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【綜述】

自體脂肪含量豐富、廉價易得、移植后機體可耐受，是理想的軟組織填充劑，現(xiàn)多用于整形美容手術中的容積填充或輪廓修飾。隨著脂肪移植技術的廣泛開展，脂肪移植在乳腺癌根治術后神經(jīng)痛、燒傷后神經(jīng)痛、雷諾綜合征等疼痛相關治療中的良好效果逐漸引起國內外學者的重視[1?4]。

在今后的研究中，自體脂肪移植是否可能成為疼痛治療的一門新技術，為一些疾病提供新的選擇？本文就近年來關于自體脂肪移植與疼痛治療相關的基礎和臨床研究進行綜述，為以后的臨床和基礎研究提供思路。

1 自體脂肪移植概述

1.1　自體脂肪移植的歷史

自體脂肪移植已有上百年的歷史，最初人們用脂肪團塊來填補腫瘤根治術后的復雜軟組織損傷和先天性畸形，分別由Neuber在1893年、Hollander在1912年、Neuhof在1921年和Josef在1931年提出[5]。其后，因不可預測的重吸收率和評價不一的療效，限制了自體脂肪移植的臨床應用。1956年，PEER[6]報道自體脂肪移植物平均只有50%~60%的脂肪細胞可以存活，且療效不確定。20世紀80年代，隨著抽脂技術的進步，重新促進了脂肪的使用。自那時起，自體脂肪移植手術的數(shù)量在多個領域都有增長，尤其是在整形手術中[7]。1986年，Illouz[8]提出了脂肪顆粒移植理論，隨后Klein[9]于1987年引進腫脹技術，腫脹技術允許患者在局部麻醉下使用小套管進行抽脂，使吸脂術和脂肪顆粒移植邁出了革命性的一步。

1995年，Coleman[10]改良了脂肪抽吸和注射移植技術，減少抽脂過程中對脂肪細胞的破壞，革命性地提高了脂肪移植的存活率。他的技術包括3個步驟：低壓下手動抽脂、3 400 r/min低速離心3 min及三維注入。之后雖然經(jīng)過了一些技術上的修改，這項技術如今仍然是吸脂和填充脂肪的金標準。自體脂肪組織由于來源于自體，能自然地融入受區(qū)組織，具有100%生物相容性的特性，是一種理想的填充物。近些年來，隨著對脂肪移植的研究深入，人們了解到脂肪除了作為填充物外，還是一種活躍的代謝組織，其由多種不同類型的細胞組成，包括脂肪細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞和稱為“前脂肪細胞”的脂肪原細胞[11?12]。脂肪原細胞是一種間充質干細胞（mesenchymal stem cell, MSC），這種干細胞具有與其他MSC相似的分化潛能，且相比于骨髓源性干細胞，脂肪源性干細胞分離后產(chǎn)量更高，培養(yǎng)時增殖速度更快。由于存在這些特性，并且采集并發(fā)癥較少，脂肪源性干細胞已被證明特別有希望用于再生治療[13?15]。

1.2　脂肪移植種類及應用

1.2.1　顆粒脂肪

Coleman[16]描述了經(jīng)典的脂肪收集技術，用一個3 mm的2孔套管連接一個10 ml的注射器，通過手動抽吸柱塞產(chǎn)生一個溫和的負壓進行吸脂。輕微的負壓和套管穿過組織的刮除作用相結合，使得脂肪塊通過套管和側孔進入注射器，當注射器充滿后，將注射器與套管斷開，放入離心機低速離心。這種技術可以最大限度地減少脂肪細胞的損傷，使盡可能多的脂肪細胞存活。這種經(jīng)典的脂肪獲取主要應用于較大體積的填充，特別是在乳房重建的情況下。

1.2.2　納米脂肪

Tonnard等[17]報道，應用直徑為1 mm左右的套管抽吸成微脂肪顆粒，再使用連接兩個10 ml注射器的不同規(guī)格的切割器反復抽拉，將一定量的微脂肪剪切成更細的顆粒，然后對納米顆粒進行過濾和收集。與使用標準的3 mm套管收集大脂肪顆粒相比，納米脂肪中的脂肪細胞，其固有結構被破壞。然而，納米脂肪保留了豐富的脂肪來源的干細胞供應，同時保留了其在增殖和分化方面的能力。在臨床應用中，由于缺乏脂肪細胞，納米脂肪移植的體積效應非常有限，但這些移植物中富含的干細胞可能對再生醫(yī)學具有廣泛的臨床應用價值 [18]。

