肝癌患者術(shù)后高復(fù)發(fā)率制約著肝癌外科治療的進(jìn)步，應(yīng)用術(shù)后輔助治療或術(shù)前新輔助治療對于降低肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和改善患者的長期預(yù)后具有重要意義。在“第六屆長三角肝病高峰論壇暨肝臟腫瘤多學(xué)科診治學(xué)術(shù)研討會(huì)”上，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉連新教授分享了《肝癌術(shù)后輔助治療及術(shù)前新輔助治療的熱點(diǎn)問題》。肝膽相照平臺(tái)特將精彩內(nèi)容整理成文，供臨床醫(yī)生參考。

一、肝癌術(shù)后輔助治療的熱點(diǎn)探索

目前，多種輔助治療模式在肝癌中探索，但尚無國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，高效低毒是輔助治療方案的重要考量因素。中國原發(fā)性肝癌相關(guān)診療指南提出，對于具有高危復(fù)發(fā)因素的患者，可以積極采取干預(yù)措施，包括抗病毒藥物、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、免疫治療、化療和靶向藥物、中醫(yī)藥治療等。其中，抗病毒治療包括恩替卡韋/替諾福韋、抗丙肝病毒藥物；局部治療包括TACE、肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）、放療；免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、干擾素；靶向藥物包括索拉非尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）；抗血管生成藥物如貝伐珠單抗；中藥治療如槐耳顆粒等[1-2]。

TACE治療可用于復(fù)發(fā)高危病人的術(shù)后輔助治療，例如合并微血管侵犯（MVI）、多發(fā)性腫瘤、腫瘤直徑>5cm者；核苷類藥物或干擾素可用于HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌（HCC）的術(shù)后抗病毒治療；槐耳顆?？捎糜贖CC術(shù)后輔助治療；放療可用于肝切緣較窄合并MVI病人的術(shù)后輔助治療；胸腺肽α或過繼性免疫治療可用于HCC術(shù)后輔助治療；HAIC、門靜脈灌注化療（PVC）和系統(tǒng)性化療可用于復(fù)發(fā)高危病人的術(shù)后輔助治療。系統(tǒng)藥物方面，尚不推薦索拉非尼等用于術(shù)后輔助治療。目前有很多靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、系統(tǒng)性化療、HCV相關(guān)性HCC的直接抗病毒藥物（DAAs）抗病毒治療等的輔助治療研究正在開展中[3]。

系統(tǒng)治療或聯(lián)合TACE是我國HCC患者主要選擇的輔助治療手段。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)研究，采用問卷調(diào)查的方法，對近2年來在中國27家醫(yī)院接受HCC切除術(shù)的患者進(jìn)行調(diào)查，共收集2220份有效問卷（中山醫(yī)院2183份，其他26家醫(yī)院37份）。在受訪者中，62%的患者接受過輔助治療，56%接受了系統(tǒng)治療（化療、TKIs、免疫治療和傳統(tǒng)中醫(yī)治療），27%接受了TACE+系統(tǒng)治療，17%接受了TACE單獨(dú)治療。

STORM研究發(fā)現(xiàn)，HCC根治性治療后索拉非尼輔助治療未能顯著延長患者無復(fù)發(fā)生存期（PFS）、復(fù)發(fā)時(shí)間、總生存時(shí)間。

一項(xiàng)多中心、單臂、前瞻性的臨床試驗(yàn)評估了侖伐替尼輔助性治療對疾病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示CNLC IIb/IIIa期R0切除術(shù)后的HCC患者對侖伐替尼治療的耐受性良好，中位PFS比歷史對照長（mRFS 16.5 vs 9.03月），但這些發(fā)現(xiàn)需在前瞻性隨機(jī)對照研究中進(jìn)一步研究。

本中心發(fā)起了一項(xiàng)多中心回顧性的真實(shí)世界研究，探索了多納非尼輔助治療肝切除術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示多納非尼vs非多納非尼組1年P(guān)FS率為88.5% vs 66.6%，p=0.04。

另外，一項(xiàng)多中心、前瞻性的隊(duì)列研究（LANCE研究）納入了184例伴有術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者，研究主要終點(diǎn)為無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）及緩解時(shí)間（TTR）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，侖伐替尼+TACE vs TACE的中位DFS為17.0 vs 9.0個(gè)月。侖伐替尼+TACE組中位 DFS是17.0個(gè)月（95%CI 12.0-24.0），明顯長于TACE組（9.0個(gè)月；95%CI 7.0-14.0，P=0.0228；HR 0.6, 95%CI 0.4-1.0)。侖伐替尼＋TACE組中常見3級/4級不良事件（≥5%）包括高血壓（19.6%）、腹瀉（15.2%）、牙齦出血（13.0%）、手足綜合征（8.7%）、關(guān)節(jié)疼痛（5.4%）、肝功能減退（5.4%）[4]。

