一般認(rèn)為，健康就是不患病。然而，一個人的健康與否與其年齡和所處環(huán)境等息息相關(guān)，其中衰老是影響人體健康狀態(tài)最為重要的因素之一。那么，如何定義一個具有綜合全面的評判標(biāo)準(zhǔn)的“健康”呢？

國際頂級學(xué)術(shù)期刊Cell 上發(fā)表一篇里程碑綜述長文：Hallmarks of health，介紹了機體健康的八大特征，從組織、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等多個層面，從宏觀到微觀各個層次對健康給出了系統(tǒng)性的新定義，也為探索健康的奧秘提供了指南。今天，我們試著解讀一下。

-01-健康領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)

健康通常被定義為沒有疾病，這種定義欠妥。健康的定義應(yīng)當(dāng)考慮到生理健康和心理健康的特征，以及所有器官可檢查衡量的功能正常。健康的特征不僅僅是各項活力指標(biāo)，還包括自我穩(wěn)態(tài)平衡的維持。健康的特征存在于機體的所有組織中。

理想狀態(tài)下，健康的特征應(yīng)滿足以下三個標(biāo)準(zhǔn)：

（1）與健康狀態(tài)相關(guān)。

（2）特征的波動，具有極大的致病性。

（3）對特征進(jìn)行實驗性或醫(yī)療性的干預(yù)，具有廣泛的有益健康的活性。

圖1：健康的八大特征

在這篇經(jīng)典綜述中，作者對健康的八大特征進(jìn)行區(qū)分，包括三大方面，第一是完整的區(qū)域劃分，包括屏障完整性、遏制局部變化；第二是良好的穩(wěn)態(tài)維持，包括再循環(huán)和更替、回路的整合、節(jié)律振蕩；第三是適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)，包括穩(wěn)態(tài)韌性、激效調(diào)節(jié)，修復(fù)和再生。

-02-完整的區(qū)域劃分

 1 屏障完整性   

所有的生物都必須通過建立選擇性的屏障來保護(hù)自己不受環(huán)境的影響，從而保持自身的獨立和減少熵。本文通過列舉細(xì)胞器（線粒體和細(xì)胞核）、細(xì)胞膜、內(nèi)部屏障（血腦屏障）和外部屏障（腸道、呼吸和皮膚）水平上有限數(shù)量的具有代表性的例子，來說明選擇性屏障完整性對維持健康的重要性。

圖2A：屏障完整性的破壞對健康的影響

1.1 線粒體膜完整性

為了維持氧化磷酸化的電化學(xué)梯度，線粒體內(nèi)膜必須保持接近不滲透的狀態(tài)，但同時必須促進(jìn)離子和代謝物的轉(zhuǎn)運。線粒體外膜必須保留潛在的危險分子（如細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子）。線粒體膜透化可對外膜和內(nèi)膜產(chǎn)生不同的影響，是細(xì)胞凋亡內(nèi)在途徑和許多壞死細(xì)胞的中心協(xié)調(diào)事件（如神經(jīng)元興奮性中毒和缺血再灌注損傷）。避免過多的線粒體膜透化（MMP）對維持細(xì)胞和機體健康是至關(guān)重要的。

1.2 核膜完整性

核膜中含有小孔，能夠使分子能夠有選擇性地穿過核膜。核膜孔道允許小分子代謝物和蛋白質(zhì)自由擴(kuò)散，同時可轉(zhuǎn)運較大的蛋白質(zhì)，允許mRNA外出，但不允許DNA外出。參與轉(zhuǎn)運的核孔損壞，與衰老和一些廣譜疾病有關(guān)。

1.3 細(xì)胞膜完整性

細(xì)胞膜的屏障可維持細(xì)胞活力，避免細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)溢出到胞外，而細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的溢出會導(dǎo)致強烈的炎癥反應(yīng)。離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)，可能由成孔蛋白激活引起細(xì)胞膜被動破裂。

