人類的神經(jīng)系統(tǒng)支配著從個(gè)體發(fā)育到腫瘤發(fā)生的許多過(guò)程。

神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過(guò)程中可以調(diào)節(jié)器官發(fā)生、維持體內(nèi)平衡、促進(jìn)機(jī)體可塑性，而其在癌癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程也可以發(fā)揮類似的調(diào)節(jié)作用。大量研究已經(jīng)闡明了神經(jīng)元與癌細(xì)胞之間的密切的旁分泌交流和直接的電化學(xué)通信，神經(jīng)系統(tǒng)還可以通過(guò)神經(jīng)纖維作用于免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞，并在多種惡性腫瘤中產(chǎn)生間接相互作用。神經(jīng)系統(tǒng)-腫瘤的相互作用可以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散、治療耐藥性、促腫瘤炎癥的刺激和抗癌免疫的損害，而癌癥神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)展可能為癌癥治療創(chuàng)造一個(gè)重要的新支柱。

神經(jīng)系統(tǒng)在健康狀態(tài)與疾病過(guò)程中支配著人體的諸多功能，但是人們花了很長(zhǎng)的時(shí)間才終于充分認(rèn)識(shí)到它在癌癥中的重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 和外周神經(jīng)系統(tǒng) (PNS) 都深度參與調(diào)節(jié)生理功能和病理生理過(guò)程。基于越來(lái)越多的研究證據(jù)，如今人們也越來(lái)越了解 CNS 活性和 PNS 活性調(diào)節(jié)不同組織的發(fā)育、器官發(fā)生、體內(nèi)平衡、可塑性、再生和免疫功能。

由于癌癥的形成、生長(zhǎng)和進(jìn)展破壞了發(fā)育和再生的機(jī)制，神經(jīng)系統(tǒng)可能涉及癌癥病理生理的各個(gè)方面。反過(guò)來(lái)，癌癥和癌癥治療可以影響和重塑神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)病理反饋回路，不僅產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙，還可以驅(qū)動(dòng)惡性腫瘤。這些新的見(jiàn)解不斷積累并促使形成了一個(gè)新的學(xué)科——癌癥神經(jīng)科學(xué)，該學(xué)科側(cè)重于在局部腫瘤微環(huán)境和系統(tǒng)中定義和調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥之間的相互作用。

在這篇綜述中，作者將提供癌癥神經(jīng)科學(xué)的現(xiàn)狀和未來(lái)的發(fā)展方向，明確了最重要的未解之謎和當(dāng)前面臨的障礙，指明了通過(guò)實(shí)施技術(shù)、知識(shí)和學(xué)術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施的跨學(xué)科發(fā)展來(lái)克服這些障礙的方法。作者還討論了癌癥與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，概述了新的多學(xué)科研究亞領(lǐng)域，如“神經(jīng)-免疫-腫瘤學(xué)”。非常重要的是，本文為實(shí)施神經(jīng)科學(xué)指導(dǎo)的癌癥治療制定了臨床轉(zhuǎn)化的路線圖。作者認(rèn)為癌癥神經(jīng)科學(xué)(圖1) 可以刺激兩個(gè)領(lǐng)域的交叉點(diǎn)產(chǎn)生協(xié)同作用：癌癥研究和臨床腫瘤學(xué)，神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)醫(yī)學(xué)。

▲ 圖1: 神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的機(jī)制

一、神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)組織發(fā)育、體內(nèi)平衡和可塑性的影響

神經(jīng)元活動(dòng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身器官的發(fā)育、體內(nèi)平衡、可塑性和再生。健康中神經(jīng)元活動(dòng)依賴性生理調(diào)節(jié)的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)有可能為神經(jīng)系統(tǒng)如何類似地影響腫瘤生物學(xué)提供見(jiàn)解。鑒于了解大腦本身的發(fā)育對(duì)癌癥神經(jīng)科學(xué)的研究具有指導(dǎo)意義，我們首先深入討論神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，以探索稍后討論的癌癥發(fā)病機(jī)制中反映的基本概念。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育涉及神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞協(xié)調(diào)的神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生。這些神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的多樣化、新細(xì)胞遷移到合適的位置和神經(jīng)回路組裝。功能性神經(jīng)回路的發(fā)育需要軸突的生長(zhǎng)和尋徑、突觸的建立以及神經(jīng)元之間連接的完善。星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)突觸發(fā)生，在整個(gè)大腦中形成間隙連接偶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并與突觸結(jié)合以支持突觸功能，而少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘軸突提供代謝支持，并使動(dòng)作電位快速跳躍傳導(dǎo)。

電活動(dòng)影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的各個(gè)方面。在處于發(fā)育狀態(tài)的神經(jīng)系統(tǒng)中，間隙連接偶聯(lián)可以發(fā)生在遷移的神經(jīng)母細(xì)胞之間、新皮層中的神經(jīng)元以及許多其他神經(jīng)解剖位置的神經(jīng)元之間。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞的可塑性將持續(xù)終生，神經(jīng)元活動(dòng)也控制著整個(gè)生命過(guò)程中的細(xì)胞可塑性。神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)能夠強(qiáng)力地調(diào)節(jié)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，包括少突膠質(zhì)前體細(xì)胞 (圖2)和腦室下區(qū)和海馬區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞。神經(jīng)元活動(dòng)驅(qū)動(dòng)著成人大腦中最重要的可塑性和適應(yīng)性特征之一 (圖2)。

神經(jīng)元通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF) 等活性依賴性旁分泌因子和突觸通信與神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞進(jìn)行通信 (圖2)。少突膠質(zhì)前體細(xì)胞 (OPCs) 的突觸信號(hào)已經(jīng)建立良好，其通過(guò)谷氨酸能 (鈣滲透性 AMPA 受體介導(dǎo))和 GABA 能 (GABAA受體介導(dǎo)) 神經(jīng)元到膠質(zhì)突觸接受突觸輸入。這種神經(jīng)元到OPC的突觸是單向的，OPC 總是在突觸后的位置，并且可以是短暫的，這與OPC的快速遷移是兼容的。突觸對(duì) OPC 的輸入十分廣泛，包括短距離輸入和遠(yuǎn)程輸入。

神經(jīng)活動(dòng)也是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)生理過(guò)程在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

例如，大腦中腦血流量的神經(jīng)自動(dòng)調(diào)節(jié)允許區(qū)域血流量增加（這一現(xiàn)象也被稱為神經(jīng)血管耦合），可以根據(jù)需求快速提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)。該過(guò)程涉及神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞，并包括直接的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)神經(jīng)元活動(dòng)也通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮基因表達(dá)和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能直接調(diào)節(jié)血腦屏障。

