脂肪是一個被低估和誤解的器官。白色脂肪（WAT）能夠有效儲能，讓我們無須不斷覓食，其質(zhì)量可在增加1倍以上之后恢復基線水平。棕色脂肪（BAT）消耗葡萄糖和甘油三酯，產(chǎn)生熱量。以前曾認為BAT對成人生理無關(guān)緊要，但現(xiàn)在推測BAT長期激活有益于胃腸道、心血管和肌肉骨骼系統(tǒng)等各種組織的健康。然而對于在減肥中掙扎的人，脂肪往往是痛苦的源頭，而不是令人驚嘆的人體組織。

2022年2月24日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表綜述《重新評估人體脂肪組織》。該文總結(jié)了人體白色和棕色脂肪組織的結(jié)構(gòu)、分布和功能，過多白色脂肪導致的肥胖，以及超重和肥胖的治療。我們在此簡介其主要內(nèi)容。閱讀全文翻譯，請訪問《NEJM醫(yī)學前沿》官網(wǎng)、APP或點擊微信小程序圖片。

NEJM醫(yī)學前沿 ， 交易擔保 ， 放心買 ， 重新評估人體脂肪組織 小程序

脂肪組織庫的結(jié)構(gòu)和分布

脂肪不是一個單一的實體，而是在解剖和功能方面相關(guān)但又不同的脂肪組織庫的集合。在一般成人中，女性整個WAT庫的質(zhì)量為20～30 kg（占人體總質(zhì)量的30%～40%），男性為10～20 kg（占人體總質(zhì)量的15%～25%）。成人BAT的分布范圍局限，僅見于頸部、肩部、后胸和腹部。人體內(nèi)可檢測到的BAT最大質(zhì)量似乎約為1 kg，20～50歲成人體內(nèi)為50～500 g，占人體總質(zhì)量的0.1%～0.5%，占脂肪組織總質(zhì)量的0.2%～3.0% 。BAT的量也因性別而異，并且與年齡和BMI呈負相關(guān)。脂肪組織在能量分布中發(fā)揮核心作用。哺乳動物吃的所有食物都只包含三種常量營養(yǎng)素：碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪，過量攝入任何一種常量營養(yǎng)素最終都會導致正能量平衡和體重增加。WAT的主要功能是以甘油三酯的形式儲存能量，但不同WAT庫之間存在明顯且有臨床意義的生理差異。因此，代謝健康風險不僅由人體脂肪總量造成，而且由過量甘油三酯的儲存部位造成，且后者的影響至少與前者同樣大。WAT通常分成內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，前者具有負面代謝效應(yīng)，后者具有中性或正面代謝效應(yīng)。

圖1. 人體脂肪組織

圖A顯示了額狀面（左）和矢狀面（中）的主要人體脂肪組織庫。棕色或米色脂肪庫繪制為棕色，橙色表示皮下白色脂肪，黃色表示內(nèi)臟白色脂肪。圖A還顯示了腰圍相同但脂肪組織庫分布不同的2名男性的腹部軸位CT掃描（右）。橙色表示皮下脂肪，綠色表示腹膜后內(nèi)臟脂肪，黃色表示腸系膜內(nèi)臟脂肪。圖B顯示脂肪細胞的三種主要類型及其已知生理作用。圖C顯示脂肪組織產(chǎn)熱的分子機制。

脂肪組織由多種不同的細胞類型組成。有脂肪細胞本身，還有基質(zhì)血管部分——成纖維細胞、血液和血管、巨噬細胞和其他免疫細胞，以及神經(jīng)組織。此外，細胞外基質(zhì)中的各種蛋白質(zhì)和蛋白聚糖在WAT和BAT的功能中發(fā)揮積極作用。脂肪組織庫的許多特征，如部位、大小和代謝行為，都受到遺傳背景和性別的影響。除此之外，脂肪組織是一個動態(tài)器官。人們普遍認為，人一出生已經(jīng)擁有此生的所有脂肪細胞，這些脂肪細胞只能增大或縮小，但我們現(xiàn)在認為這一觀點是不正確的。研究表明，脂肪細胞生成過程持續(xù)終生，中位轉(zhuǎn)換率為每年8%，即體內(nèi)脂肪細胞每15年全部更新一次。脂肪細胞的生長包括肥大（細胞體積增大）和增生（細胞數(shù)量增多）兩種方式。新發(fā)現(xiàn)的脂肪組織多樣性和功能使人們認識到哺乳動物脂肪組織是一種“多色”器官。除了白色和棕色，還有其他獨特的產(chǎn)熱脂肪細胞（稱為“米色”，它們同時具有白色和棕色脂肪細胞的特征）、乳腺組織中的粉色脂肪細胞，以及骨髓和真皮中的脂肪，每種脂肪各有不同的生理作用。