1.4 血腦屏障完整性

血腦屏障（BBB），可主動阻止許多親脂性小分子自由擴(kuò)散，并將代謝廢物和淀粉樣蛋白從大腦間質(zhì)液中轉(zhuǎn)運到血液中。BBB功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。BBB功能障礙，可由異常內(nèi)皮細(xì)胞和/或星形膠質(zhì)細(xì)胞信號傳導(dǎo)引起，導(dǎo)致血液來源的神經(jīng)毒性蛋白的局部積聚，以及受遺傳影響的神經(jīng)變性相關(guān)蛋白的清除減少。

1.5 腸道屏障的完整性

腸道屏障由粘液、上皮層和上皮間充質(zhì)屏障組成。在腸道上皮頂端和基底外側(cè)間有選擇性屏障，允許溶質(zhì)在細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運。上皮間充質(zhì)屏障在腸道免疫細(xì)胞中起重要作用。聚集在腸道相關(guān)淋巴組織的腸上皮細(xì)胞，有助于抗病原體防御和上皮細(xì)胞修復(fù)。腸道菌群的生態(tài)失調(diào)會損害腸道屏障功能，且與多種疾病密切相關(guān)（包括炎癥性腸病、乳糜瀉、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病）。

1.6 呼吸道屏障完整性

呼吸道粘膜由纖毛細(xì)胞、粘液細(xì)胞和未分化基底細(xì)胞組成，允許在空氣和血液之間交換O2和CO2，同時確保氣道表面有適當(dāng)厚度的液體和成分。急性呼吸窘迫綜合征的主要特征是滲出液增加和肺水清除障，黏液纖毛、抗菌物質(zhì)和細(xì)胞間連接的缺陷，以及局部微生物的變化。

1.7 皮膚完整性

皮膚是人體最大的器官，覆蓋身體外表面，維持身體健康。皮膚構(gòu)成了多層屏障，可防止病原體、物理或化學(xué)損傷和過度失水，調(diào)節(jié)熱量和合成維生素D。皮膚屏障中多種細(xì)菌，通過增強其屏障功能提供健康好處。然而，皮膚微生物也會造成損害并促進(jìn)各種病變。除了起源于皮膚的皮膚病外，衰老和大多數(shù)全身性疾病也會導(dǎo)致皮膚形態(tài)和功能的特征性改變。

一句話：完整的屏障是健康的共同特征。

 2 遏制局部變化   

人體一生都在不斷地受到無痛的或明顯的局部擾動，這些擾動可能源于內(nèi)部的“意外”（包括DNA修復(fù)失敗、表觀遺傳細(xì)胞身份的丟失、功能失調(diào)的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)的積累等）。此外，外部因素（包括侵入的病原體、機械、化學(xué)或物理創(chuàng)傷）也經(jīng)常引起局部擾動并破壞屏障。在所有這些情況下，為了維持健康狀態(tài)，必須限制局部擾動，避免其擴(kuò)散到全身，導(dǎo)致全身性疾病。

圖2B：局部擾動遏制對健康的影響

2.1 屏障修復(fù)

在細(xì)胞內(nèi)，核膜破裂之后可能會進(jìn)行自我修復(fù)。在組織層面，去除皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞，會觸發(fā)細(xì)胞快速代償性增殖，伴有抗微生物滲出液的滲出。在細(xì)胞水平，局部創(chuàng)傷，會引發(fā)快速傷口愈合反應(yīng)。老年人的傷口愈合能力下降，增加了對慢性和全身并發(fā)癥的易感性。但是，過度的傷口愈合，則會造成局部TGF-β的過量產(chǎn)生，從而造成組織纖維化和疤痕組織的生成。

