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解疑：司美格魯肽片之胃腸道反應 4 問

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年03月25日 22:49

近年來，胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）以其良好的降糖、減重等綜合代謝改善作用和顯著的心腎獲益，被多部糖尿病與心血管疾病權(quán)威指南推薦作為 2 型糖尿病（T2DM）合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或高風險患者的一線治療選擇[1-4]。臨床中部分患者用藥初期可能出現(xiàn)一定程度的不良反應，其中最常見的是胃腸道反應[5]。

司美格魯肽是目前臨床常用的 GLP-1RA，有注射液和片劑兩種劑型。司美格魯肽片是全球首個且目前唯一獲批的口服 GLP-1RA，作為經(jīng)消化道吸收的肽類藥物，這項創(chuàng)新技術(shù)是否會帶來額外的胃腸道事件風險？那么，基于現(xiàn)有循證證據(jù)，我們對司美格魯肽片的胃腸道反應相關(guān)問題進行答疑解惑，以供臨床參考。

一問：

司美格魯肽片如何經(jīng)消化道吸收？

司美格魯肽片主要是由活性藥物成分司美格魯肽和滲透促進劑 N-［8-（2-羥基苯甲?；?氨基］辛酸鈉（SNAC）組成的復合制劑。該藥物采用創(chuàng)新技術(shù)，利用 SNAC 提高胃內(nèi)局部 pH 值，幫助司美格魯肽抵抗胃蛋白酶的降解，同時促進司美格魯肽單體化，最終實現(xiàn)司美格魯肽在胃內(nèi)跨細胞吸收（圖 1）[6]。

圖 1. SNAC 促進司美格魯肽吸收作用機制[6]

SNAC 的促吸收過程充分可逆。一項體外實驗表明 SNAC 與胃黏膜作用一段時間后將 SNAC 去除，此后于不同時間點添加司美格魯肽觀察 SNAC 殘留的促滲透作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，SNAC 的促滲透作用逐漸減弱，30 min 后胃黏膜對司美格魯肽的表觀滲透系數(shù)已基本恢復至基線水平（圖 2 左）。從組織學角度來看，胃黏膜短暫暴露于 SNAC 后的 30 min 及 120 min，胃黏膜上皮細胞顯示完整（圖 2 右）[6]。

注：（圖左）對大鼠胃黏膜細胞進行體外試驗，一組僅添加司美格魯肽，另一組添加 SNAC 后 10 min 去除，然后分別在 10/30/60 min 分別加入司美格魯肽，測定其表觀滲透系數(shù)（Papp），結(jié)果顯示在第 10 min 時司美格魯肽滲透率顯著升高，但 30/60 min 后其 Papp 再次回歸到無 SNAC 的水平；（圖右）暴露于 SNAC 后 30 min 和 120 min 的組織學樣本顯示，胃黏膜上皮細胞完整

圖 2. SNAC 促進司美格魯肽吸收作用可逆[6]

二問：

司美格魯肽片能否與胃腸道 GLP-1 受體發(fā)生作用？

在 SNAC 的作用下，司美格魯肽片可以達到約 1% 的生物利用度[6]。那么未被吸收的司美格魯肽何去何從呢？一項體外實驗，觀察了不同 pH 環(huán)境下胃蛋白酶對司美格魯肽的作用，并根據(jù)司美格魯肽剩余量以反映其在胃內(nèi)的半衰期，發(fā)現(xiàn)當 pH 為 2.6 時，在胃蛋白酶的作用下，司美格魯肽的估算半衰期僅為 16 min，提示未被吸收的司美格魯肽在胃內(nèi)即被大量降解，而腸道中更加豐富的消化酶會進一步充分降解司美格魯肽[6]。因而，不會有大量完整司美格魯肽分子進入腸道中與腸黏膜 GLP-1 受體發(fā)揮作用。