2 自體脂肪移植治療疼痛可能的機制

移植的脂肪組織包括實質細胞（脂肪細胞、脂肪前體細胞、成纖維細胞等）、基質血管細胞（血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、MSC等）、免疫細胞（巨噬細胞、T細胞等）和細胞外基質。這些成分發(fā)揮止痛作用的具體機制尚待進一步研究，總結已有的研究可歸納如下：

① 松解、保護疼痛區(qū)域內的神經(jīng)。一列臨床觀察和試驗研究發(fā)現(xiàn)，受傷神經(jīng)下游的神經(jīng)血管周圍脂肪組織明顯減少[19]。雖然尚需進一步研究，但我們推測神經(jīng)血管周圍的脂肪對其有相應的保護作用，失去脂肪的保護，神經(jīng)更容易受刺激，進而產(chǎn)生疼痛。除此之外，一些損傷引起的纖維結締組織增生，造成神經(jīng)卡壓是神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生的機制之一，而Cherubino等[20]的研究顯示，采用人體脂肪可以預防燒傷引起的小鼠神經(jīng)周圍黏連。Cil和Aydogdu[21]的研究也顯示了脂肪的預防黏連作用。不僅如此，一些臨床觀察研究也發(fā)現(xiàn)BMI在一定程度上與急性期帶狀皰疹疼痛程度呈負相關[22]，從另一個側面說明脂肪與疼痛可能存在一定聯(lián)系。

② 自體脂肪的抗炎作用。移植脂肪中的免疫細胞和基質血管成分可能存在一定的抗炎作用。Huang等[23]以燒傷動物為模型的研究結果提示，脂肪移植可以通過降低背根神經(jīng)節(jié)中促炎因子IL?1β、TNF?α水平，進一步降低瘢痕內及背根神經(jīng)節(jié)中炎癥因子環(huán)氧合酶?2、誘導型一氧化氮合酶、神經(jīng)型一氧化氮合酶濃度，緩解炎癥和疼痛。其還可以通過抑制星形膠質細胞中蛋白激酶B和c?Jun氨基端激酶磷酸化通路減少背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元的凋亡。Zhu等[24]的研究也發(fā)現(xiàn)脂肪移植后的基質血管成分具有抗炎作用。

③ 脂肪因子的作用。脂肪內的多種脂肪因子（如脂聯(lián)素、瘦素蛋白、抵抗素、內脂素等），可能對感覺神經(jīng)傳導通路造成一定影響，進而緩解疼痛。Sun等[25]研究了脂聯(lián)素在痛覺信號通路中的作用，發(fā)現(xiàn)相較于正常小鼠，脂聯(lián)素敲除小鼠的痛覺閾值更低，進一步研究顯示脂聯(lián)素可能通過抑制背根神經(jīng)節(jié)中p38絲裂原激活的蛋白激酶、瞬時受體電位香草酸亞型1和降鈣素基因相關肽的活化來調節(jié)痛覺信號。LoCoco等[26]的研究顯示，在化療藥物誘導的外周神經(jīng)病理性疼痛動物模型中，予以煙酰胺磷酸核糖轉移酶刺激劑P7C3?A20可顯著保護神經(jīng)，并緩解疼痛。但需要指出的是，脂肪因子中不僅有抑制疼痛的因子，也有介導疼痛的因子，Tian等[27]研究顯示瘦素蛋白可通過作用于其受體，增強脊髓膠狀質神經(jīng)元NMDA通路電流強度，進一步引起痛覺過敏或痛覺超敏。因此，脂肪因子對神經(jīng)病理性疼痛的作用還需進一步研究，自體脂肪移植后，脂肪因子是否發(fā)揮作用也需要實驗來證實。

④ 脂肪組織中MSC的作用。MSC是一種多能干細胞，可通過分化為實質細胞促進組織修復或通過旁分泌作用實現(xiàn)免疫調節(jié)，在以往的研究中發(fā)現(xiàn)其可改善多種疾病的預后，如卒中、多發(fā)性硬化癥、心肌缺血或慢性阻塞性肺疾病等[28?29]。也有研究顯示[30]，MSC可通過分化為類施萬細胞并通過旁分泌作用等促進神經(jīng)修復。除此之外，一部分研究也探索了脂肪源性MSC在神經(jīng)病理性疼痛中的應用。Lin等[31]在燒傷后動物皮下移植脂肪源性干細胞，發(fā)現(xiàn)其可抑制局部和脊髓的神經(jīng)性炎癥，從而緩解神經(jīng)病理性疼痛。Di Cesare Mannelli等[32]在靜脈內應用大鼠脂肪源性干細胞，顯示其可通過抑制血清血管內皮生長因子（pan VEGF?A）和脊髓血管內皮生長因子（VEGF165b）水平的升高來緩解奧沙利鉑誘導的神經(jīng)病理性疼痛。Sarveazad等[33]的研究顯示，聯(lián)合激光和人體脂肪源性干細胞可緩解小鼠脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛，其機制可能是通過上調腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和γ?氨基丁酸受體的表達，不僅如此，該方法還增加了脊髓損傷空腔周圍軸突的數(shù)量，縮小了空腔的體積。

