手術(shù)是肺癌治療最主要的方式，手術(shù)可以切除早期局限性腫瘤，達(dá)到臨床根治，還可以切除大部分癌癥組織并清除淋巴結(jié)，為術(shù)后的輔助治療創(chuàng)造有利條件。

對于可切除的NSCLC患者，最近幾項III期臨床研究，包括CheckMate 816（NCT02998528）、IMpower010（NCT02486718）和KEYNOTE-091（NCT02504372）等表明，PD-1/PD-L1抑制劑用于可切除NSCLC的新輔助或輔助治療可增加獲益。同時，圍手術(shù)期的“新輔助治療+手術(shù)+輔助治療”的方案也被醫(yī)學(xué)界重點關(guān)注，以期提高臨床療效。

注；圍手術(shù)期是圍繞手術(shù)的一個全過程，從病人決定接受手術(shù)治療開始，到手術(shù)治療直至基本康復(fù) ，包含手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后的一段時間，具體是指從確定手術(shù)治療時起，直到與這次手術(shù)有關(guān)的治療基本結(jié)束為止，時間約在術(shù)前5－7天至術(shù)后7－12天。

2022年6月30號，阿斯利康A(chǔ)EGEAN研究主要研究終點是pCR取得成功（完全病理緩解，定義為新輔助治療后無腫瘤細(xì)胞存活）。圍手術(shù)期的AEGEAN研究已經(jīng)報陽性結(jié)果，并在2023AACR年會上公布。

AEGEAN研究(NCT03800134)是一項隨機(jī)、雙盲、多中心、全球III 期試驗，評估度伐利尤單抗作為可切除的 IIA-IIIB（腫瘤大于或等于 4cm 或淋巴結(jié)陽性）NSCLC 患者的圍手術(shù)期治療，無 EGFR 或 ALK 基因突變，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何。

從2019年1月2日至2022年4月19日，研究人員以1∶1的比例將802例患者隨機(jī)分組，分別接受新輔助方案“度伐利尤單抗1,500 mg靜脈給藥+鉑類化療（每3周1次，共4個周期）”或采用相同方案的安慰劑靜脈給藥+鉑類化療。術(shù)后根據(jù)隨機(jī)分組情況，患者每4周再接受12個周期的度伐利尤單抗或安慰劑治療。允許進(jìn)行術(shù)后放療。主要終點是中央實驗室確認(rèn)的pCR（依據(jù)IASLC 2020標(biāo)準(zhǔn)），以及根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)采用盲法獨立中央審查（BICR）評估的EFS。次要終點包括中心實驗室主要病理緩解（MPR）、BICR無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。

AEGEAN研究設(shè)計

在首次計劃的EFS中期分析中，中位隨訪時間為11.7個月，數(shù)據(jù)截至2022年11月10日。試驗組和對照組mITT人群分別入組366例和374例患者，最短隨訪時間為6.7個月。

基線特征：兩組基線在疾病分期、PD-L1表達(dá)水平和新輔助鉑類化療間均衡，III期患者占比較大，約為70%。III期N2患者占比接近50%。

mITT人群基線特征

在新輔助治療階段，度伐利尤單抗組的大多數(shù)患者完成了4個周期的化療（84.7%）和度伐利尤單抗（86.9%）。在安慰劑組中，87.2%的患者完成了4個周期的化療，88.5%的患者完成了4個周期的安慰劑?？傮w而言，度伐利尤單抗組77.6%的患者和安慰劑組76.7%的患者在新輔助治療后接受了手術(shù)。在輔助治療階段，兩組分別有65.8%和63.4%的患者接受度伐利尤單抗輔助治療，兩組均有約23%的患者在數(shù)據(jù)截止時仍在接受輔助治療。

研究結(jié)果顯示：

度伐利尤單抗組（n=366）的pCR率為17.2%，安慰劑組為4.3%（n=374）。度伐利尤單抗組和安慰劑組的MPR分別為33.3%和12.3%。

病理緩解情況

中位隨訪11.7個月（范圍：0.0~46.1個月）時，成熟度31.9%，中位EFS在度伐利尤單抗組未達(dá)到（NR；95% CI: 31.9-NR）vs安慰劑25.9個月（95% CI: 18.9-NR）（分層HR=0.68；95% CI: 0.53~0.88；P=0.003902）；度伐利尤單抗組12個月和24個月的EFS率分別為73.4%和63.3%，安慰劑組分別為64.5%和52.4%。