注：在不同 pH 環(huán)境下（pH = 2.6/5.0/7.4）將司美格魯肽與胃蛋白酶共同孵育，測定剩余司美格魯肽量，并估算其半衰期，在酸性環(huán)境下，司美格魯肽快速降解，而隨著 pH 升高，司美格魯肽降解速度減緩，半衰期延長

圖 3. 司美格魯肽在酸性環(huán)境下被胃蛋白酶快速降解

那么，胃內(nèi)的司美格魯肽是否會與胃黏膜表面的 GLP-1 受體發(fā)揮作用呢？動物實驗提示胃中 GLP-1 受體幾乎均表達于 H+/K+-ATP 酶陽性的壁細胞中，壁細胞主要分布于胃小凹開口下方胃腺的頸、體部，即胃上皮頂部缺乏 GLP-1 受體分布（圖 4 左、中），而司美格魯肽的吸收主要發(fā)生在胃上皮頂部的區(qū)域（圖 4 中），因此，從司美格魯肽吸收時的空間分布來看，其對胃內(nèi) GLP-1 受體沒有直接作用。盡管曾有研究發(fā)現(xiàn) GLP-1 可能具有抑制胃酸分泌的功能，但在人體試驗也未發(fā)現(xiàn)司美格魯肽片對胃內(nèi) pH 基礎狀態(tài)的影響（圖 4 右）[6]。提示司美格魯肽片與胃黏膜 GLP-1 受體無明顯相互作用。

注：（圖左）大鼠胃體黏膜 GLP-1 受體 mRNA（紅色信號）幾乎均表達于壁細胞（綠色信號，標記 ATP 酶）中；（圖中）狗的胃黏膜中大部分壁細胞（綠色，標記 ATP 酶）位于胃小凹更深的位置，而司美格魯肽（紅色）主要作用于胃上皮頂部到頸部的區(qū)域；（圖右）人服用司美格魯肽片 10 mg/天，10 天后胃內(nèi)平均 pH 較基線無明顯變化

圖 4. 胃內(nèi) GLP-1 受體表達于壁細胞，司美格魯肽片主要在黏膜表面進行吸收，司美格魯肽片不影響整體胃內(nèi)平均 pH 值

三問：

司美格魯肽片是否會增加胃腸道不良反應？

PIONEER 系列研究是司美格魯肽片的 Ⅲ 期臨床研究，在廣泛的 T2DM 患者中驗證了司美格魯肽片的療效及安全性，其中 PIONEER 11、12 是以中國人群為主（中國人群約占 75%）的研究，驗證了中國人群 T2DM 患者中司美格魯肽片作為單藥起始（PIONEER 11 安慰劑對照）[7]或聯(lián)合二甲雙胍治療（PIONEER 12 西格列汀活性對照）[8]的療效及安全性。

與其他 GLP-1RA 相似，胃腸道不良反應也是司美格魯肽片主要的不良反應，其中惡心、腹瀉最為常見，多呈輕中度，且多發(fā)生于藥物的劑量遞增階段，持續(xù)時間相對較短，患者多可耐受[7,8]?？傮w而言，司美格魯肽片在中國人群的胃腸道不良反應發(fā)生率與國際數(shù)據(jù)一致（圖 5 上）[7,9]，與司美格魯肽注射液在 SUSTAIN 系列研究中的中外數(shù)據(jù)亦相似（圖 5 下）[9,10]。因此，從臨床研究數(shù)據(jù)間接對比來看，相較于注射劑型而言，司美格魯肽片并未增加胃腸道不良反應發(fā)生率。在納入了 9 項 PIONEER 研究的匯總數(shù)據(jù)分析中，因胃腸道不良事件導致提前停用司美格魯肽片的發(fā)生率僅占 5.9%（4,116 例受試者暴露于司美格魯肽片）[9]。