▲ 圖2：膠質(zhì)可塑性和膠質(zhì)惡性腫瘤的平行機(jī)制

1.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng) （PNS）

神經(jīng)支配同樣調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的組織發(fā)育、器官發(fā)生和全身再生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制著無(wú)數(shù)的非神經(jīng)細(xì)胞和身體功能，通過(guò)激素分泌進(jìn)入體循環(huán)或通過(guò) PNS 以更區(qū)域特異性的方式，PNS通過(guò)交感神經(jīng) (腎上腺素能)，副交感神經(jīng) (膽堿能)，運(yùn)動(dòng)和/或感覺(jué)神經(jīng)纖維將中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接到所有器官。

神經(jīng)在發(fā)育中的作用越來(lái)越受到重視，器官發(fā)生依賴于適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)支配。此外，

組織干細(xì)胞壁龕的神經(jīng)支配也調(diào)節(jié)各種細(xì)胞類型的功能，無(wú)論是在發(fā)育過(guò)程中還是在成熟組織中，如皮膚，胃腸道和骨髓等。而施旺氏細(xì)胞則是 PNS 的主要膠質(zhì)細(xì)胞類型，參與維持骨髓壁龕中的造血干細(xì)胞。

神經(jīng)系統(tǒng)有助于整個(gè)身體的組織再生。損傷的成人器官在去神經(jīng)支配后不能再生，而恢復(fù)唾液腺組織膽堿能信號(hào)的功能可以促進(jìn)上皮的再生同樣，在傷口愈合過(guò)程中，表皮再生依賴于神經(jīng)來(lái)源的超音刺猬信號(hào)，使毛囊干細(xì)胞成為表皮干細(xì)胞正如下面詳細(xì)討論的那樣，神經(jīng)系統(tǒng)還參與免疫系統(tǒng)多種功能的調(diào)節(jié)(回顧，見(jiàn)Schiller等人62)。此外，神經(jīng)控制周圍的血管:在發(fā)育和組織修復(fù)過(guò)程中，血管和神經(jīng)使用相似的信號(hào)和原理來(lái)分化、生長(zhǎng)和向目標(biāo)方向?qū)Ш?。在這些過(guò)程中，交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與新血管的形成有關(guān)此外，血管的交感神經(jīng)支配可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞粘附分子的表達(dá)來(lái)影響免疫細(xì)胞從血管向局部組織的外滲，從而影響局部免疫反應(yīng)。

綜上所述，CNS 和 PNS 不僅參與認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)，而且還控制組織和器官的產(chǎn)生、適應(yīng)、可塑性和修復(fù)。局部 (旁分泌) 和系統(tǒng)神經(jīng)因子，神經(jīng)元之間的經(jīng)典突觸接觸，以及非成熟神經(jīng)元細(xì)胞之間的真正突觸接觸，都參與了這個(gè)復(fù)雜的、多層的控制系統(tǒng)。這就解釋了為什么神經(jīng)與癌癥的相互作用是如此吸引人的研究，因?yàn)樯鲜錾窠?jīng)元活動(dòng)的所有“非規(guī)范”生物學(xué)功能也與癌癥高度相關(guān)，包括器官(/腫瘤)發(fā)生、血管和免疫系統(tǒng)、以及復(fù)原力和自我修復(fù)能力。

二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥神經(jīng)科學(xué)

2.1 腦腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)生的旁分泌信號(hào)

如上所述，神經(jīng)元活動(dòng)控制著廣泛而多樣的生理功能。同時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)和神經(jīng)機(jī)制可以控制腦腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移性定植。神經(jīng)元可能在腦腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的想法最早是在1938年的組織學(xué)共定位研究中提出的，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)工具在膠質(zhì)瘤生物學(xué)研究中的應(yīng)用現(xiàn)在已經(jīng)清楚地表明，神經(jīng)元活動(dòng)可以驅(qū)動(dòng)腦癌的生長(zhǎng) (圖2)。隨著神經(jīng)素-3 (NLGN3)、BDNF、GRP78 促進(jìn)膠質(zhì)瘤的增殖和生長(zhǎng)。最近的數(shù)據(jù)顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤起始也可以由神經(jīng)元活動(dòng)驅(qū)動(dòng)除了促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，NLGN3 還在癌癥易感性綜合征中調(diào)節(jié)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生NLGN3 的活性依賴性脫落是由金屬蛋白酶ADAM10介導(dǎo)的，在小鼠模型中，ADAM10 抑制劑顯著降低了高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。最近，IGF-1 被發(fā)現(xiàn)是另一種神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)的旁分泌信號(hào)分子，它介導(dǎo)嗅球高級(jí)別膠質(zhì)瘤的嗅覺(jué)感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)依賴的啟動(dòng)?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明回路特異性神經(jīng)元活動(dòng)依賴旁分泌信號(hào)對(duì)不同腦腫瘤類型的神經(jīng)生物學(xué)有不同的影響。

2.2 神經(jīng)元和腦腫瘤細(xì)胞之間的突觸連接

腦腫瘤細(xì)胞可以在結(jié)構(gòu)上和電上整合到神經(jīng)回路中。因此，來(lái)自各種成人和兒童膠質(zhì)瘤類型的腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)元形成真正的谷氨酸能突觸 (圖1A)，驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和腦侵襲這些突觸連接一致地從突觸前側(cè)的神經(jīng)元到突觸后側(cè)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞單向形成，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)主要由鈣透性 AMPA 受體(AMPAR)介導(dǎo)的興奮性突觸后電流(EPSCs)。這些EPSCs是去極化的，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的直接光遺傳去極化可以增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖此外，用 perampanel (一種 FDA 批準(zhǔn)的抗癲癇藥物) 從基因或藥理學(xué)上抑制 AMPAR 功能，可以減少膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。如上所述，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)和未成熟神經(jīng)元也接受突觸輸入，這表明存在惡性突觸接觸的生理相關(guān)性。少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)是許多類型膠質(zhì)瘤的可能起源細(xì)胞。

與直接的、真實(shí)的突觸相互作用不同，間接的、突觸周圍的接觸——類似于星形膠質(zhì)細(xì)胞通常在三方突觸中的位置——在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移和成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中都有發(fā)現(xiàn)在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移疾病中，通過(guò)這些突觸周圍結(jié)構(gòu)的谷氨酸能信號(hào)通過(guò)乳腺癌細(xì)胞上的 NMDA 受體促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

