2型糖尿病生理病理到臨床早期治療方案的優(yōu)化精選

2型糖尿病從病理生理到臨床早期治療方案的優(yōu)化Type 2 diabetesfrom pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment 山東省內(nèi)分泌與代謝病研究所暨醫(yī)院 肖意林 提 要 2型糖尿病病理生理新理念 ?細(xì)胞功能受損 胰島素抵抗 兩者的相互影響 2型糖尿病治療的循證之路 最新大型臨床試驗(yàn)的啟示 UKPDS試驗(yàn)后10年隨訪 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 2型糖尿病的優(yōu)化管理和治療 早期臨床治療方案的SELECT 血糖管理的REACH原則 2型糖尿病病理生理新理念 68th ADA Banting獎(jiǎng)－Ralph A. DeFronzo 胰島β細(xì)胞分泌胰島素減少 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖攝取減少 脂解增加 胃腸道腸泌素影響減弱 胰島α細(xì)胞胰高糖素分泌增加 腎葡萄糖重吸收增加 腦神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙 2型糖尿病的核心病因及結(jié)局 生理狀態(tài)下的 ? 細(xì)胞代償與調(diào)節(jié) ? 細(xì)胞通過精密的調(diào)節(jié)以滿足機(jī)體短期（攝食、體力活動(dòng)）和長(zhǎng)期（胰島素抵抗）對(duì)胰島素的需求，以維持血糖平穩(wěn)。 急性功能調(diào)節(jié)主要通過細(xì)胞水平的胰島素釋放（胰島素囊包的釋放、胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯），而長(zhǎng)期的功能調(diào)節(jié)主要通過增加?細(xì)胞的量以滿足機(jī)體對(duì)胰島素的需求。 ?細(xì)胞量由細(xì)胞新生、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和肥大等過程共同決定并維持。 葡萄糖穩(wěn)態(tài)與穩(wěn)態(tài)的打破 T2DM以?細(xì)胞功能異常最先出現(xiàn)，并影響機(jī)體對(duì)胰島素抵抗的代償能力。 葡萄糖穩(wěn)態(tài)：胰島素敏感性和?細(xì)胞功能成反比關(guān)系，二者的乘積稱為處置指數(shù)（disposition index）?？珊饬?細(xì)胞代償胰島素抵抗的能力。 由于葡萄糖刺激后的胰島素代謝降低，出現(xiàn)空腹及餐后高血糖。機(jī)體對(duì)這種慢性刺激的生理適應(yīng)稱葡萄糖非穩(wěn)態(tài)（glucosesallostasis） 隨著嚴(yán)重程度的增加及時(shí)間的延長(zhǎng)，非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷（血糖增高）在造成胰島素分泌持續(xù)增加，對(duì)?細(xì)胞以及其他部分的負(fù)荷逐漸增重的同時(shí)，引起糖尿病的發(fā)生。 病理狀態(tài)下?細(xì)胞功能的變化 ?細(xì)胞異常，質(zhì)量降低，胰島結(jié)構(gòu)被破壞，細(xì)胞排列紊亂和畸形，胰島內(nèi)環(huán)可見淀粉樣斑塊形成。 在基礎(chǔ)狀態(tài)下已缺乏規(guī)則振動(dòng)的胰島素分泌，日間波動(dòng)減少、慢速分泌波動(dòng)和快速脈沖分泌異常。時(shí)相、數(shù)量、質(zhì)量均發(fā)生改變，負(fù)荷后胰島功能異常更加明顯。 高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性誘導(dǎo) ?細(xì)胞凋亡，由于增殖的?細(xì)胞更易凋亡，加速了?細(xì)胞數(shù)量減少和功能的異常。 ?細(xì)胞功能異常對(duì)胰島分泌的影響 ?細(xì)胞功能受損不能將胰島素原轉(zhuǎn)化成成熟的胰島素，在刺激后胰島素缺乏才能完全先露出來。 胰島素分泌動(dòng)力學(xué)異常，第一時(shí)相缺乏。第二時(shí)相減少，定性和定量分泌均存在異常。 葡萄糖反應(yīng)低下、胰島素缺乏和胰島素原比例失調(diào)共同作用，使殘存的?細(xì)胞功能受損而不能在IR和其他情況下分泌足夠的胰島素維持血糖正常。 ?細(xì)胞的數(shù)量減少與?細(xì)胞功能 實(shí)驗(yàn)表明，切除胰腺的85%-95%可誘導(dǎo)出高血糖，但其?細(xì)胞凋亡率不增加。故T2DM是一種復(fù)雜的多基因的疾病，不是靠單純減少?細(xì)胞可復(fù)制的。 ?細(xì)胞減少造成其功能下降的機(jī)制：1.需殘存的?細(xì)胞增加胰島素的分泌造成功能改變（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或其他機(jī)制），2.?細(xì)胞減少引起的高血糖，使?細(xì)胞功能受損，3.代償再生的?細(xì)胞并非成熟的細(xì)胞，不像正常?細(xì)胞一樣徹底分化。 ?細(xì)胞的凋亡和壞死，并非只有糖毒性發(fā)揮作用，飽和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及細(xì)胞因子均會(huì)進(jìn)一步耗竭?細(xì)胞，當(dāng)有炎癥細(xì)胞因子存在時(shí)，還會(huì)激活特異性免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致自體免疫。 胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)理 細(xì)胞水平的缺陷 肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的缺陷 受體與

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