注：國際數(shù)據(jù)納入了對照組包含安慰劑的研究 PIONEER 1，4，5，8；中國數(shù)據(jù)為 PIONEER 11 的中國亞組數(shù)據(jù)；司美格魯肽片組數(shù)據(jù)為所有劑量組匯總數(shù)據(jù)

注：國際數(shù)據(jù)納入了安慰劑對照研究 SUSTAIN 1，5；中國數(shù)據(jù)參考SUSTAIN China 總?cè)巳簲?shù)據(jù)；司美格魯肽注射液組數(shù)據(jù)為所有劑量組匯總數(shù)據(jù)

圖 5. 司美格魯肽片及司美格魯肽注射液 Ⅲ 期臨床研究中胃腸道不良反應的國內(nèi)外數(shù)據(jù)[7,9,10]

PIONEER REAL 系列研究是司美格魯肽片的多中心、前瞻性的非干預性的真實世界研究，在 2023 EASD 年會上已披露了一項加拿大的研究結(jié)果[11]。PIONEER REAL Canada 研究中隨訪 34～44 周，182 名受試者中胃腸道不良反應發(fā)生率為 26.9%[11]。司美格魯肽片的大型優(yōu)效性試驗設計心血管結(jié)局試驗——SOUL 研究（共納入 9,650 例受試者，隨訪時間長達 5 年），將進一步探索長期使用司美格魯肽片的胃腸道耐受情況[12]。

目前尚無針對合并上消化道疾病的 T2DM 患者司美格魯肽片的療效及安全性的臨床試驗，不過一項藥代動力學研究提示：在合并輕中度上消化道疾?。ㄖ嘎晕秆?胃食管反流?。┑?T2DM 患者中，與不合并上述疾病的 T2DM 患者相比，司美格魯肽片的血漿暴露量相似[13]（圖 6）。且另一項藥代動力學研究表明，是否服用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）對司美格魯肽片的暴露量亦無顯著影響[14]。

注：T2DM 受試者分為合并輕-中度上消化道疾病組（N = 36）和無上消化道疾病組（N = 19），空腹狀態(tài)下連續(xù) 10 天口服司美格魯肽片（1 次/天，前 5 天 3 mg，后 5 天 7 mg），* 慢性胃炎/胃食管反流病

圖 6. 上消化道疾病對司美格魯肽片的血漿暴露量無明顯影響[13]

四問：

如何減輕 GLP-1RA 的胃腸道不良反應？

GLP-1RA 引起胃腸道反應的具體機制尚不明確。GLP-1 受體廣泛分布于全身，GLP-1 可能通過直接作用于胃腸道中的 GLP-1 受體，抑制胃排空，從而使胃排空延遲，導致惡心、嘔吐等胃腸道反應。此外， GLP-1 受體在腦內(nèi)也有廣泛分布，GLP-1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（延髓極后區(qū)的 GLP-1 受體）的直接作用也可引起惡心[5]。

《2020 年改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》[15]、《2022 年 ADA/EASD 共識報告：2 型糖尿病高血糖的管理》[16]和 2020 年 JAMA Cardiology 刊發(fā)的 GLP-1RA 心內(nèi)科用藥指導[17]均指出：使用 GLP-1RA 治療時的胃腸道反應呈劑量依賴性，隨時間延長而減輕。臨床使用時可從小劑量起始，逐漸加量，必要時減緩滴定速度，或進行飲食調(diào)整以減輕胃腸道反應。

2022 年發(fā)表于 Postgraduate Medicine 雜志的一篇綜述提出：可采用以患者為中心的策略管理胃腸道反應，包括三個步驟：教育和解釋；滴定至適當?shù)膭┝?；對胃腸道反應的有效管理（圖 7）[5]。

注：GERD：胃食管反流病

圖 7. 以患者為中心的胃腸道反應管理[5]

總結(jié)