中位EFS、12個月和24個月EFS

同時研究結(jié)果表明，pCR和EFS獲益在各預(yù)設(shè)亞組中基本一致。

安全性方面，度伐利尤單抗組和安慰劑組分別納入至少接受1周期研究藥物的ITT人群400例和399例患者，度伐利尤單抗組與安慰劑組所有AE的發(fā)生率分別為96.5%和94.7%，其中3級和4級AE發(fā)生率分別為42.3%和43.4%。

與治療相關(guān)的AE發(fā)生率分別為86.5%和80.7%，其中3級和4級AE的發(fā)生率分別占32.3%和33.1%。

與免疫相關(guān)AE發(fā)生率分別為23.5%和9.8%，其中3級和4級AE的發(fā)生率分別為4%和2.5%。兩組之間常見AE發(fā)生率相似，與既往已知AE譜一致。

不良反應(yīng)

常見AE

AEGEAN研究證明圍手術(shù)期免疫治療加新輔助化療可為可切除NSCLC患者帶來新的治療方案。

另外，君實生物Neotorch研究也在近期開展的美國臨床腫瘤學(xué)會全體大會系列會議（ASCO Plenary Series）上以口頭報告形式進(jìn)行全球公布。

Neotorch研究（NCT04158440）是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療對比安慰劑聯(lián)合含鉑雙藥化療治療可手術(shù)NSCLC患者的療效和安全性。

Neotorch研究與CheckMate-816、IMpower010和KEYNOTE-091研究相比，Neotorch研究的亮點在于開創(chuàng)了“3+1+13”圍術(shù)期免疫治療新模式，即術(shù)前3周期“特瑞普利單抗＋化療”+術(shù)后1周期“特瑞普利單抗＋化療”以及13周期“特瑞普利單抗”鞏固治療，這種治療方案覆蓋了術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療兩個階段。

今年1月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）在期中分析時判定Neotorch研究的主要研究終點無事件生存期（EFS）達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值。期中分析結(jié)果表明，相較單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于III期可手術(shù)NSCLC患者圍手術(shù)期治療并在后續(xù)進(jìn)行特瑞普利單抗單藥鞏固治療可顯著延長患者的EFS。

因此，AEGEAN研究與Neotorch研究的結(jié)果證實，可切除NSCLC患者在圍手術(shù)期接受免疫治療加新輔助化療不失為一個新的治療選擇。

目前，肺癌術(shù)后輔助免疫治療獲批適應(yīng)癥：（截至2023.3）

2022年3月，中國NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥用于檢測評估為≥1%腫瘤細(xì)胞（TC）PD-L1染色陽性、經(jīng)手術(shù)切除、以鉑類為基礎(chǔ)化療之后的Ⅱ-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的輔助治療。

2023年1月，美國FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）作為單藥輔助療法，治療經(jīng)手術(shù)切除與鉑類化療后的IB、II、IIIA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

肺癌新輔助免疫治療：

2022年3月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合鉑類化療可作為成年可切除（腫瘤 ≥4 cm 或淋巴結(jié)陽性）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新輔助治療(基于Checkmate-816研究)。

2023年1月17日，PD-1抑制劑（納武利尤單抗注射液，也稱O藥），獲得中國NMPA批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥：聯(lián)合含鉑雙藥化療（每三周一個療程，持續(xù)三個療程），用于可切除的（腫瘤≥4 cm或淋巴結(jié)陽性）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的新輔助治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平。

參考資料：

1. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10920

2.https://old-prod.asco.org/meetings-education/monthly-plenary-series/program

3. 拓益速遞 | 君實生物特瑞普利單抗用于可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者圍手術(shù)期治療的新適應(yīng)癥上市申請獲受理.

4. IO筆記：兩個大III期圍手術(shù)期免疫治療臨床研究結(jié)果即將公布

作者：醫(yī)世象 春雨，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系授權(quán)。

轉(zhuǎn)自：醫(yī)世象 2023-04-21

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網(wǎng)址: 肺癌圍手術(shù)期“新輔助治療+手術(shù)+輔助治療”方案 http://m.u1s5d6.cn/newsview1398361.html