NLGN3 連接了旁分泌和突觸機(jī)制，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)突觸發(fā)生基因表達(dá)譜，這表明它可能是惡性突觸發(fā)生的上游調(diào)節(jié)因子事實(shí)上，在腫瘤微環(huán)境中缺乏 NLGN3 時(shí)，神經(jīng)元到膠質(zhì)瘤突觸的形成較少分泌旁分泌 BDNF 信號(hào)還促進(jìn)神經(jīng)元和膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的突觸連接，并調(diào)節(jié)惡性突觸的強(qiáng)度與健康大腦中支持學(xué)習(xí)和記憶的生理突觸的可塑性類似，膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面 AMPA 受體的運(yùn)輸被 BDNF 增加，這突出了惡性突觸可塑性的突觸后機(jī)制反過(guò)來(lái)，這一機(jī)制放大了谷氨酸在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)的內(nèi)向電流，隨后增加了鈣瞬態(tài)。在患者源性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，遺傳或藥物抑制 NTRK2 (BDNF 受體 TrkB)持續(xù)降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酸的反應(yīng)性，減少神經(jīng)元與膠質(zhì)瘤之間的突觸連接，并減少神經(jīng)元活動(dòng)誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤增殖因此，在沒(méi)有 TrkB 融合的膠質(zhì)瘤小鼠模型中，TrkB 信號(hào)的藥理靶向抑制腫瘤生長(zhǎng)，突出了 Trk 抑制劑的潛在適應(yīng)癥，而不僅僅是表達(dá)Trk融合的膠質(zhì)瘤。

2.3 腦腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)元環(huán)境的改變

神經(jīng)膠質(zhì)瘤影響其神經(jīng)元微環(huán)境的幾個(gè)機(jī)制已經(jīng)被確定。神經(jīng)過(guò)度興奮性引起的癲癇發(fā)作在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤中很常見(jiàn)。一些旁分泌因子和異常增加的神經(jīng)元突觸發(fā)生有助于膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)元高興奮性。在成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，通過(guò) XC-胱氨酸-谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌的旁分泌谷氨酸增加了神經(jīng)元的高興奮性和膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)在 IDH-WT 成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境中，GABA 能中間神經(jīng)元的缺失也有助于神經(jīng)回路的高興奮性，膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)元氯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的改變也會(huì)導(dǎo)致 GABA 的作用從抑制性轉(zhuǎn)變?yōu)榕d奮性。另一個(gè)促進(jìn)神經(jīng)元高興奮性的有趣機(jī)制是膠質(zhì)瘤細(xì)胞促進(jìn)突觸發(fā)生的能力，這反映了星形膠質(zhì)細(xì)胞的生理作用在 PIK3CA 酶特異性點(diǎn)突變的膠質(zhì)瘤中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌 Glypican-3，在小鼠模型中驅(qū)動(dòng)異常突觸發(fā)生和相關(guān)的神經(jīng)元高興奮性，表明膠質(zhì)瘤的不同基因組特征可以不同地影響神經(jīng)元腫瘤微環(huán)境。此外，膠質(zhì)瘤分泌的血小板反應(yīng)蛋白-1，另一種突觸形成因子，促進(jìn)腫瘤和大腦之間功能性神經(jīng)元連接的增加;腫瘤的這種功能連通性與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存率降低密切相關(guān)。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)元的高興奮性、神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用和腦腫瘤進(jìn)展之間存在復(fù)雜的正反饋循環(huán)。最近的臨床數(shù)據(jù)將優(yōu)先活躍的大腦區(qū)域與膠質(zhì)瘤的發(fā)生聯(lián)系起來(lái)，使得這一概念得到了加強(qiáng)。

三、腫瘤自主神經(jīng)發(fā)育和腦癌生物學(xué)中的神經(jīng)機(jī)制

除了神經(jīng)元-腫瘤網(wǎng)絡(luò)外，腦腫瘤細(xì)胞本身也表現(xiàn)出多種神經(jīng)和神經(jīng)發(fā)育特征，包括網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) (圖1E)。被稱為腫瘤微管 (Tumor Microtubes, TMs) 的超長(zhǎng)神經(jīng)突狀膜突起被膠質(zhì)瘤細(xì)胞用來(lái)掃描大腦微環(huán)境，侵入大腦并通過(guò)入侵和細(xì)胞分裂在大腦中定殖隨著時(shí)間的推移，TMs 將單個(gè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞連接到一個(gè)功能性的、交流的多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中。TMs及其產(chǎn)生的多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在迄今為止研究的人類膠質(zhì)瘤中一直存在，包括 II-IV 級(jí)星形細(xì)胞瘤(包括4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)和 K27M 突變的中線膠質(zhì)瘤。如前所述，TMs 與神經(jīng)突出有許多相似之處。侵襲性腦轉(zhuǎn)移的一個(gè)亞群顯示出類似于神經(jīng)突生長(zhǎng)錐的尖端，這是神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)元遷移路徑尋找和網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建至關(guān)重要的神經(jīng)元過(guò)程。此外，腦轉(zhuǎn)移灶的侵襲相關(guān)特征，如分支、突起和收縮，與神經(jīng)突尋路機(jī)制相似一些 TM 生長(zhǎng)的分子驅(qū)動(dòng)因子也參與了神經(jīng)突起的生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)育，如 GAP43 和 TTYH1。

腫瘤細(xì)胞之間通過(guò)間隙連接 (主要是連接蛋白43， GAP43) 和粘附連接相互連接，構(gòu)建腫瘤-腫瘤網(wǎng)絡(luò)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。由間隙連接連接的腫瘤細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)通過(guò)細(xì)胞間鈣波進(jìn)行通信，并相互交換小分子，類似于大腦中的生理星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。重要的是，這種功能性腫瘤-腫瘤網(wǎng)絡(luò)是介導(dǎo)治療耐藥的關(guān)鍵因素。TM 網(wǎng)絡(luò)整合，間隙連接偶聯(lián)的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)化療主要耐藥。相比之下，未連接的膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性治療反應(yīng)更強(qiáng)，這與腫瘤細(xì)胞穩(wěn)態(tài)下降有關(guān)。這類似于正常腦星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制，可以通過(guò)其間隙連接偶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)稀釋有毒代謝物。此外，通過(guò)間隙連接和 TMs 的腫瘤細(xì)胞偶聯(lián)不僅發(fā)生在彼此之間，而且還發(fā)生在大腦的星形細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中，這也被證明在轉(zhuǎn)移期間癌細(xì)胞在大腦中存活。