綜上所述，創(chuàng)新技術(shù) SNAC 幫助司美格魯肽成功突破消化道壁壘，在胃內(nèi)實現(xiàn)跨細胞吸收，該過程充分可逆。在司美格魯肽片的系列 Ⅲ 期臨床試驗中未見新的胃腸道不良事件，PIONEER 系列研究中，中國人群胃腸道不良事件發(fā)生率與國際數(shù)據(jù)相似，且胃腸道不良反應主要類別及發(fā)生率與注射劑型司美格魯肽相似。應對 GLP-1RA 胃腸道不良反應的 3 個關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括患者教育、劑量滴定和癥狀處理。隨著 GLP-1RA 的臨床證據(jù)日益豐富，其在指南中的地位逐漸提升，司美格魯肽片的出現(xiàn)無疑使更廣大的 T2DM 患者得以早期使用 GLP-1RA。隨著司美格魯肽片在中國獲批，相信未來中國臨床醫(yī)生會積累更加豐富的 GLP-1RA 用藥經(jīng)驗，幫助廣大 T2DM 患者從容化解 GLP-1RA 相關(guān)胃腸道不良反應的疑問。

本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

內(nèi)容審核：陳妙錦

項目審核：龍瑞瑾

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻：

[1] Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes[J]. European Heart Journal (2023) 00,1–98.

[2] American Diabetes Association Standards of Care in Diabetes-2023[J]. Diabetes Care.2023 Jan;47(Suppl 1):S1-S321.

[3] 中國心血管代謝聯(lián)盟. 中國成人2型糖尿病及糖尿病前期患者動脈粥樣硬化性心血管疾病預防與管理專家共識（2023）[J]. 中華心血管病雜志（網(wǎng)絡版）,2023,06(01):1-19.

[4] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中華糖尿病雜志.2021.13(4):315-409.

[5] Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. Managing the gastrointestinal side effects of GLP-1 receptor agonists in obesity: recommendations for clinical practice[J]. Postgrad Med. 2022 Jan;134(1):14-19.

[6] Buckley ST, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist[J]. Sci Transl Med. 2018 Nov 14;10(467):eaar7047.

[7] Weiqing Wang, et al. PIONEER 11: Efficacy and safety of oral semaglutide versus placebo in predominantly Chinese patients with type 2 diabetes treated with diet and exercise[J]. 2022 IDF. eposter presentation.

[8] Linong Ji, et al. PIONEER 12: Efficacy and safety of oral semaglutide vs sitagliptin in predominantly Chinese subjects with type 2 diabetes treated with metformin[J]. 2022 IDF. eposter presentation

[9] Aroda VR, Erhan U, Jelnes P, et al. Safety and tolerability of semaglutide across the SUSTAIN and PIONEER phase IIIa clinical trial programmes[J]. Diabetes Obes Metab. 2023 May;25(5):1385-1397.

[10] Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. [J] Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414.

[11] Reichert SM, et al. Clinical outcomes associated with the use of oral semaglutide in an adult population with type 2 diabetes in Canada: a prospective real-world study (PIONEER REAL Canada) . presented at the EASE 2023, Hamburg, Germany.

[12] McGuire DK, Busui RP, Deanfield J, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial. [J] Diabetes Obes Metab. 2023 Jul;25(7):1932-1941.

[13] Meier J J , et al. Effect of upper gastrointestinal disease on the pharmacokinetics of oral semaglutide in subjects with type 2 diabetes.[J] Diabetes Obes Meta. 2022 Apr;24(4):684-692.

[14] Bækdal TA, Breitschaft A, Navarria A, Hansen CW. A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. [J] Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Aug;14(8):869-877.

[15] 《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》工作組. 改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議[J]. 中國循環(huán)雜志,2020,35(03):231-238.

[16] Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). [J] Diabetologia . 2022 Dec;65(12):1925-1966.

[17] Honigberg MC, Chang LS, McGuire DK, Plutzky J, Aroda VR, Vaduganathan M. Use of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease: A Review. [J] JAMA Cardiol. 2020 Oct 1;5(10):1182-1190.

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