功能與通信

WAT有三個為人們所熟知且相互關(guān)聯(lián)的宏觀功能。它負責儲存食物熱量，形成隔熱保溫層，并提供機械保護作用，這對抵抗感染和損傷很重要。直到30年前，大多數(shù)人思考WAT時都只想到這些生理作用，但之后發(fā)現(xiàn)了白色脂肪細胞來源的激素（如瘦素和脂連蛋白），這些清楚地表明WAT還是內(nèi)分泌器官。 

圖2. 白色和棕色脂肪因子。

圖A列出了由白色脂肪組織（WAT）分泌，并作為其自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌信號傳導介質(zhì)的因子類別。在圖B中，左側(cè)上圖是從頸長肌附近脂肪庫采集，經(jīng)過蘇木精和伊紅染色的棕色脂肪組織（BAT）。下圖是棕色脂肪細胞的透射電子顯微照片。

30年前瘦素的發(fā)現(xiàn)預示著肥胖醫(yī)學進入新時代，但與人們最初預想的不同。瘦素不會引起飽腹感，但瘦素水平低預示著能量儲存少和饑餓。肥胖人群有瘦素抵抗，因此外源性給予瘦素不會引起食欲抑制和體重減輕，其中先天性瘦素缺乏患者是例外，而這種情況極為罕見。脂連蛋白調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，促成抗動脈粥樣硬化、抗炎和胰島素敏感的代謝特征。研究者還發(fā)現(xiàn)了具有局部和全身效應(yīng)的非肽信號物質(zhì)，這些幫助我們進一步理解了作為內(nèi)分泌器官的脂肪組織。WAT以及最近BAT被發(fā)現(xiàn)是脂蛋白和膽汁酸代謝中不可或缺的可調(diào)節(jié)成分。BAT長時間激活會改變肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)、膽汁酸代謝和微生物組的構(gòu)成。研究者先是發(fā)現(xiàn)BAT在成人體內(nèi)是有功能的組織，十多年之后又有新證據(jù)提示BAT激活有可能降低動脈粥樣硬化風險，并驅(qū)動骨骼肌消耗葡萄糖和脂質(zhì)。WAT和BAT均參與免疫調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)抑制和激活。肥胖導致WAT源性促炎細胞因子的生成，如TNF-α、白介素-1β、白介素-6和干擾素γ。這些化合物會激活并募集巨噬細胞，巨噬細胞在脂肪組織內(nèi)細胞總數(shù)中的占比可從10%以下增加至近40%。樹突狀細胞和B細胞共同誘導CD4和CD8 T細胞擴增。由此引起脂肪細胞胰島素抵抗和巨噬細胞激活，而這些的一個重要后果是脂肪酸釋放增加，最終導致肝臟糖異生和高血糖。相比之下，BAT對肥胖誘發(fā)的炎癥特別有抵抗力，在嚙齒動物模型中，研究發(fā)現(xiàn)BAT可表達高水平的程序性死亡受體配體1，后者可減少T細胞激活，而且可能提高胰島素敏感性。

肥胖是過多WAT的并發(fā)癥

美國有70%以上的人口超重和肥胖，而且預計其流行率在未來30年將會繼續(xù)上升。與此同時，與肥胖相關(guān)的疾病也在增加，如2型糖尿病、性早熟、心血管疾病和數(shù)種癌癥。更令人不安的是，有觀察表明，兒童肥胖率的增長速度比成人快得多，而且肥胖兒童更有可能成為嚴重并發(fā)癥高危的肥胖成人。 