相比之下，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞 (尚未) 整合到腫瘤-腫瘤或腫瘤-星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲的驅(qū)動(dòng)因素在分子水平上，該亞群富集了 OPC 樣、神經(jīng)祖細(xì)胞樣和神經(jīng)元樣細(xì)胞的狀態(tài)特征。有趣的是，侵襲性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞亞群在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中表現(xiàn)出類似未成熟神經(jīng)元的遷移模式。此外，與未成熟神經(jīng)元和 OPCs 接受突觸輸入類似，神經(jīng)刺激后膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲、TM 動(dòng)力學(xué)和 TM 發(fā)生增加。

總之，雖然相互連接的膠質(zhì)瘤細(xì)胞介導(dǎo)治療抗性，但相互連接或與星形膠質(zhì)細(xì)胞不連接的膠質(zhì)瘤細(xì)胞驅(qū)動(dòng)了腦侵襲。換句話說(shuō)，不同的神經(jīng)特征控制著侵襲性腦腫瘤惡性的各種中心特征。

腫瘤各組成部分與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的復(fù)雜性 (圖3) 說(shuō)明，這將是未來(lái)基礎(chǔ)研究和臨床研究的一大重要挑戰(zhàn)。除了控制腦癌生物學(xué)的各種神經(jīng)機(jī)制外，腫瘤細(xì)胞中離子通道表達(dá)的研究、血腦屏障的神經(jīng)-腫瘤共同調(diào)節(jié)、腫瘤血管生物學(xué)以及其他研究方向必將擴(kuò)展我們?cè)谀X腫瘤神經(jīng)科學(xué)方面的知識(shí)。

▲ 圖3：神經(jīng)科學(xué)和癌癥生物學(xué)交叉的治療機(jī)會(huì)

四、癌癥神經(jīng)科學(xué)

除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，對(duì)各種癌癥類型的大量研究現(xiàn)在已經(jīng)證明了神經(jīng)系統(tǒng)在驅(qū)動(dòng)腦外癌癥腫瘤發(fā)病機(jī)制中的基本作用。與膠質(zhì)瘤一樣，病理學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到神經(jīng)元和周圍惡性細(xì)胞之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系超過(guò)一百年，主要是由于周圍神經(jīng)浸潤(rùn) (PNI) 的組織病理學(xué)觀察表明，周圍神經(jīng)生態(tài)位可能在功能上對(duì)腫瘤有益。PNI 包括惡性細(xì)胞包圍或侵入神經(jīng)束，它在許多不同的癌癥中具有侵襲性和不良預(yù)后，包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌。與膠質(zhì)瘤一樣，各種非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的癌細(xì)胞至少在基因表達(dá)水平上表現(xiàn)出不同的神經(jīng)發(fā)育特征。

臨床前研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)在多種癌癥的神經(jīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。例如，在前列腺癌中，β-腎上腺素能信號(hào) (交感神經(jīng)) 被發(fā)現(xiàn)是腫瘤起始的組成部分，而膽堿能信號(hào)(副交感神經(jīng))有助于腫瘤的侵襲和傳播在乳腺癌和卵巢癌中，β-腎上腺素能信號(hào)被發(fā)現(xiàn)加速癌癥進(jìn)展。重要的是，就像它們?cè)谡０l(fā)育過(guò)程中在各種組織中的不同作用一樣，不同的神經(jīng)元亞群可能根據(jù)組織類型發(fā)揮不同的作用。例如，膽堿能信號(hào)已被證明在胃癌中促進(jìn)生長(zhǎng)或在胰腺癌中抑制生長(zhǎng)即使在特定的組織中，也必須仔細(xì)注意識(shí)別來(lái)自副交感神經(jīng)或交感神經(jīng)活動(dòng)的各種神經(jīng)遞質(zhì)的具體貢獻(xiàn)。例如，在乳腺癌中，自主神經(jīng)的基因操作表明，交感神經(jīng)加速腫瘤的進(jìn)展和生長(zhǎng)，而副交感神經(jīng)則具有相反的作用同樣，在胰腺癌中，膽堿能信號(hào)抑制生長(zhǎng)，而腎上腺素能信號(hào)促進(jìn)生長(zhǎng)。

感覺(jué)神經(jīng)也被證明在癌癥發(fā)病中起作用?；准?xì)胞癌的腫瘤形成需要來(lái)自皮膚機(jī)械感覺(jué)神經(jīng)的hedgehog信號(hào)57，而胰腺癌的腫瘤生長(zhǎng)隨著感覺(jué)神經(jīng)元的消融而減慢106在轉(zhuǎn)移的背景下，手術(shù)去神經(jīng)支配研究排除了循環(huán)兒茶酚胺在應(yīng)激誘導(dǎo)乳腺癌小鼠模型轉(zhuǎn)移中的作用，盡管感覺(jué)神經(jīng)支配增強(qiáng)了三陰性乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散因此，必須仔細(xì)分析來(lái)自神經(jīng)系統(tǒng)不同分支活動(dòng)的各種神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)所有類型惡性組織的特定影響(甚至可能在單細(xì)胞/細(xì)胞亞群特異性水平上)，以更好地理解如何利用這些神經(jīng)回路的操縱來(lái)進(jìn)行治療。

在 NF1 癌癥易感綜合征中，兒童和成人容易發(fā)展為良性周圍神經(jīng)鞘腫瘤(神經(jīng)纖維瘤)，源于腫瘤前NF1缺陷的雪旺細(xì)胞前體。這些腫瘤與神經(jīng)密切相關(guān)，提出了神經(jīng)元影響神經(jīng)纖維瘤形成或生長(zhǎng)的有趣可能性。為此，NF1 突變的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，其感覺(jué)軸突延伸到神經(jīng)纖維瘤，相對(duì)于野生型對(duì)照，表現(xiàn)出更大的動(dòng)作電位放電率。這些 NF1 突變的感覺(jué)神經(jīng)元也表現(xiàn)出膠原1A2 的表達(dá)增加，膠原1A2 是人類和小鼠缺乏 NF1 的雪旺細(xì)胞的絲裂原，因此用電壓門控鈉通道阻滯劑河犬毒素(TTX)或抗癲癇藥物拉莫三嗪抑制它們的興奮性可以減少體內(nèi) NF1 突變小鼠膠原 1A2 的產(chǎn)生和神經(jīng)纖維瘤的生長(zhǎng)。

腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)神經(jīng)-腫瘤相互作用的其他機(jī)制包括分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可能以活動(dòng)依賴和非活動(dòng)依賴的方式從神經(jīng)中釋放，也可能從腫瘤細(xì)胞中分泌。已知這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在軸突發(fā)生和神經(jīng)募集中起著至關(guān)重要的作用，現(xiàn)已被證明對(duì)腦外腫瘤生長(zhǎng)具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用 (圖1)。在胰腺癌中，膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) 和 ARTN 的分泌促進(jìn) PNI，而神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF) 已被證明可將感覺(jué)神經(jīng)募集到腫瘤微環(huán)境中。與膠質(zhì)瘤類似，BDNF/NTRK 信號(hào)也參與促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤和卵巢癌的腫瘤生存。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子常通過(guò)前饋機(jī)制受到神經(jīng)信號(hào)的上調(diào)，膽堿能信號(hào)在胃癌中促進(jìn) NGF 表達(dá)，腎上腺素能信號(hào)在胰腺癌中促進(jìn)NGF表達(dá)，而神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的神經(jīng)延申到腫瘤微環(huán)境，則可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。神經(jīng)元對(duì)顱外腫瘤微環(huán)境的另一個(gè)貢獻(xiàn)途徑則是代謝支持。Zahalka 及其同事的研究表明，β-腎上腺素能受體信號(hào)對(duì)于促進(jìn)前列腺癌生長(zhǎng)的血管代謝開(kāi)關(guān)至關(guān)重要在另一個(gè)例子中，胰腺癌細(xì)胞增加 NGF 的產(chǎn)生以促進(jìn)軸突募集，作為絲氨酸產(chǎn)生的一種方式來(lái)促進(jìn)代謝。

如上述例子所示，除了受益于這些分泌的代謝物和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子外，癌癥還會(huì)相互影響神經(jīng)系統(tǒng) (圖1)。正如腦腫瘤誘導(dǎo)神經(jīng)元高興奮性一樣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的癌癥可以通過(guò)軸突生成 (Axonogenesis) 募集新的神經(jīng)纖維，從而增加局部腫瘤微環(huán)境的神經(jīng)支配，通常由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌驅(qū)動(dòng)。另一個(gè)有趣的例子是，腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)反過(guò)來(lái)促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展，在前列腺癌和其他癌癥中，外周腫瘤吸引表達(dá)雙皮質(zhì)素的 NPC，這些 NPC 通過(guò)血流離開(kāi)大腦，回到腫瘤中，在腫瘤中產(chǎn)生新的神經(jīng)元，具有刺激生長(zhǎng)的作用最近的一項(xiàng)研究進(jìn)一步證明了神經(jīng)微環(huán)境的重塑，腫瘤相關(guān)的神經(jīng)元被重新編程為腎上腺素能表型，可以刺激口腔癌的腫瘤進(jìn)展

總之，這些研究表明，無(wú)論是通過(guò)活動(dòng)依賴機(jī)制、旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)還是代謝支持，神經(jīng)和幾種組織中的惡性細(xì)胞之間的串?dāng)_(圖1B和1C) 代表了一種針對(duì)惡性疾病進(jìn)展的新角度。

轉(zhuǎn)移細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)腫瘤并建立轉(zhuǎn)移的能力是死亡的主要原因，也是成功治療的嚴(yán)重障礙。在腦轉(zhuǎn)移瘤中，這些非腦細(xì)胞來(lái)源的癌癥劫持了神經(jīng)發(fā)育機(jī)制 (圖1E) 以促進(jìn)生長(zhǎng)，如上所述。即使在特定腦轉(zhuǎn)移的背景下，離子通道也與整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程有關(guān)。鉀通道表達(dá)的改變改變了轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)展最近的研究也更廣泛地表明，一個(gè)單一的離子通道，鈉泄漏通道，非選擇性 (NALCN)，可能在許多癌癥中調(diào)節(jié)惡性細(xì)胞的傳播和轉(zhuǎn)移研究神經(jīng)活動(dòng)在驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的更廣泛作用也將至關(guān)重要，因?yàn)橥庵苣[瘤的神經(jīng)支配與原發(fā)性腫瘤的侵襲和傳播有關(guān)例如，通過(guò)乳腺癌細(xì)胞上的 β-腎上腺素能受體傳遞的交感神經(jīng)信號(hào)可誘導(dǎo)細(xì)胞骨架變化和蛋白酶的產(chǎn)生，從而增加乳腺癌細(xì)胞的侵襲交感/ β-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)到腫瘤的血液和淋巴管有助于轉(zhuǎn)移性傳播?？傊?，這些研究表明，惡性細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)可能促進(jìn)轉(zhuǎn)移進(jìn)展。此外，飲食誘導(dǎo)的外周神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(雪旺細(xì)胞)的促再生狀態(tài)與腫瘤神經(jīng)支配和轉(zhuǎn)移潛力的增加有關(guān)在未來(lái)，闡明各種類型的神經(jīng)元/神經(jīng)與各種類型的轉(zhuǎn)移性癌癥之間相互作用的研究可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的新策略。研究轉(zhuǎn)移細(xì)胞是否會(huì)在功能上整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，比如在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，也將是一件令人著迷的事情。

總之，惡性癌細(xì)胞與微環(huán)境中的神經(jīng)元之間相互作用的獨(dú)特機(jī)制目前正在不同組織類型和器官中進(jìn)行研究，盡管對(duì)于外周腫瘤如何整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中并可能對(duì)電化學(xué)神經(jīng)傳遞做出反應(yīng)尚不清楚。有明確的證據(jù)表明，在口腔鱗狀細(xì)胞癌、頭頸癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中，不同類型的神經(jīng)元參與了惡性腫瘤的生長(zhǎng)。展望未來(lái)，評(píng)估直接活動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞和這些惡性細(xì)胞的膜去極化的影響將是一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域。我們需要能夠?qū)χ車[瘤內(nèi)的神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行詢問(wèn)、可視化和量化的新技術(shù) (圖4)，以揭示有助于腫瘤發(fā)病的神經(jīng)輸入和信號(hào)模式。隨著這一領(lǐng)域的發(fā)展，必須徹底研究腫瘤微環(huán)境中與腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞的所有神經(jīng)元通訊軸。

▲ 圖4：研究神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的技術(shù)