免疫治療在肝癌術(shù)后輔助治療中也有很多探索性的研究。

一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂、II期臨床研究評估了納武利尤單抗輔助治療HCC的療效和安全性，納入了53例具有中/高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HCC患者，切除/消融術(shù)后給予納武利尤單抗治療。結(jié)果顯示，納武利尤單抗術(shù)后輔助治療1年RFS率為76.7%，中位RFS為26.0月，WNT/β-catenin相關(guān)基因中的拷貝數(shù)增加、通路激活，及CD8+TILs數(shù)量可預(yù)測復(fù)發(fā)[5]。

KEYNOTE 937研究是一項(xiàng)由中山醫(yī)院牽頭的III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，預(yù)計(jì)入組950例患者，探索帕博利珠單抗vs安慰劑在肝細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療中的作用，目前研究正在隨訪中。

目前指南中對于可切除肝癌的術(shù)后輔助治療，尚無明確和標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。

我們需要進(jìn)一步思考以下問題：1、如何定義術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝癌患者（MVI/PVTT/腫瘤大小/腫瘤數(shù)目/腫瘤分化/包膜等）？2、如何選擇術(shù)后輔助治療方案？The more，the better？（①單用局部治療；②單純藥物治療；③局部治療聯(lián)合藥物治療）3、各種輔助治療的受益人群？術(shù)前肝癌標(biāo)本或其他標(biāo)志物的指導(dǎo)意義？

二、肝癌新輔助治療的熱點(diǎn)探索

肝癌新輔助免疫治療可較好地激活腫瘤免疫應(yīng)答，縮小腫瘤，清除轉(zhuǎn)移灶。

新輔助治療具有獨(dú)特優(yōu)勢：

1、術(shù)前患者腫瘤體積大、新抗原多，免疫系統(tǒng)功能相對完整，HCC免疫新輔助能夠觸發(fā)機(jī)體釋放更多腫瘤抗原，激活更多數(shù)量和亞群的T細(xì)胞，充分激活免疫應(yīng)答，術(shù)前縮小腫瘤；

2、活化的T細(xì)胞通過血管和淋巴管到達(dá)并清除轉(zhuǎn)移病灶，引發(fā)更大范圍的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

新輔助治療的潛在優(yōu)勢包括：

1、控制微小的轉(zhuǎn)移病灶，減少術(shù)前腫瘤負(fù)荷，提高R0切除率，降低復(fù)發(fā)，延長生存；

2、早期預(yù)測患者治療應(yīng)答情況；

3、相比輔助治療，新輔助治療療程短，依從性更高。

新輔助免疫治療在多種實(shí)體腫瘤，包括乳腺癌（三陰性）、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等治療中已獲證實(shí)，具有臨床獲益。對于肝癌而言，新輔助治療的目的是早期治療微轉(zhuǎn)移、使原發(fā)灶退縮至切除、改善患者PFS和OS。新輔助治療也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，對于治療不敏感的患者，疾病進(jìn)展甚至可能失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)；另外，也會(huì)產(chǎn)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)影響手術(shù)，或增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[6]。

但是，肝癌藥物治療引起的低PD率使新輔助治療看到了希望。

新輔助治療有較高的抗腫瘤活性，使更多的患者獲得縮瘤；有較快的起效時(shí)間，減少了手術(shù)等待時(shí)間；有較低的治療失敗率，避免了失去手術(shù)的機(jī)會(huì)；有可控的不良反應(yīng)；有較低的G3 TRAE，特別是較低的肝毒性。

2022年《肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(shí)》確定了新輔助治療的范圍。新輔助治療以降低復(fù)發(fā)為目標(biāo)導(dǎo)向，結(jié)合中國指南及具體國情，對于初始可行根治性切除（包括CNLC Ia-IIIa期/BCLC A期或超出BCLC標(biāo)準(zhǔn)但可切除），同時(shí)存在術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的患者，在手術(shù)前均可考慮行新輔助治療。此外，還提出了新輔助治療時(shí)長的建議：對于術(shù)前新輔助治療周期的把握至關(guān)重要，應(yīng)確保在有限的時(shí)間范圍達(dá)到治療目標(biāo)，控制新輔助治療的“失敗率”。新輔助治療的周期一般推薦為1.5-3個(gè)月（最長不超過4個(gè)月），爭取達(dá)到治療目的后盡快手術(shù)（無論病灶縮小與否）[7]。

一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、單臂的2期臨床試驗(yàn)，探索西米普利PD-1單抗新輔助治療可切除肝細(xì)胞癌的療效。入組標(biāo)準(zhǔn)為影像學(xué)或組織活檢證實(shí)可切除的肝細(xì)胞癌Ib、II和IIIa期，共21例患者，其中20例患者接受手術(shù)切除。結(jié)果顯示腫瘤完全壞死者3/20(15%)，腫瘤顯著壞死7/20(35%)，腫瘤壞死<50% 13/20(65%)，且具有較好的安全性[8]。