圖3. 肥胖的并發(fā)癥圖中顯示了成人（圖A）和兒童（圖B）的肥胖并發(fā)癥和相關(guān)疾病。雖然將肥胖率增加歸因于WAT中甘油三酯儲存過多是正確的，但這種說法過于簡化，不利于治療策略的研發(fā)。自20世紀70年代出現(xiàn)肥胖流行以來，其主要原因及各種原因的具體影響始終未知。研究者正在研究食物份量、具體種類、詳細成分和活動模式變化所產(chǎn)生的影響。將肥胖定義為以WAT過多和BAT功能障礙為特征的腦部疾病是有助益的。研究表明，一個人一旦開始發(fā)胖，惡性循環(huán)就會加速肥胖的發(fā)展。下丘腦區(qū)日益受到關(guān)注，因為它整合來自身體的多種生理信號，將它們傳送到不同腦區(qū)，并且協(xié)調(diào)包括體溫和進食在內(nèi)的多種過程的調(diào)節(jié)。不能將肥胖簡單地視為意志力薄弱。相反，它是數(shù)百個基因、社會經(jīng)濟需求和個人決策之間的復雜相互作用，最終導致平均熱量攝入長期高于能量消耗。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，肥胖、其代謝并發(fā)癥和遺傳因素影響之間的關(guān)聯(lián)變得更加明確。遺傳因素對肥胖的影響巨大，根據(jù)以歐洲裔人群為主的研究，上述影響高達70% ，但不能將這一巨大影響誤解為有單一的“肥胖基因”。目前的研究焦點是基因和相關(guān)生理通路如何影響短期和長期能量失衡以及后續(xù)并發(fā)癥。解剖部位和遺傳因素在很大程度上決定了脂肪細胞在體積和數(shù)量方面的增加比例及生理反應(yīng)。例如，在皮下脂肪庫的脂肪細胞較小的人中，代謝并發(fā)癥較少。此外，在遺傳上，在某些人中，兒茶酚胺介導的脂肪分解易于受損，這些人的白色脂肪細胞會變得非常大，而且遺傳因素導致無法募集新的脂肪細胞，因而加劇上述情況。隨著肥胖的發(fā)展，前脂肪細胞出現(xiàn)分化功能障礙，因此成熟脂肪細胞的胰島素信號、葡萄糖攝取和脂連蛋白分泌減少。最終，WAT的過度生長和擴增限制了氧從毛細血管向脂肪細胞擴散的能力。上述缺氧是細胞的生物學紅色警報，會改變1,000多個基因的表達，并觸發(fā)一系列相互關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，最終導致對胰島素和腎上腺素能信號的局部抵抗、炎癥加重和細胞損傷。脂肪細胞無法繼續(xù)擴增的情況下，會出現(xiàn)甘油三酯溢出和后續(xù)全身沉積，并在肝臟和骨骼肌發(fā)生異位蓄積。上述脂毒性的嚴重程度是發(fā)生代謝失調(diào)、2型糖尿病病和心血管疾病的重要決定因素。這一環(huán)境會導致免疫系統(tǒng)功能障礙，而且目前認為會增加傳染病的發(fā)病率和死亡率，而令人憂心的肥胖合并COVID-19人群的流行病學數(shù)據(jù)凸顯了這一點。肥胖還與多種癌癥的風險增加有關(guān)，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、甲狀腺癌和腦膜癌，以及多發(fā)性骨髓瘤，但確切機制目前尚不清楚。迄今發(fā)現(xiàn)了3種因素，分別是高胰島素血癥、慢性炎癥期間釋放的因子，以及雌激素生成增多。鑒于涉及的疾病范圍，現(xiàn)在的問題是過多儲存的甘油三酯究竟是否為良性。研究者推測存在代謝功能健康的肥胖表型，但代謝功能健康的肥胖者是否不可避免地走在通往代謝疾病之路上，目前仍有待確定。