五、神經(jīng)-免疫-腫瘤學(xué)（Neuro-immuno-oncology）

神經(jīng)細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)信號(hào)分子作出反應(yīng)，免疫細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑作出反應(yīng)，因此神經(jīng)-免疫串?dāng)_能夠深刻調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能和免疫系統(tǒng)功能也就不足為奇了。在癌癥的背景下，神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的三角關(guān)系正在出現(xiàn) (圖1D)，這與神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境、腫瘤前免疫和抗腫瘤免疫以及免疫治療的影響有關(guān)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)在大腦和免疫系統(tǒng)之間的溝通中起著關(guān)鍵作用。迷走神經(jīng)的傳入纖維向大腦傳遞有關(guān)外周免疫挑戰(zhàn)的信息，傳出迷走神經(jīng)通路通過(guò)膽堿能信號(hào)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，例如，在實(shí)驗(yàn)性脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥中，有力地減輕了促炎細(xì)胞因子的釋放。這種“炎癥反射”有助于對(duì)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)進(jìn)行精確控制。副交感神經(jīng)和乙酰膽堿對(duì)外周免疫反應(yīng)的抗炎影響是一種控制機(jī)制，而交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫細(xì)胞運(yùn)輸和功能的神經(jīng)協(xié)調(diào)是另一種重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。通過(guò)交感神經(jīng)傳導(dǎo)的腎上腺素能信號(hào)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞通過(guò)淋巴結(jié)的生理、晝夜運(yùn)輸和造血干細(xì)胞從骨髓進(jìn)入循環(huán)，以及組織內(nèi)免疫細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，這對(duì)免疫細(xì)胞的功能至關(guān)重要腦室周圍下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素 (CRH) 神經(jīng)元刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸并調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在外周組織和骨髓之間的運(yùn)輸腦室周圍核和杏仁核中央核的CRH神經(jīng)元最終投射到脾神經(jīng)，并通過(guò)腎上腺素能和膽堿能機(jī)制影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)去甲腎上腺素，從交感神經(jīng)局部釋放，或以生理方式或?qū)σ幌盗袘?yīng)激源的反應(yīng)從腎上腺全身性釋放，主要與免疫細(xì)胞上的β -腎上腺素受體 (B2AR) 結(jié)合。去甲腎上腺素-B2AR 信號(hào)可以發(fā)揮免疫抑制作用，如上調(diào) PD 1，調(diào)節(jié)髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和巨噬細(xì)胞功能和腫瘤募集，限制抗腫瘤免疫，和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞代謝應(yīng)激和耗竭。同樣地，感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)實(shí)體瘤的神經(jīng)支配可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，從而阻止有效的抗腫瘤免疫，這種免疫可通過(guò)抑制 CGRP (一種傷害感受器產(chǎn)生的神經(jīng)肽)來(lái)克服在一個(gè)乳腺癌模型中，應(yīng)激對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的一些不良影響通過(guò)光遺傳刺激從腹側(cè)被蓋區(qū) (VTA) 到內(nèi)側(cè)前額葉皮層的多巴胺能投射而減弱有趣的是，VTA 激活通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)骨髓的交感神經(jīng)支配，改變mdscs的功能譜，從而降低黑色素瘤和肺癌模型中的腫瘤生長(zhǎng)總之，這些結(jié)果為如何通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)策略增強(qiáng)抗腫瘤免疫療法提供了有價(jià)值的首次指導(dǎo)。

神經(jīng)信號(hào)分子有時(shí)被免疫系統(tǒng)直接使用。神經(jīng)遞質(zhì) GABA 可以由 B淋巴細(xì)胞合成，在結(jié)腸癌小鼠模型中，GABA可以與CD8+ T淋巴細(xì)胞上的GABAA受體結(jié)合，從而降低抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)在胰腺癌和胃癌模型中，血小板分泌的血清素通過(guò)組蛋白血清素化和隨后的免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控上調(diào)PD-L1的表達(dá)此外，血清素的前體色氨酸通過(guò)吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO) 和色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO)代謝為犬尿氨酸，這兩種酶具有神經(jīng)活性和免疫調(diào)節(jié)作用，與神經(jīng)退行性疾病和癌癥有關(guān)這也提出了一個(gè)問(wèn)題，即神經(jīng)元活動(dòng)以及神經(jīng)元信號(hào)分子的分泌，是否可以直接影響 T 淋巴細(xì)胞

和其他免疫細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫環(huán)境是獨(dú)特的，有一個(gè)非常專門的淋巴系統(tǒng)，與顱骨骨髓中獨(dú)特的免疫群體交流，以及在腦邊界的各種神經(jīng)免疫相互作用，這些可能會(huì)影響免疫治療的有效性。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外的神經(jīng)-免疫-腫瘤相互作用可能是完全不同的。

神經(jīng)系統(tǒng)不僅調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而且還將它們編碼在大腦的免疫印跡中，從而改變隨后的免疫功能。大腦外的免疫反應(yīng)，如腸道內(nèi)的免疫反應(yīng)，可以由島葉皮層的神經(jīng)元編碼，并且被特定免疫挑戰(zhàn)激活的神經(jīng)元的再激活可以重現(xiàn)在初始免疫挑戰(zhàn)期間運(yùn)作的免疫反應(yīng)這種免疫“記憶”表明，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)施加了深刻的調(diào)節(jié)控制，而我們的探索之旅才只是剛剛開(kāi)始。

另一個(gè)關(guān)于神經(jīng)元活動(dòng)和腫瘤生長(zhǎng)的免疫調(diào)節(jié)之間整合的關(guān)鍵證明來(lái)自 NF1 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的實(shí)驗(yàn)。除了光誘導(dǎo)的、依賴視覺(jué)經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)元控制視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展外，神經(jīng)元中的 NF1 突變也增加了基底動(dòng)作電位放電這種興奮性的增加導(dǎo)致 Midkine 的產(chǎn)生，Midkine 是多營(yíng)養(yǎng)蛋白家族的一種旁分泌因子，它作用于T細(xì)胞分泌 CCL4，并導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞分泌 CCL5, CCL5 是膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵絲裂原。與腫瘤生物學(xué)中神經(jīng)元活動(dòng)依賴性控制的多種機(jī)制一致，這種基礎(chǔ)高興奮性是由Nf1蛋白控制超極化激活的環(huán)核苷酸門控鉀通道1 (HCN1) 介導(dǎo)的，因此抗癲癇藥物拉莫三嗪靶向該通道足以使midkine表達(dá)正常化并抑制 NF1 視神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖此外，經(jīng)驗(yàn)依賴的視神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)的 NLGN3 的脫落似乎通過(guò)不同于基礎(chǔ) NF1 調(diào)節(jié)的 HCN1 通道介導(dǎo)的 Midkine 的活動(dòng)依賴表達(dá)的機(jī)制來(lái)運(yùn)作。這說(shuō)明了神經(jīng)元活動(dòng)依賴機(jī)制的多樣性如何在不同背景下對(duì)癌癥生物學(xué)產(chǎn)生不同的影響。