多項(xiàng)研究嘗試使用聯(lián)合治療提高部分緩解（PR）率，但仍不滿足需要。

本中心也通過空間轉(zhuǎn)錄組及單細(xì)胞測序篩選肝癌免疫治療耐受的分子靶標(biāo)及干預(yù)策略，發(fā)現(xiàn)Spp1+巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤免疫屏障導(dǎo)致肝癌PD-1單抗免疫治療耐受，Spp1單抗協(xié)同增敏PD-1單抗肝癌治療效果。

一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、II期臨床研究，評估了納武利尤單抗單藥對比納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗圍手術(shù)期治療可切除肝癌的安全性和耐受性，盡管聯(lián)合組較納武利尤單抗術(shù)前客觀緩解率（ORR）評估低，但mPR相似，且具有顯著延長的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）及無進(jìn)展生存期（PFS）。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授牽頭的TALENT研究是一項(xiàng)非隨機(jī)對照的II期臨床試驗(yàn)，探索了復(fù)發(fā)肝癌術(shù)前新輔助應(yīng)用替雷利珠單抗或聯(lián)合侖伐替尼治療的效果。研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)的ORR為18.2%，證實(shí)替雷利珠單抗新輔助治療復(fù)發(fā)HCC患者具有良好安全性和療效，替雷利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的研究正在進(jìn)行。

在KEYNOTE-524研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼組合顯示出有前景的療效和可控的毒性。

NeoLeap-HCC是一項(xiàng)開放性、多中心、單臂、II期研究，旨在評估侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗作為可切除HCC新輔助治療的有效性和安全性?？傊?，有限的研究顯示罕見因?yàn)锳E導(dǎo)致手術(shù)取消或延遲。

新輔助治療是否需要聯(lián)合術(shù)后輔助治療？目前現(xiàn)有的新輔助系統(tǒng)治療研究中顯示，治療方案涉及術(shù)前＆術(shù)后相比單純術(shù)前，RFS率似乎更高，但缺乏頭對頭比較。新輔助治療效果好是否有手術(shù)的必要？目前正在進(jìn)行TALENTop研究在探討該問題。

新輔助治療目前面臨的問題和困境：

1、目標(biāo)人群：是否所有可切除HCC都需要考慮新輔助治療；

2、治療方案：單獨(dú)的PD-1單抗是否已足夠，哪些人需要靶免聯(lián)合治療或其他增敏方案？如何控制失敗率？新輔助治療周期？是否需要聯(lián)合術(shù)后輔助治療？

3、研究終點(diǎn)：MPR是否能完全反映新輔助治療效果？與OS相關(guān)性高的替代終點(diǎn)選擇？

4、進(jìn)展后的對策：進(jìn)展后盡快手術(shù)還是有等待的空間？

因此，肝癌MDT需始終貫穿在肝癌圍手術(shù)期治療的各個(gè)階段。

總結(jié)

1、肝癌患者術(shù)后高復(fù)發(fā)率依然制約肝癌外科治療進(jìn)步，術(shù)前新輔助及術(shù)后輔助治療是降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究熱點(diǎn)；

2、系統(tǒng)治療的應(yīng)用正在前移，與外科治療相輔相成，提高臨床獲益。系統(tǒng)治療用于圍手術(shù)期聯(lián)合的探索如火如荼，初步結(jié)果顯示可改善生存結(jié)局，熱點(diǎn)與疑點(diǎn)問題仍需高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)給出答案；

3、肝癌新輔助和輔助治療的幾項(xiàng)大型III期研究將于近期公布結(jié)果，有望為臨床帶來新輔助和輔助治療的新變局。

參考文獻(xiàn) 上下滑動(dòng)查看

[1]Lu et al. Semin Liver Dis 2014; 34: 427-434.

[2]Lu et al. Expert Review of Gastroenterology&Hepatology 2019.

[3]陳孝平 et al.肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防和治療中國專家共識(shí)（2020版）.

[4]Chen JH, et al. 2021 ESMO. 945P.

[5]Kudo M, et al.2021 ASCO Abstract 4070.

[6]2022年，中國醫(yī)保會(huì)肝臟腫瘤分會(huì)，肝細(xì)胞癌新輔助及轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(shí).

[7]中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)肝臟腫瘤分會(huì)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院MDT專家組.

[8]2021年美國癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）.

簡介

劉連新 教授

●中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部副部長

●中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院執(zhí)行院長

●中組部“萬人計(jì)劃”領(lǐng)軍人才入選者

●教育部長江學(xué)者特聘教授

●科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才

●國家科技部重大研發(fā)專項(xiàng)首席科學(xué)家

●中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長

●中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)委員、實(shí)驗(yàn)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長

●美國外科學(xué)院會(huì)員（FACS）

●國際肝膽胰協(xié)會(huì)委員（IHPBA）

●國際腹腔鏡肝切除委員會(huì)創(chuàng)始會(huì)員（ILLS）

●國際腫瘤和消化外科醫(yī)師委員會(huì)委員（IASGO）

●英國肝膽胰協(xié)會(huì)榮譽(yù)會(huì)員（GIHPBA）

整理/肝癌在線 審閱/劉連新教授

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