超重和肥胖的治療

有三種方式可以實現(xiàn)凈能量負平衡：減少食物攝入，減少營養(yǎng)素吸收，增加能量消耗。三者最終的共同目標是降低WAT的甘油三酯含量。目前已有數(shù)種直接涉及脂肪組織的肥胖治療方法。例如，胰高血糖素樣肽1受體激動劑（如利拉魯肽）可通過抑制食欲的方式減輕體重，而且結(jié)合運動的情況下療效更好，但它們的療效也可能通過刺激WAT脂肪分解和BAT產(chǎn)熱來介導。針對脂肪組織的潛在新療法包括bimagrumab（激活素Ⅱ型受體抑制劑），它可減少WAT質(zhì)量，同時促進骨骼肌生長。最有效的減重方法是減重手術(shù)，它還可改善代謝。雖然減重手術(shù)通過多種機制減少了肥胖的并發(fā)癥，但其效果主要源自WAT質(zhì)量大幅減少。目前的研究正在確定各種手術(shù)干預方式的減重機制、長期不良效應(yīng)和持久性。此外還有直接移除脂肪組織的方法，但移除錯誤的脂肪組織庫可能會惡化對代謝的影響。針對皮下脂肪的非美容性質(zhì)吸脂術(shù)并不能實現(xiàn)長期減重，也不能改善健康。此外，至少保留少量脂肪組織是十分必要的。WAT過少會導致脂毒性代謝功能障礙和瘦素缺乏性生殖功能障礙。在某些情況下，增加脂肪組織質(zhì)量甚至是有益的。噻唑烷二酮類是糖尿病治療藥物，其機制是激活核受體PPAR-γ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ），以及增加體積較小、對胰島素更敏感，可以更安全地儲存甘油三酯的脂肪細胞數(shù)量。通過誘導脂肪細胞增生而非肥大，噻唑烷二酮類藥物在增加脂肪細胞質(zhì)量的同時，反常地改善了患者的代謝狀況。長期激活BAT是否有助于治療肥胖或相關(guān)代謝疾?。吭趪X動物中，答案無疑是肯定的，但在人類中的答案尚有待確定。BAT質(zhì)量隨著環(huán)境溫度的升高而急劇下降，衰老似乎也會引起B(yǎng)AT萎縮，因此，創(chuàng)造常溫環(huán)境的當代人類可能人為降低了BAT質(zhì)量及其對能量平衡和代謝健康的貢獻。即使是成人體內(nèi)有限的BAT似乎也具有重要臨床效應(yīng)，因為回顧性和前瞻性研究表明，BAT活性與BMI呈負相關(guān)。此外，近期一項研究表明，有BAT的人比無BAT的人擁有更健康的血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白水平。在有BAT的人中，2型糖尿病、血脂異常、冠心病、腦血管疾病、充血性心力衰竭和高血壓等心臟代謝疾病的患病率較低。有必要開展臨床試驗來確定BAT長期激活所產(chǎn)生的結(jié)果，因為對嚙齒動物開展的研究提示，激活BAT可能導致補償性食物攝入，也可能導致食欲抑制這一相反結(jié)果。初步前瞻性臨床研究表明，長期接受β3受體激動劑治療可增加BAT質(zhì)量和WAT棕色變，并與胰島素敏感性和心臟代謝危險因素改善相關(guān)。

結(jié)論

面對人體脂肪組織，最危險的態(tài)度是忽視其重要性。WAT是肥胖流行的核心，它對過多熱量的反應(yīng)影響到每個器官系統(tǒng)，并且深遠影響全球發(fā)病率和死亡率。過去10年間，尤其是過去5年間，我們對脂肪組織的理解有了爆炸式增長，通過研究，我們認識到人體WAT和BAT是具有解剖、功能和遺傳多樣性的器官。展望未來，我們應(yīng)該認清脂肪的本質(zhì)，它是在維持人體健康方面與其他器官同樣具有重要意義和影響的多色組織。參考文獻Cypess AM. Reassessing Human Adipose Tissue. N Engl J Med 2022;386:768-779.

版權(quán)信息

相關(guān)知識

肥胖率=高脂肪=肌肉太少
肥胖=體脂率超標，減肥=減掉脂肪！如何讓體脂率降到標準水平？
怎么樣攝入脂肪不肥胖
8種最適合減肥和燃燒脂肪的茶
認識體重指標和脂肪百分比
減肥,瘦身,脂肪
快速減肥?小心脂肪肝
瘦身,減肥,減脂,虛胖
減肥=減脂！減少脂肪，提高肌肉量，減肥速度快一倍！
正確認識脂肪 科學減肥塑形

網(wǎng)址: 脂肪、肥胖和減重 http://m.u1s5d6.cn/newsview145408.html