3 自體脂肪移植與疼痛治療相關臨床研究

自體脂肪移植在疼痛治療中的應用是近年來研究的熱點，相較于傳統(tǒng)的治療方法，自體脂肪移植有諸多優(yōu)勢，如副作用小、療效持久等。在美國臨床試驗注冊網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）中檢索，可見10項其在止痛領域的研究，主要是在截肢后的幻肢痛、手術后的瘢痕痛中的應用，另外也有一項研究探討其在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中的應用。在已有文獻中，Guyuron和Pourtaheri[34]研究了其治療偏頭痛的療效，在29例接受治療的患者中，20例疼痛緩解明顯，其中12例疼痛基本消失，5例患者癥狀有改善，4例癥狀加重。該項研究采用盲法將脂肪注射在疼痛激發(fā)點或疼痛區(qū)域的支配神經(jīng)周圍。Juhl等[35]探索了脂肪移植在乳腺癌術后瘢痕痛患者中的療效，15例接受治療的患者術后平均VAS疼痛評分下降了54.9%。

還有研究探索其在燒傷后神經(jīng)病理性疼痛和足跟痛中的應用，但納入病例數(shù)相對較少，分別為7例和8例。另外，已有關于關節(jié)腔內注射自體脂肪治療輕中度膝骨關節(jié)炎的研究方案發(fā)表[36]，關于脂肪源性的干細胞在骨關節(jié)炎中的應用的研究也有報道[36?37]。Lu等[38]將脂肪源性干細胞和玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射的效果進行比較，研究納入了53例患者，結果顯示脂肪源性干細胞組關節(jié)功能改善、疼痛評分下降程度、軟骨再生程度及生活質量都較玻璃酸鈉組更有優(yōu)勢。除了上述研究外，Beugels等[39]探討了其在神經(jīng)病理性疼痛中的應用。該項研究納入了14例頑固性神經(jīng)病理性疼痛患者，在全身麻醉下行疼痛區(qū)域皮下脂肪移植，13例患者術后第1次隨訪效果滿意，11例患者獲得長達1年的滿意療效?？傮w來說，近年來自體脂肪移植在疼痛治療方面的研究逐漸升溫，部分研究（如在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、膝骨關節(jié)炎等疾病中的應用）還在進行中，脂肪移植的療效也還需要進一步高質量的研究探討，目前已有的研究大多樣本數(shù)較少，在部分疼痛性疾病中的療效只有個案報道。

4 討 論

自體脂肪移植作為整形外科一項技術，目前在越來越多的領域顯示出潛在的應用價值[40?42]。自體脂肪移植在疼痛治療領域的應用也是近年來研究的熱點。自體脂肪止痛的機制可能與解除神經(jīng)卡壓、免疫調節(jié)、脂肪因子的作用和脂肪源性干細胞的作用有關，但具體機制還需進一步研究。尤其是脂肪因子的作用，我們尚未見文獻報道提取的脂肪中脂肪因子含量，而且不同的脂肪處理方法對提取脂肪中脂肪因子含量的影響也不明確。對于MSC來說，雖然有很多研究顯示其可在多種疾病中應用，并且有很大優(yōu)勢，但目前臨床開展情況并不理想，并且需要一定的技術條件。在臨床研究方面，目前的研究多集中在其應用于術后瘢痕痛和截肢后幻肢痛，也有一些研究探討其在神經(jīng)病理性疼痛、骨關節(jié)源性疼痛和偏頭痛中的應用[43?47]，但總的來說研究多為初步階段，納入患者數(shù)較少。臨床應用中還需要進一步探索的是脂肪的不同注射方法和不同注射部位的療效差異。現(xiàn)有的部分研究將脂肪移植在疼痛部位皮下，部分研究將脂肪移植在疼痛部位的支配神經(jīng)周圍?？傊?，自體脂肪移植在疼痛治療領域的應用仍然是前沿熱點，未來還需要更多高質量的基礎、臨床研究，明確其應用價值，開拓其應用前景，這可能為復雜的疼痛疾病提供一種新的解決方案。

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