2.2 異物劃分

外界異物（包括侵入的病原體在內(nèi)）侵入皮膚或粘膜屏障，引起多種反應(yīng)，使其與周圍組織隔離并限制其進(jìn)程，尤其是不能通過吞噬作用清除時。最快速清除機制之一是細(xì)胞外捕獲網(wǎng)，中性粒細(xì)胞通過釋放DNA和抗菌蛋白構(gòu)建胞外捕獲網(wǎng)，可用于局部控制病原體入侵。但如果發(fā)生在全身水平，則有致病性。局部血管收縮和血栓，不僅有助于止血，還有助于防止入侵病原體傳播和毒素擴(kuò)散。囊泡化是較慢過程，異物被成纖維細(xì)胞和膠原蛋白包圍，通過異物反應(yīng)將其與健康組織隔離。碎片、寄生蟲入侵和腫瘤抑制期間通常會發(fā)生這個過程。

2.3 炎癥的自限性

在生理環(huán)境中，炎癥在空間和時間上受到多種機制的限制?？臻g限制，確保炎癥的局部作用，避免繼發(fā)的全身反應(yīng)。時間限制或消退，是消除炎癥的主要原因。炎癥消退，避免了久性器官功能障礙和纖維化引起的組織損傷（例如皮膚疤痕組織、肺氣腫和肺纖維化、肝臟纖維化、腎臟腎小球纖維化或大腦中神經(jīng)膠質(zhì)增生）?？寡姿幈挥糜谥委熉匝装Y疾病，可能具有相對廣泛的改善健康的作用（包括阿司匹林和促炎因子抑制劑）。

2.4 抗腫瘤免疫監(jiān)視

如果免疫監(jiān)測失敗，通常由遺傳和表觀遺傳變化積累引起細(xì)胞癌變，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。通常在腫瘤三級淋巴結(jié)構(gòu)中，免疫抑制可以成功誘導(dǎo)CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）。抑制纖維化包裹，有利于腫瘤細(xì)胞增殖，并阻止T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。腫瘤細(xì)胞，通過表觀遺傳主動或“隱藏”腫瘤相關(guān)抗原，逃避免疫監(jiān)視。因此，如果免疫監(jiān)視失控，腫瘤免疫治療即使在初步成功之后，在晚期也會失敗。相反，免疫監(jiān)視的預(yù)防性刺激可以減少癌癥的發(fā)生。

2.5 細(xì)胞衰老和清除

誘導(dǎo)細(xì)胞衰老（細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān)分泌表型的獲得）的因素，包括基因毒性物質(zhì)、炎癥因子和代謝信號。雖然，在局部損傷后，衰老細(xì)胞可能促進(jìn)傷口愈合和抑制腫瘤，但是衰老細(xì)胞在組織和全身水平的積累，分別導(dǎo)致器官功能障礙和老化。

總之，增強愈合、減少炎癥、增強免疫反應(yīng)、改善免疫監(jiān)測、防止衰老蔓延等措施對健康有著廣泛且積極的影響。

-03-良好的穩(wěn)態(tài)維持

 1  再循環(huán)和更替  

在接近完美的空間分隔下，由于屏障功能的維持與抑制機制，每個亞細(xì)胞、細(xì)胞和超細(xì)胞單位都會經(jīng)歷由內(nèi)源性損傷或外源性應(yīng)激。為了避免退化，大多細(xì)胞成分和細(xì)胞本身必須不斷更新，這意味著必須經(jīng)過主動破壞它們，然后正確地進(jìn)行更替掉。

圖3. 組織和細(xì)胞的回收更新機制

細(xì)胞自噬（Autophagy）是最重要的細(xì)胞質(zhì)周期調(diào)節(jié)機制，這解釋了通過基因操作、熱量限制、周期禁食、生酮飲食、抑制胰島素信號通路等延長了模式生物的健康和壽命。事實上，細(xì)胞自噬可保護(hù)細(xì)胞免于過早凋亡，減少炎癥，并改善抗腫瘤免疫監(jiān)視。

 2 回路的整合   

機體的回路整合，有利于組織層級內(nèi)部和層級之間的保持整個系統(tǒng)穩(wěn)定性。機體健康的維持涉及不同回路之間的串?dāng)_，并與中樞和外周生物節(jié)律波動同步，以及穩(wěn)態(tài)整合水平。這意味著，疾病并非是“局部”的病理。例如，常見精神疾?。ㄈ珉y治性抑郁癥）與代謝綜合征相關(guān)；而精神障礙或代謝障礙以及癌癥，與腸道菌群的變化有關(guān)。

