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重磅！司美格魯肽最新心血管臨床試驗關(guān)鍵結(jié)果披露

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月22日 20:28

引言：

胰高糖素樣肽-1 受體激動劑類藥物——司美格魯肽在心血管領(lǐng)域的兩項 3 期臨床研究近期頻傳佳音，SOUL 研究作為口服司美格魯肽片的心血管結(jié)局試驗明確了該藥物在 2 型糖尿病合并心血管疾病和/或慢性腎臟病患者中的心血管獲益，而 STRIDE 研究則首次驗證了司美格魯肽注射液 1.0 mg 在 2 型糖尿病合并癥狀性外周動脈疾病患者中的功能獲益。本刊特此為各位讀者帶來這 2 項研究的最新數(shù)據(jù)，以供廣大同道學(xué)習(xí)交流。

一、 SOUL 研究——全球首個口服 GLP-1RA 類藥物心血管結(jié)局優(yōu)效性試驗

研究設(shè)計

SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）是一項國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組、安慰劑對照的 3 期心血管結(jié)局試驗（CVOT），覆蓋全球 33 個國家和地區(qū)的 444 個中心，于 2019 年 6 月至 2021 年 3 月期間，共納入 9,650 例 2 型糖尿?。═2D）合并心血管疾?。–VD）和/或慢性腎臟病（CKD）患者。所有患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，按 1:1 比例隨機(jī)接受司美格魯肽片 14 mg 或安慰劑每日一次治療。主要終點是從隨機(jī)化到首次發(fā)生主要心血管不良事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的時間。次要終點包括：復(fù)合 CKD 終點、心血管死亡、復(fù)合外周動脈終點。該研究為事件驅(qū)動設(shè)計（至少 1,225 個事件），持續(xù)時間長達(dá) 3.5～5 年。（圖 1）[1]

圖 1. SOUL 研究設(shè)計

注：CVD，心血管疾病，包括冠脈疾病、腦血管疾病、及癥狀性外周動脈疾?。籆KD，慢性腎臟病，定義為 eGFR < 60 ml/min/1.73 m2；HbA1c，糖化血紅蛋白；eGFR，估算腎小球濾過率；MACE，主要心血管不良事件；OD，每日一次；SoC，標(biāo)準(zhǔn)治療（允許除 GLP-1RA 以外的所有降糖藥物）；MALE，主要不良肢體事件

基線特征

入組患者基線時的平均年齡為 66.1 歲、糖尿病病程為 15.4 年、體質(zhì)指數(shù)為 31.1 kg/m2，糖化血紅蛋白（HbA1c）為 8.0%。合并癥方面，所有患者均合并 CVD 或 CKD，其中 90.7% 合并高血壓并至少使用一種降壓藥；約 70.7% 患有冠狀動脈疾?。–AD），42.3% 患有 CKD，21.1% 患有腦血管疾病，15.7% 患有外周動脈疾?。≒AD），23% 患有心力衰竭。（表 1）[1]

表 1. SOUL 研究患者基線特征

注：除非另有說明，否則數(shù)據(jù)均為平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）；BMI，體質(zhì)指數(shù)；HbA1c，糖化血紅蛋白；G，幾何平均值；CoV，變異系數(shù)；IQR，四分位數(shù)間距；TC，總膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；TG，甘油三酯；hsCRP，超敏 C 反應(yīng)蛋白；eGFR，估算腎小球濾過率；ESKD，終末期腎病；CVD，心血管疾?。籆KD，慢性腎臟病，定義為 eGFR <60 ml/min/1.73 m2

背景降糖藥物中，最常用的是二甲雙胍（75.7%）和胰島素/胰島素類似物（50.5%），其次是磺脲類藥物（29.1%）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2 抑制劑（SGLT2i，26.7%）和二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4i，23.0%）。（圖 2）[1]

圖 2. SOUL 研究基線降糖藥物*使用情況

注：*，入組患者基線未使用過 GLP-1RA 類藥物；胰島素及其類似物包括長效胰島素、短效胰島素和預(yù)混胰島素。GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1 受體激動劑；SGLT2i，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；α-GI，α-葡萄糖苷酶抑制劑

