什么是神經(jīng)退行性疾??？

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative diseases，NDs）是由于神經(jīng)元及其髓鞘喪失所導致的一種神經(jīng)元功能障礙狀態(tài)，根據(jù)受影響的大腦區(qū)域不同表現(xiàn)出運動功能障礙、認知功能下降以及癡呆等臨床癥狀。

圖一 各種神經(jīng)退行性疾病相關的腦區(qū)

常見的神經(jīng)退行性疾病包括哪些？有哪些典型的指標？

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease）：最常見的癡呆癥類型，影響記憶、思維和行為。經(jīng)典指標包括：

淀粉樣蛋白（Amyloid-beta, Aβ）：Aβ斑塊是AD病理特征之一，Aβ42是特別與Aβ斑塊形成相關的亞型。Aβ42水平在腦脊液（CSF）中的減少與大腦中Aβ斑塊的沉積相關。

Tau蛋白：Tau蛋白異常磷酸化后形成神經(jīng)纖維纏結，是AD的另一個關鍵病理標志。磷酸化Tau（pTau）的Thr181位點（pTau181）和Thr217位點（pTau217）是研究中常用的標志物。pTau181是CSF中用于診斷AD的成熟標志物，而pTau217作為新的標志物顯示出更好的診斷性能。

帕金森?。≒arkinson's Disease）：以運動障礙為特征，如震顫、肌肉僵硬和運動遲緩。

α-突觸核蛋白（α-Synuclein, α-Syn）：α-突觸核蛋白是帕金森病的主要病理標志物之一，主要積聚于路易小體和路易突起中。

Tau蛋白：Tau蛋白異常積聚形成的神經(jīng)纖維纏結與帕金森病的病理過程有關，尤其在進行性核上行麻痹（PSP）和皮質基底節(jié)變性（CBD）中更為顯著。

亨廷頓?。℉untington's Disease）：一種遺傳性疾病，導致運動控制喪失和認知能力下降。

亨廷頓蛋白（Huntingtin, HTT）及其突變形式（mHTT）：亨廷頓蛋白在正常和病理條件下均可在腦脊液（CSF）中被檢測到。在病理條件下，mHTT由于腦脊液清除系統(tǒng)的運作，可以在CSF中被定量檢測。mHTT在癥狀期個體中的濃度高于前癥狀期個體，并且與疾病階段、運動評分（如統(tǒng)一亨廷頓病評分量表UHDRS）和認知表現(xiàn)正相關。

肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）：影響控制肌肉運動的神經(jīng)細胞，導致肌肉逐漸衰弱和萎縮。

神經(jīng)纖維絲輕鏈（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）：研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者腦脊液中的NF-L濃度是健康組的10倍，且NF-L濃度在腦脊液和血清、血漿中均顯著升高。此外，ALS患者中較高的NF-L水平與較快的疾病進展率相關，表明NF-L可以作為預測ALS生存期的生物標志物。

圖二 abs149865人腦福爾馬林固定石蠟包埋組織切片 NEFL 染色的免疫組化分析

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）：免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)纖維的保護層，導致神經(jīng)信號傳輸受阻。

神經(jīng)纖維絲輕鏈（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）：NfL是位于神經(jīng)元上的主要結構蛋白，其水平在軸突破壞時增加。MS各期患者的NfL水平升高，并與臨床表現(xiàn)和MRI結果相關，被認為是一種有效的MS生物標志物。

表一 常見神經(jīng)退行性疾病及其主要特征

疾病 主要特征 阿爾茨海默癥 記憶力減退、認知能力下降、淀粉樣斑塊、tau 蛋白纏結 帕金森癥 震顫、僵硬、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、多巴胺生成神經(jīng)元喪失 肌萎縮性側索硬化癥(ALS) 肌肉無力、癱瘓、呼吸衰竭、運動神經(jīng)元退化 亨廷頓氏病 運動失控、認知能力下降、精神癥狀、HTT 基因突變

神經(jīng)退行性疾病的關鍵特征

蛋白質錯誤折疊和病理性聚集：

蛋白質錯誤折疊是指蛋白質在合成過程中，由于各種原因（如突變、環(huán)境因素等）導致其三維結構發(fā)生異常，從而失去正常的生物學功能。這些錯誤折疊的蛋白質可能會聚集在一起，形成更大的結構，如淀粉樣原纖維，這種聚集過程可能導致細胞功能障礙，甚至細胞死亡，與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白的錯誤折疊和聚集形成淀粉樣斑塊，而在帕金森病中，α-突觸核蛋白的聚集形成路易體。

圖三 變性蛋白在神經(jīng)退行性疾病不同腦區(qū)沉積

突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡功能障礙：

神經(jīng)元網(wǎng)絡功能需要精確的突觸功能，突觸功能除了受神經(jīng)遞質和鈣變化、細胞骨架適應、突觸前囊泡動力學和突觸后信號傳導的調(diào)節(jié)以外，星形膠質細胞和小膠質細胞在能量和神經(jīng)遞質穩(wěn)態(tài)、突觸消除和穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要的作用，這意味著任何影響突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡功能的因素都可能導致神經(jīng)元網(wǎng)絡功能障礙，進而影響神經(jīng)退行性疾病的進程。如突觸失效和毒性是許多NDD中神經(jīng)元損傷的早期事件，神經(jīng)過度興奮和谷氨酸介導的興奮性毒性被認為是ALS的重要病因機制。