3 節(jié)律震蕩  

精準(zhǔn)的時序控制對于生物至關(guān)重要。超晝夜、晝夜周期和紅外振蕩為生理功能提供節(jié)律性，并有助于維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而，最受關(guān)注的生物節(jié)律，莫過于晝夜節(jié)律（也稱為生物鐘）。晝夜節(jié)律改變影響的穩(wěn)態(tài)機制，主要集中在線粒體功能、免疫反應(yīng)和微生物群控制。

由于生物鐘不規(guī)律（輪班工作、睡眠不規(guī)律、睡眠質(zhì)量差、倒時差旅行、社交時差和吃飯時間不規(guī)律的原因?qū)е碌模?，可能增加人類疾病的風(fēng)險（比如癌癥、抑郁癥到糖尿病和腸道菌群失調(diào)）。在這種情況下，直接對生物鐘給藥的策略，可能有助于預(yù)測或改善生理周期中的功能障礙。

圖4. 健康需要從分子、細(xì)胞到器官、整體的不同網(wǎng)絡(luò)成功集成

-04-有效的應(yīng)激反應(yīng)

 1  穩(wěn)態(tài)彈性  

生理指標(biāo)通常保持在相對恒定的水平。這些指標(biāo)（血液PH值、滲透壓、動脈氧分壓和二氧化碳分壓、血糖等）的變化，通常會導(dǎo)致慢性疾病。因此，對通過損害控制、適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)和不斷重塑來穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的能力是維持健康的標(biāo)志。穩(wěn)態(tài)恢復(fù)力與遺傳、神經(jīng)、代謝、免疫和腸道菌群都有關(guān)系。

穩(wěn)態(tài)彈性涉及三個方面：

（A）健康不斷受到多種應(yīng)激的威脅

（B）穩(wěn)態(tài)與疾病放大效應(yīng)

（C）激素調(diào)節(jié)

穩(wěn)態(tài)彈性機制失效，最終導(dǎo)致衰老和疾病。通過增強體內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)功能，有望促進(jìn)健康。由于過度應(yīng)激或恢復(fù)能力減弱，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)恢復(fù)機制的喪失，最終導(dǎo)致衰老和疾病。由此說明：增強穩(wěn)態(tài)恢復(fù)功能的干預(yù)措施，是促進(jìn)身體健康的有效戰(zhàn)略手段。

圖5. 受到應(yīng)激源的威脅，機體穩(wěn)態(tài)各種應(yīng)對

2 激效調(diào)節(jié)   

激效調(diào)節(jié)，顧名思義，類似激素效果一樣的調(diào)節(jié)，以小博大，以四兩撥千金也（步步先生注）。激素的功能，簡單來說即低劑量的毒素會引起保護(hù)性反應(yīng)，防止生物體在接觸更高劑量的相同毒素時受到傷害?，F(xiàn)在，“激素”一詞被廣泛用于描述低劑量的應(yīng)激源通過激素的作用，引起細(xì)胞和生物體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，維持機體穩(wěn)態(tài)，并增加生物可塑性。

健康壽命是指機體在適當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕眢w活動下，處于合理健康狀態(tài)的時間長度。值得注意的是，干細(xì)胞對低劑量的電離輻射、缺氧和化合物表現(xiàn)出興奮反應(yīng)，這有助于提高在修復(fù)心血管或神經(jīng)損傷方面的治療潛力。

如何利用這一原理增進(jìn)健康？例如低劑量輻射、低濃度化學(xué)物質(zhì)、低強度飲食干預(yù)等手段，達(dá)到穩(wěn)定基因組、清除自由基等保護(hù)效果，從而延長健康壽命?？傊瑢Φ蛣┝康膹V泛的化學(xué)、物理、藥理學(xué)和營養(yǎng)應(yīng)激源的激素反應(yīng)可以保護(hù)免受后續(xù)威脅。

