，屬于第一種機制。它們可以增強飽腹感，延緩胃排空，減少食物攝入量，從而幫助減肥。

單純作用于 GLP-1 受體的藥物可以稱之為單靶點藥物（只有一個靶點，就是 GLP-1 受體）。禮來公司（Eli Lilly）正在開發(fā)一種雙重靶點的藥物——替爾泊肽，它可以同時作用于 GIP 受體和 GLP-1 受體。

GIP 全名叫葡萄糖依賴性促胰島素多肽，它也是一種腸促胰島素，作用基本和 GLP-1 類似。他們的研究證實了雙重激動劑在減肥效果上優(yōu)于僅靶向 GLP-1 受體的藥物。第 3 期臨床試驗顯示，替爾泊肽在治療 72 周后幫助肥胖者體重減輕了 22.5%，這一效果超過了司美格魯肽。

下一步，禮來公司計劃開發(fā)同時靶向 GIP 受體、GLP-1 受體、胰高血糖素（GCG）受體的三重激動劑。胰高血糖素可以提高血糖，有增加能量消耗的作用，從而導(dǎo)致體重減輕，這就是減肥藥的第二種機制。將胰高血糖素這種機制與 GLP-1 抑制食欲的效果結(jié)合起來，可能是一種格外有效的減肥方法。此外，GLP-1 還可以抵消胰高血糖素提高血糖的效果，從而更好地控制血糖水平。

GLP-1 類藥物的副作用

任何藥物都有副作用，GLP-1 類藥物也不例外。這里我們拿司美格魯肽進行舉例。

司美格魯肽最常見的副作用主要就是胃腸道的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉等，以及低血糖。此外，還有急性胰腺炎和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。但與之前被禁止的藥物相比，它誘發(fā)的不良反應(yīng)更少，嚴重副作用的發(fā)生率也更低。

但值得注意的是，一項動物實驗顯示，司美格魯肽在大小鼠上都可以誘發(fā)甲狀腺 C 細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）。然而，目前尚未確定這種作用機制是否與人類相關(guān)。因此，本品禁用于有 MTC 個人既往病史或家族病史的患者。同時，應(yīng)告知患者使用本品可能的 MTC 風(fēng)險，以及甲狀腺腫瘤的癥狀（例如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶?。?。

除了上述副作用外，司美格魯肽的核心作用機理是抑制大腦中的犒賞系統(tǒng)，這不僅降低人們對美食的渴望，還可能影響其他世俗欲望。因此，司美格魯肽也被探索用于各種成癮的戒斷療法。歐盟正在調(diào)查司美格魯肽和利拉魯肽用藥后可能引起的抑郁、自殺或自殘傾向。

GLP-1 類藥物能成為肥胖終結(jié)者嗎？

在需求和資本的推動下，新型減肥藥的發(fā)展勢頭強勁?？梢灶A(yù)見，未來這類藥物的科普和宣傳將大幅增加，可能在一定程度上改變減肥藥在公眾心目中的形象，吸引更多人選擇使用這類藥物來控制體重。

然而，作為一種新興產(chǎn)品，新型減肥藥仍然存在許多未知問題。一方面，有研究報告指出，人們在停止治療后一年內(nèi)，體重恢復(fù)的比例高達三分之二。對于越來越多將肥胖視為慢性疾病的專家來說，需要長期治療并不意外。但這些藥物的高昂成本可能令人望而卻步。在我國，司美格魯肽進入醫(yī)保后 3ml 一支的售價為 800 多元，而 FDA 批準的用于減肥的用量是 2.4mg 每周一次，如果需要終身使用的話，是非常昂貴的。

此外，由于目前司美格魯肽在我國僅獲批用于糖尿病的治療，因此在國內(nèi)通過正規(guī)途徑獲取該藥物將要背上糖尿病的診斷。這顯然是很不明智的，在國內(nèi)的體系下，糖尿病的慢性疾病診斷是會聯(lián)網(wǎng)上傳的，一旦輸入了這個診斷，你就會終身受到影響。

另一方面，從 FDA 批準利拉魯肽作為減肥藥物上市至今僅不到 10 年，而司美格魯肽僅上市短短三年時間。相比之下，西布曲明從上市到被禁止銷售共經(jīng)歷了 13 年。因此，新型減肥藥的長期效果和副作用仍然未知，其可靠性和安全性仍有待時間的驗證。

正如《Science》雜志總結(jié)的那樣：問題多于答案。

尾巴

其實，在討論減肥藥之前，對肥胖有一個全面和正確的認識是極其重要的。

肥胖是一個復(fù)雜的健康問題，其成因涉及生活方式、遺傳因素、環(huán)境因素、心理健康，甚至社會經(jīng)濟狀況等多個方面。在過去，對肥胖的簡化理解和污名化，例如認為肥胖僅僅是由于懶惰或管不住嘴造成的，實際上忽視了這一問題的復(fù)雜性和多元性。這種刻板印象和指責(zé)的態(tài)度是非常不負責(zé)任的，還會加重患者的心理負擔(dān)。

早年，人們對心理疾病也持有類似的誤解和偏見，但隨著時間的推移和科普教育的普及，人們逐漸開始理解心理疾病的復(fù)雜性和藥物治療的必要性。對待肥胖也應(yīng)當(dāng)用同樣的嚴肅態(tài)度。除了通過生活方式的調(diào)整來解決肥胖問題，對于某些人來說，可能還需要包括藥物治療在內(nèi)的醫(yī)學(xué)干預(yù)。

但減肥藥物也不應(yīng)該違法使用和濫用，特別是在那些沒有達到醫(yī)學(xué)上定義的肥胖標準的人群中。

參考文獻Obesity meets its match: Blockbuster weight loss drugs show promise for a wider range of health benefits - www.science.orgGLP-1 drugs are transforming diabetes, obesity and more. Could a Nobel be next？ - www.statnews.com美疾控中心：美成年人肥胖率上升 - 新華網(wǎng)揭開“網(wǎng)紅減肥藥”涉毒真相 - 甘肅禁毒網(wǎng)，甘肅省禁毒協(xié)會Shi Q, Wang Y, Hao Q, et al. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2022;399(10321):259-269. doi:10.1016/S0140-6736(21)01640-8保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單(第一批)發(fā)布 - 國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553-1564. doi:10.1111/dom.14725司美格魯肽藥品說明書More questions than answers - www.science.org

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