此外，入組受試者在基線時大部分已接受了包括降壓藥物、降脂藥、抗血小板藥、抗凝劑等在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)心血管藥物治療。（圖 3）[1]

圖 3. SOUL 研究基線心血管藥物使用情況

注：利尿藥包括噻嗪型/噻嗪樣利尿劑和袢利尿劑；降脂藥包括他汀類、依折麥布、PCSK-9 抑制劑和貝特類；抗血小板藥包括乙酰水楊酸、P2Y12 抑制劑和其它；抗凝藥包括 DOAC 和維生素K拮抗劑。ACEi，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB，血管緊張素受體阻滯劑；ARNI，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；PCSK-9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 kexin9 型；P2Y12，嘌呤能受體；DOAC，直接口服抗凝劑

關(guān)鍵結(jié)果

2024 年 10 月 21 日，SOUL 研究關(guān)鍵結(jié)果重磅披露[2]：試驗結(jié)束時，司美格魯肽片較安慰劑顯著降低 T2D 合并 CVD 和/或 CKD 患者的 MACE 風(fēng)險達(dá) 14%，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和優(yōu)效性，心血管獲益由 MACE 三個組分（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）降低共同驅(qū)動；此外，司美格魯肽片的安全性和耐受性良好，與既往試驗一致。SOUL 研究的完整結(jié)果預(yù)計于 2025 年發(fā)布。（圖 4）

圖 4. SOUL 研究關(guān)鍵結(jié)果

二、 STRIDE——首個專門研究 GLP-1RA 在 PAD 伴 T2D 患者中功能結(jié)局的試驗

研究設(shè)計

STRIDE 是一項為期 52 周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 3b 期臨床試驗，覆蓋全球 20 個國家和地區(qū)的 108 個中心，旨在評估在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用司美格魯肽 1.0 mg 每周一次皮下注射對成年 T2D 合并癥狀性外周動脈疾?。≒AD）患者的療效。

研究共納入 792 例 T2D 患者，確診 PAD 伴隨輕度間歇性跛行（Fontaine Ⅱa 期）且無坡度跑步機(jī)試驗無痛步行距離 > 200 米、恒載跑步機(jī)測試中的最大步行距離（MWD）≤ 600 米、踝肱指數(shù)（ABI）≤ 0.90 或趾肱指數(shù)（TBI）≤ 0.70。主要研究終點為在恒載跑步機(jī)上的 MWD 自基線的變化，次要終點包括無痛步行距離變化及 PAD 特異的健康相關(guān)患者報告結(jié)局變化等。（圖 5）[3,4,5]

圖 5. STRIDE 研究設(shè)計

注：*司美格魯肽注射液從起始劑量 0.25 mg/周開始劑量遞增，每 4 周劑量加倍，直至達(dá)到試驗維持劑量 1.0 mg；?恒定速度和坡度（3.2 km/h，12%）跑步機(jī)試驗。ABI，踝肱指數(shù)；PAD，外周動脈疾?。籹.c.，皮下注射；SoC，標(biāo)準(zhǔn)治療；TBI，趾肱指數(shù)；T2D，2 型糖尿病

基線特征

入組患者基線時平均年齡 67 歲，糖尿病病程 13.3 年，HbA1c 為 7.3%，體重均值 84.2 kg，體質(zhì)指數(shù)為 29.6 kg/m2。危險因素方面，當(dāng)前吸煙者占 25.6%，87.9% 患者在基線時合并高血壓，42.7% 合并冠狀動脈心臟疾?。–HD）。所有患者在基線時存在步行功能受損，中位無痛步行距離為 114 米，MWD 為 186 米。[5]

關(guān)鍵結(jié)果

2024 年 11 月 6 日，STRIDE 研究關(guān)鍵結(jié)果重磅披露[6]：T2D 合并癥狀性 PAD 患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽 1.0 mg 治療 52 周顯著改善患者的 MWD 達(dá) 13%（恒定速度 3.2 km/h，恒定坡度 12%），平均 MWD 增加 40 米，具有統(tǒng)計學(xué)差異和優(yōu)效性；其中，司美格魯肽 1.0 mg 組患者的最大步行距離增加 21%（基線中位值為 185 米），而安慰劑組僅增加 8%（基線中位值為 186 米）；此外，司美格魯肽 1.0 mg 的安全性和耐受性良好，與既往試驗一致。該研究的完整結(jié)果預(yù)計于 2025 年發(fā)布。（圖 6）