神經(jīng)元-免疫細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞串?dāng)_的進(jìn)一步原理也可能被揭示出來(lái)。如何利用神經(jīng)科學(xué)藥物來(lái)減少實(shí)體腫瘤的免疫抑制微環(huán)境并改善免疫腫瘤學(xué)策略 (圖3)？靶向神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑信號(hào)可能影響腫瘤免疫微環(huán)境以促進(jìn)抗腫瘤免疫？靶向神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥之間促進(jìn)生長(zhǎng)的相互作用是否可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)，從而使基于免疫的療法超過(guò)癌癥的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤的消退？闡明神經(jīng)系統(tǒng)-免疫系統(tǒng)-腫瘤相互作用的機(jī)制可能為免疫腫瘤學(xué)策略開(kāi)辟一個(gè)重要的新維度。

六、癌癥和癌癥治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

癌癥治療有可能限制癌癥生長(zhǎng)所依賴的神經(jīng)穩(wěn)態(tài)和可塑性的機(jī)制。不幸的是，這些療法對(duì)正常神經(jīng)過(guò)程的脫靶效應(yīng) (圖1F) 可能導(dǎo)致一種衰弱的認(rèn)知癥狀綜合征，其特征是注意力、記憶力、信息處理速度、多任務(wù)處理和執(zhí)行功能受損，以及影響感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主周圍神經(jīng)的神經(jīng)病變。癌癥治療可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的組織損傷——尤其是對(duì)白質(zhì)的損傷和海馬體積的減少。此外，癌癥治療會(huì)破壞神經(jīng)交流和網(wǎng)絡(luò)連接，最終表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。癌癥治療后認(rèn)知障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，包括放療和化療誘導(dǎo)的神經(jīng)干和前體細(xì)胞群功能障礙，海馬神經(jīng)發(fā)生失調(diào)、髓磷脂穩(wěn)態(tài)和可塑性破壞和突觸連接破壞。

這種基本的理解導(dǎo)致了針對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞群體再生的治療策略，這些策略在癌癥治療相關(guān)認(rèn)知障礙的早期臨床研究中顯示出希望?？紤]到癌癥是如何劫持傳統(tǒng)癌癥治療后受損的神經(jīng)機(jī)制和結(jié)構(gòu)的，人們想知道癌癥治療的神經(jīng)毒性是如何促進(jìn)治療效果的。了解這一點(diǎn)可能會(huì)導(dǎo)致更具體和毒性更小的癌癥治療方法。

除了治療癌癥的神經(jīng)毒性外，癌癥本身也可以改變神經(jīng)系統(tǒng);研究表明，在全身水平上，乳腺腫瘤可以通過(guò)改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定神經(jīng)元群來(lái)擾亂睡眠和改變代謝。這些影響可以在癌癥患者中觀察到，癌癥對(duì)睡眠和食欲的行為影響有臨床證據(jù)。此外，這些相互作用是雙向的。在更局部的水平上，腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的旁分泌信號(hào)可以雙向調(diào)節(jié)周圍感覺(jué)神經(jīng)，導(dǎo)致超敏反應(yīng)、神經(jīng)萌芽和 PNI，從而導(dǎo)致癌性疼痛。在整個(gè)患者水平上，慢性應(yīng)激可通過(guò)提高交感神經(jīng)信號(hào)加速乳腺癌和其他周圍腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)展。充分了解這些雙向相互作用是很重要的，因?yàn)樗鼈兯坪鯓?gòu)成了神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的惡性循環(huán)。

七、未來(lái)臨床和臨床前研發(fā)的框架

癌癥神經(jīng)科學(xué)是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，有著新興的、令人興奮的發(fā)現(xiàn)，并有可能影響甚至從根本上改變腫瘤治療。此外，這些發(fā)現(xiàn)可以反饋給基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)和發(fā)育生物學(xué)。關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是為神經(jīng)科學(xué)指導(dǎo)的癌癥治療確定一條最佳的轉(zhuǎn)化途徑，這條途徑可能與腫瘤細(xì)胞中心 (細(xì)胞毒性或分子靶向) 或抗腫瘤免疫策略完全不同。我們將討論使試驗(yàn)成為可能的方面，并開(kāi)發(fā)一個(gè)框架，將癌癥神經(jīng)科學(xué)的概念應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。

要取得進(jìn)展，需要一個(gè)跨越臨床前和臨床轉(zhuǎn)化學(xué)科的綜合框架。除了神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)專業(yè)知識(shí)外，還需要開(kāi)發(fā)和適應(yīng)新技術(shù) (圖4)。對(duì)于臨床試驗(yàn)和動(dòng)物研究都一樣，使用癌癥神經(jīng)科學(xué)驅(qū)動(dòng)的方法學(xué)框架，在疾病過(guò)程中研究具有綜合臨床特征的藥物和非藥物干預(yù)措施將是很重要的 (圖5)。

7.1 治療的機(jī)會(huì)

生命免疫腫瘤學(xué)一個(gè)基本的信念是針對(duì)雙向神經(jīng)-癌癥串?dāng)_可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)保持或重建生活質(zhì)量和神經(jīng)功能?？紤]到神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域有 100多種獲得批準(zhǔn)的干擾神經(jīng)遞質(zhì)和其他神經(jīng)信號(hào)的藥物，將其中一種或幾種藥物用于特定癌癥 (亞) 類和階段有一定的合理性，而這可能構(gòu)成一條快速的臨床轉(zhuǎn)化之路 (圖3)。此外，針對(duì)神經(jīng)癌癥信號(hào)和同型和異型神經(jīng)系統(tǒng)癌癥網(wǎng)絡(luò)功能的藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)開(kāi)始。盡管到目前為止規(guī)模還不大針對(duì)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和系統(tǒng)性癌癥類型的前瞻性臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。一些早期階段的試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)表，進(jìn)一步的結(jié)果還有待研究與發(fā)布。然而，干擾 CNS 和 PNS 的正常功能可能會(huì)限制藥物劑量，這也是必須考慮的一個(gè)點(diǎn)。

7.2 靶標(biāo)和藥物

圖3概述了在不同腫瘤類型的不同適應(yīng)癥中測(cè)試的癌癥神經(jīng)科學(xué)相關(guān)療法的原理。從概念上講，該領(lǐng)域應(yīng)該優(yōu)先考慮允許治療窗口的策略：由于神經(jīng)-癌癥相互作用的靶向機(jī)制通常也與正常神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，因此需要選擇主要影響癌癥生物學(xué)的藥物濃度，或者特定策略應(yīng)該定位于僅影響腫瘤微環(huán)境 (例如非腦腫瘤的去神經(jīng)支配策略)，始終密切監(jiān)測(cè)患者的 CNS 和 PNS 副作用。對(duì)于患有惡性膠質(zhì)瘤的兒童，正在測(cè)試一種 ADAM10/17 抑制劑 (INCB7839)，因?yàn)檫@種抑制劑可阻斷 NLGN369 (NCT04295759) 的分泌。腫瘤網(wǎng)絡(luò)斷開(kāi)策略包括:

(1)甲氯芬酯聯(lián)合替莫唑胺化療抑制復(fù)發(fā)性成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤間隙連接 (MecMeth/NOA-24；EudraCT 2021-000708-39)；

(2) 使用已獲批的抗癲癇藥物perampanel靶向谷氨酸能神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸，這是一種非競(jìng)爭(zhēng)性 AMPAR 抑制劑，正在德國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn) (EudraCT 2023-503938-52)。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，早期臨床試驗(yàn)表明-受體阻滯劑調(diào)節(jié)交感神經(jīng)信號(hào)對(duì)乳腺癌患者是安全的，并且與新輔助化療聯(lián)合使用耐受性良好研究結(jié)果表明-受體阻滯劑可減少乳腺癌細(xì)胞侵襲的生物標(biāo)志物，同時(shí)提高抗癌免疫的生物標(biāo)志物。

7.3 生物標(biāo)志物與技術(shù)

某種基于神經(jīng)科學(xué)指導(dǎo)的癌癥治療是達(dá)到目標(biāo)，是否會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥串?dāng)_產(chǎn)生預(yù)期的效果，都將是至關(guān)重要的觀察指標(biāo)。如果我們不通過(guò)伴隨的生物標(biāo)志物研究加以驗(yàn)證，我們就將無(wú)法將陽(yáng)性結(jié)果與期望目標(biāo)聯(lián)系起來(lái)。同樣，我們也將無(wú)法正確地解釋陰性結(jié)果，即是否錯(cuò)過(guò)了藥理學(xué)上的目標(biāo)？或者達(dá)到了治療靶標(biāo)，但沒(méi)有產(chǎn)生明顯的臨床效果?

因此，在切除或 (重復(fù)) 活檢的腫瘤樣本中，研究神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的分子和結(jié)構(gòu)組織生物標(biāo)志物的機(jī)會(huì)之窗研究概念，除了成像和電生理生物標(biāo)志物的發(fā)展之外 (圖5)，都具有十分值得重視的有意義。這種研究模式有助于讓我在疾病過(guò)程中開(kāi)展系統(tǒng)性的研究，深刻剖析多細(xì)胞神經(jīng)-癌癥網(wǎng)絡(luò)的可塑性和進(jìn)化性。

▲ 圖5：癌癥神經(jīng)科學(xué)研究，從實(shí)驗(yàn)室到臨床上，再?gòu)呐R床上到實(shí)驗(yàn)室

神經(jīng)-癌癥相互作用主要在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上使用高分辨率光學(xué)和電子顯微鏡以及電生理膜片鉗記錄進(jìn)行表征 (圖4和圖5)。盡管這些方法可以產(chǎn)生精確的讀數(shù)，但很難在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中加以實(shí)施。因此，從宏觀到納米尺度的多組學(xué)方法 將有助于確定可常規(guī)用于臨床試驗(yàn)的替代參數(shù) (圖5)。此外，這種多組學(xué)方法將擴(kuò)展我們對(duì)癌癥神經(jīng)科學(xué)相關(guān)時(shí)空細(xì)胞以及癌癥分子異質(zhì)性和可塑性的認(rèn)識(shí)。這需要技術(shù)開(kāi)發(fā)人員、生物學(xué)家、臨床醫(yī)生和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家開(kāi)展密切的合作；而作為回報(bào)，這種方法不僅將為癌癥神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域提供新的機(jī)會(huì)，還會(huì)為神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的方法論進(jìn)步注入新的動(dòng)能。

7.4 疾病的階段

臨床前工作應(yīng)該理想地解決這樣一個(gè)問(wèn)題:針對(duì)神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的抗癌治療是否可能在原發(fā)性環(huán)境、復(fù)發(fā)或進(jìn)一步轉(zhuǎn)移和侵襲性傳播中更有效，這將定義納入試驗(yàn)的理想患者群體。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，特別是耐藥和復(fù)發(fā)性腫瘤積累了神經(jīng)元分子特征，這可以支持后者。另一方面，異質(zhì)性的二次進(jìn)化、免疫紊亂、患者傾向的一般方面以及聯(lián)合治療的選擇和靶標(biāo)評(píng)估，包括生物反應(yīng)評(píng)估，都有利于新診斷的情況。

八、適應(yīng)和發(fā)展臨床前和基礎(chǔ)癌癥神經(jīng)科學(xué)的方法

進(jìn)一步推進(jìn)癌癥神經(jīng)科學(xué)，包括臨床翻譯，將需要在技術(shù)開(kāi)發(fā)和臨床前研究應(yīng)用方面的共同努力 (圖4和圖5)，以確定靶向機(jī)制和測(cè)試新的治療策略。使用功能成像技術(shù)，如鈣成像或電壓成像，將有助于破譯功能性神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥的連接。電生理(如微電極)陣列可用于評(píng)估電連接性。理想情況下，功能成像技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的相關(guān)性將允許識(shí)別功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本。神經(jīng)元輸入的映射今天可以在不斷發(fā)展的優(yōu)雅技術(shù)的幫助下實(shí)現(xiàn)，例如先進(jìn)的病毒載體逆行追蹤，結(jié)合組織清除和用于大容量成像的薄層顯微鏡。

在空間模式的背景下分析腫瘤細(xì)胞有助于腫瘤微環(huán)境的分析，這當(dāng)然延伸到癌癥神經(jīng)科學(xué)相關(guān)的問(wèn)題。例如，了解與神經(jīng)元和神經(jīng)元過(guò)程的接近性如何影響癌細(xì)胞和腫瘤的免疫學(xué)特征，以及癌細(xì)胞的異質(zhì)性是否(如何)與癌細(xì)胞的特定神經(jīng)元特征和/或特定神經(jīng)相互作用相關(guān)，將是很重要的。此外，結(jié)合甲基組、轉(zhuǎn)錄組、翻譯組和蛋白質(zhì)組的多組學(xué)策略將進(jìn)一步增加我們對(duì)與癌癥神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并可能揭示新的治療靶點(diǎn)。

最后，大規(guī)模體積 EM 和超分辨率光學(xué)顯微鏡等方法將允許在納米尺度上分析神經(jīng)元-腫瘤連接。

圖5顯示了如何跨尺度整合多組學(xué)策略的概念，以促進(jìn)癌癥神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的未來(lái)進(jìn)展，包括臨床和反向翻譯。

參考文獻(xiàn)：

Frank Winkler. et al. Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions. Cell. Volume 186, Issue 8, 13 April 2023, Pages 1689-1707. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.002

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