 3 修復(fù)和再生   

在人的一生中，機體健康不斷受到內(nèi)在和外在損壞的威脅。面對各種損傷，機體必須修復(fù)這種表面損壞，同時還需要修復(fù)或再生這種受損的功能，才算實現(xiàn)完全的修復(fù)（包括DNA和蛋白質(zhì)等分子，也涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體等細(xì)胞器，還涉及組織水平的修復(fù)和再生）。

干細(xì)胞有修復(fù)組織損傷和促進(jìn)適應(yīng)性、補償性應(yīng)答的功能。值得一提的是，干細(xì)胞居然在成年大腦中也存在（步步先生注：以前成人體內(nèi)到底有沒有神經(jīng)干細(xì)胞，人們是比較懷疑的）。神經(jīng)干細(xì)胞有自我更新能力，并且能夠生成終末分化的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，不過，大部分組織特異性干細(xì)胞是無法產(chǎn)生整個器官的，除肝臟外，肝臟干細(xì)胞能夠產(chǎn)生具有完備功能的肝小葉。隨著年齡的增長，干細(xì)胞修復(fù)或復(fù)原成年組織的能力會逐漸下降。

干細(xì)胞有望修復(fù)病變或衰老組織器官。在臨床方面，iPSC衍生細(xì)胞將為諸多疾病帶來新的細(xì)胞治療手段（包含糖尿病、心肌梗塞、帕金森癥和脊髓損傷等），人類歷史上，第一項成功利用iPSC衍生細(xì)胞進(jìn)行治療的案例是老年黃斑變性。

-05-文末小結(jié)

“逝者如斯夫”，隨著年齡不斷增長或意外，人類總會與健康不告而別。健康的所有八個特征都不是獨立存在的，他們彼此密切相關(guān)。文章上面也提到了，健康的特征可分為三大類型：

（1）完整的區(qū)域劃分：屏障的完整性、遏制局部變化。

（2）良好的穩(wěn)態(tài)維持：再循環(huán)和更替、回路的整合、節(jié)律振蕩；

（3）適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)：穩(wěn)態(tài)彈性、激效調(diào)節(jié)，修復(fù)和再生。

圖6. 健康損害的時空軌跡

最后，概括一下。第一個方面要保證完整區(qū)域劃分，包括兩部分：一是維持亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性；二是即使發(fā)生故障，也被限定在局部范圍內(nèi)。顯而易見，兩部分都需要細(xì)胞保持完整區(qū)域劃分。第二個方面要保證良好的穩(wěn)態(tài)維持，包括三部分：一是及時清理廢物。主要通過泛素-蛋白酶體途徑和細(xì)胞自噬途徑等將錯誤折疊的蛋白和受損的細(xì)胞器清除干凈。二是快速有效地信號整合。有效地整合信息，才能更好地應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)外的各種應(yīng)激壓力。三是維持正常的節(jié)律。節(jié)律的紊亂是機體功能紊亂的誘導(dǎo)因素。第三個方面要保證適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)。不僅機體內(nèi)部快速地進(jìn)行著新陳代謝，機體所處的外部環(huán)境也變化莫測。應(yīng)對方案，一是穩(wěn)態(tài)彈性，二是穩(wěn)態(tài)調(diào)控，三是修復(fù)和再生。

健康長壽是人類的終極目標(biāo)，而健康長壽意味著要對抗衰老和疾病。機體健康存在八個特征，包括完整區(qū)域空間劃分（屏障的完整性和局部擾動的遏制），良好的穩(wěn)態(tài)維持（再循環(huán)和更替、回路的整合、節(jié)律振蕩），還有一定的應(yīng)激反應(yīng)（穩(wěn)態(tài)彈性、激效調(diào)節(jié)，修復(fù)和再生）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特征的逐漸退化有關(guān)，這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。

最后一句話概況，健康可不只是沒有病，還需要可量化的指標(biāo)予以直接描述，這就八大特征。

來源：干細(xì)胞者說

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