圖 6. STRIDE 研究關(guān)鍵結(jié)果

三、總結(jié)

司美格魯肽作為一種 GLP-1 受體激動劑，在糖尿病治療領(lǐng)域顯示出了顯著的心血管和腎臟獲益。從 SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]到 SOUL[2]，從注射到口服，在不同疾病背景的 T2D 人群中均證實了司美格魯肽分子的心血管/腎臟獲益，顯著降低了 T2D 患者的心腎結(jié)局風(fēng)險。

特別是在中國，糖尿病患病人數(shù)已居世界之首，心血管疾?。–VD）是 T2D 患者死亡的首要原因[9,10]。CAPTURE 研究[11]顯示中國 T2D 患者中 CVD 的患病率為 33.9%，其中動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）占 94.9%，包括冠心病、腦血管疾病、頸動脈疾病和 PAD 等。

SUSTAIN 6 研究[7]證實司美格魯肽注射制劑（0.5 mg 與 1.0 mg）可顯著降低 T2D 合并 CVD 和/或 CV 高風(fēng)險患者的 3P-MACE 風(fēng)險達(dá) 26%。PIONEER 6[12]研究證實，司美格魯肽片在心血管安全性方面的表現(xiàn)，為 T2D 合并 CVD/CV 高風(fēng)險患者提供了新的治療選擇。

SOUL 研究[2]進(jìn)一步證實，對于合并 CVD 和/或 CKD 的 T2D 患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，司美格魯肽片 14 mg 可顯著降低 3P-MACE 風(fēng)險達(dá) 14%，并由三個組分共同驅(qū)動。此外，SOUL 研究[1]納入了不同地域、種族、性別的九千多例受試者，在廣泛的人群基礎(chǔ)上驗證了司美格魯肽片的心血管獲益。作為首個口服 GLP-1RA 類藥物，期待司美格魯肽片為 T2D 患者提供更多治療選擇。

此外，T2D 是 PAD 的主要危險因素之一，約 30% PAD 患者合并 T2D[4]。目前不同臨床實踐指南對 T2D 患者 PAD 的治療建議基本一致，均建議進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)心血管預(yù)防（生活方式干預(yù)、降壓、調(diào)脂、降糖、抗栓治療等），以降低 MACE 和主要肢體不良事件（MALE）的發(fā)生風(fēng)險[13]。但降糖藥物的 PAD 獲益研究證據(jù)此前尚屬空白。

司美格魯肽已在 SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]和 SOUL[1]等多項結(jié)局試驗中開始逐步探索 PAD 相關(guān)事件作為次要終點的獲益，如外周動脈血運重建、主要肢體不良事件、急性或慢性肢體缺血住院治療等。STRIDE[6]是目前首個且唯一（截止 2024 年 11 月）專門研究 GLP-1RA 類藥物對 T2D 患者癥狀性 PAD 改善效果的臨床試驗，該研究證實司美格魯肽注射液 1.0 mg 可改善受試者的最大步行距離達(dá) 13%，有效改善輕度間歇性跛行的 T2D 患者生活質(zhì)量。

總體而言，這些探索性心血管試驗對于改善 T2D 患者的結(jié)局與生活質(zhì)量，完善司美格魯肽在心血管-腎臟-代謝綜合征管理中的循證證據(jù)鏈，都具有重要的參考價值。期待未來 SOUL 和 STRIDE 研究的完整結(jié)果正式發(fā)布，揭示更多司美格魯肽的心血管獲益循證證據(jù)。

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

內(nèi)容策劃：楊娜

項目審核：金智

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)：

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[2] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171480.

[3] NovoNordiskA/S.NCT04560998.Availableat:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04560998(accessedAugust2024)

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[5] BonacaMP,CatarigAM,HansenY,etal.DesignandBaselineCharacteristicsoftheSTRIDETrial:evaluatingSemaglutideinPeoplewithSymptomaticPeripheralArteryDiseaseandType2Diabetes[J].EurHeartJCardiovascPharmacother.2024Oct18:pvae071.

[6] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171974

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