神經(jīng)炎癥：

星形膠質細胞和小膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫反應中發(fā)揮核心作用，神經(jīng)炎癥通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞，釋放促炎細胞因子和神經(jīng)毒性介質，加劇神經(jīng)元損傷和退化，從而在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)展中起到關鍵作用，其持續(xù)性和慢性特點可能導致血腦屏障破壞和外周免疫細胞浸潤，進一步促進疾病的進展。

能量穩(wěn)態(tài)改變：

神經(jīng)元是人體中能量需求極高的細胞，它們依賴于線粒體通過氧化磷酸化過程產(chǎn)生ATP來維持其高能量需求的功能，如突觸活動和細胞骨架的動態(tài)變化。能量代謝缺陷參與了許多NDDs的病理過程，例如，線粒體功能障礙可能導致ATP利用率低，影響神經(jīng)元內(nèi)高能量需求過程的功能，如離子平衡、鈣穩(wěn)態(tài)、細胞骨架動力學和蛋白酶穩(wěn)態(tài)。此外，線粒體功能障礙還可能導致氧化應激增加，通過活性氧（ROS）攻擊蛋白質、脂質和核酸，引起大分子損傷，刺激神經(jīng)元功能障礙，并最終導致細胞死亡。

神經(jīng)元細胞死亡

神經(jīng)元的一些固有特性使其在NDDs中特別容易受到細胞死亡的影響。這些特性包括：有絲分裂后性質導致的與年齡相關的損傷積累和無法復制補充、高能量需求、延長的軸突和樹突導致的長距離運輸和結構組織需求、對神經(jīng)膠質細胞的維持、能量和防御的依賴。神經(jīng)元細胞死亡可能由多種因素引起，包括病理性蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應激等。這些因素可以單獨或共同作用，最終壓倒神經(jīng)元對內(nèi)部和外部損傷的內(nèi)在彈性，導致神經(jīng)元的丟失和功能下降。

除以上事件外，NDD特征還包括DNA和RNA損傷、細胞骨架異常、DNA 甲基化和組蛋白修飾等，這些特征的相互關聯(lián)，復雜多樣，同時也提示了突出了多靶向治療的必要性，單一NDD標志可能不足以阻止神經(jīng)退行性過程。

神經(jīng)退行性疾病的研究思路

神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的研究思路，大致可分為靶點確認，模型構建，模型處理、行為/表型分析等幾個方面：

靶點確認：常用的手段是通過GWAS、轉錄組、蛋白組、或者代謝組對正常和疾病樣本進行差異分析，找出與疾病相關的關鍵分子。

模型構建：包括細胞模型和動物模型，動物模型包括基因編輯動物、無菌鼠等，細胞模型包括原代細胞、干細胞誘導分化和細胞系（SH-5YSY、PC12、N2A等），在神經(jīng)退行性疾病中，大鼠和小鼠模型的占比相對還是較高的，例如阿爾茲海默癥的研究中，通過對APP、PS1、MAPT基因的不同突變，產(chǎn)生了各種不同的疾病模型，在不同的疾病模型中，老年斑、Tau纏結、神經(jīng)元死亡等等表型出現(xiàn)的時間有所區(qū)別。除了這些公認的動物模型之外，還可以通過自然衰老或者注射Aβ進入海馬或者腦室，腹腔注射東莨菪堿，腦室注射鏈脲菌素等化學誘導的方式構建。

模型處理：神經(jīng)退行性疾病中比較常見的一種處理方式是腦立體定位注射，可以注射藥物或者載體病毒，除此之外根據(jù)藥物特性，也可以驚醒尾靜脈注射等操作。

圖四 大鼠病毒腦立體定位注射示意圖

行為學實驗：這是神經(jīng)類疾病比較特殊的一點，包括學習、記憶、運動、社交等等，在阿爾茲海默癥中比較常見的是水迷宮、恐懼記憶箱、新物體識別、T/Y迷宮等等，帕金森模型的行為學測試比較偏向于運動。

病理檢測：神經(jīng)退行性疾病最常見的病理檢測手段是組織切片染色，通過組化手段檢測相關病理標志物，如老年斑等等，也可以通過分子、影像，電生理等技術進行檢測。

機理探究：退行性疾病的機理探究往往占據(jù)很大的精力和篇幅，機理探究有助于我們理解神經(jīng)退行性疾病的復雜性，并為開發(fā)治療策略提供靶點。

貨號 產(chǎn)品名稱 規(guī)格 abs190815 Mouse anti-Phospho-Tau(T181) Monoclonal Antibody(200-5) 0.5mg abs190674 Rabbit anti-Tau Recombinant Monoclonal Antibody(171-45) 0.5mg abs190814 Mouse anti-Phospho-Tau(T231) Monoclonal Antibody(202-2) 0.5mg abs171796 Mouse anti-Tau Recombinant Monoclonal Antibody(R145) 100uL abs173485 Rabbit anti-α-Synuclein Recombinant Monoclonal Antibody(S-441-86) 100uL abs154818 Mouse anti-Huntingtin Monoclonal Antibody(11557) 100uL abs819698 LC3-mHTT-IN-AN1 5mg abs149865 Mouse anti-NEFL Monoclonal Antibody 50uL

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