導讀：

　　    阿爾茨海默病及相關癡呆癥(ADRD)會引起漸進性認知和功能損傷，是造成晚年殘疾和死亡的首要因素之一。與許多慢性病一樣，衰老是ADRD發(fā)展中最具影響力的單一因素。近期，來自美國德克薩斯大學的研究團隊在《Journal of clinical investigation》期刊上發(fā)表了題為“ Biological aging processes underlying cognitive decline and neurodegenerative disease ”的綜述文章，詳細論述了衰老過程中人類認知、大腦形態(tài)和神經病理蛋白積累的變化，以及來自動物模型的補充和機制性證據。另外作者團隊還對神經退行性疾病中衰老過程中的異常自噬、線粒體功能紊亂、細胞衰老、表觀遺傳學改變、腦血管功能障礙、炎癥和脂質失調等方面的變化進行了重點闡述。

　　整個生命期的認知能力變化

　　人的核心認知能力（包括處理速度、推理、情景記憶和空間可視化等）在30歲以后就開始逐漸衰退。多變量增長曲線模型顯示，人在整個生命周期中認知能力會呈現出微小且均勻地逐步下降。在人類認知領域內，不同的認知模塊可能因其潛在的神經解剖學基礎不同而呈現出不同速度的下降?？傮w來說，如評估速度、記憶和推理等所謂的“流動技能”主要依賴于新信息的整合、快速反應和解決問題的能力，往往會表現出更加明顯下降。而如詞匯和知識儲備等這些依賴過度學習、練習和經驗增強的技能，通常在整個生命周期中表現出極大的穩(wěn)定性。盡管各個認知模塊變化速度存在差異，但縱向研究估計約30% - 60%的個體內部認知變化可歸因于“模塊總體效應”。因此，個體的認知能力仍然表現出隨著年齡的增長而逐漸衰退。同樣，在嚙齒類動物中進行的實驗也顯示出動物成年后其認知能力與年齡增長相關的缺陷，如空間和回避性學習以及記憶的下降等。并且與人類一樣，小鼠也會經歷聽力和視力下降等與年齡相關的感覺模式的變化。而導致年齡相關認知能力下降的機制可能與突觸可塑性和細胞內鈣穩(wěn)態(tài)的改變以及表觀遺傳變化、細胞衰老、自噬、線粒體功能和炎癥的變化有關。

　　大腦形態(tài)和功能的生命期變化

　　在沒有疾病或創(chuàng)傷的情況下，大多數神經元在整個生命期中都會持續(xù)存在。臨床前研究表明，如果將神經元移植到壽命更長的動物中，它們的壽命甚至可能超過其宿主。然而，人類大腦灰質體積是隨年齡增長逐漸下降的，尤其是20歲以后額葉和頂葉的變化最為明顯。在嚙齒動物模型中同樣表現出隨年齡增長的大腦灰質體積減少，同時還伴隨有腦脊液(CSF) 和腦微出血的增加。當前，年齡相關的神經元化學、新陳代謝和形態(tài)變化與神經元功能障礙和炎癥同時發(fā)生的證據也越來越多。

　　新的學習和記憶形成以及其它復雜的認知過程的都需要神經元在互相連接的網絡中的協(xié)調行動。神經元的放電模式可以誘導突觸的可塑性變化，從而選擇性地加強或削弱網絡節(jié)點。在衰老和神經退行性疾病中，部分神經元亞群表現出內在興奮性的降低，而其它神經元則表現出過度興奮，從而改變了信噪比輸出。尤其是神經元的異常過度興奮，都在人類和動物模型中證實與有害的認知結果相關。在秀麗隱桿線蟲中，年齡的增長與更高的神經元興奮性密切相關。而抑制神經元的這些變化可以有效延長線蟲的壽命。在長壽人群中人們也檢測到RE1 沉默轉錄因子(REST) 的上調，以及與興奮性傳遞有關的基因的下調。在神經退行性疾病的背景下神經元的過度興奮會更加明顯，并增加癲癇發(fā)作的可能性以及加速認知能力的下降。在阿爾茨海默病(AD) 中，神經病理蛋白質的積累破壞了抑制性和興奮性突觸傳遞的平衡，從而促進了神經元功能障礙和DNA 損傷。在衰老和神經退行性疾病中發(fā)生的其它變化，如線粒體效率降低和活性氧的增加等，也已經被證明會改變谷氨酰胺的信號傳導并誘導神經元過度興奮。在AD 小鼠模型中，用左乙拉西坦抑制神經元過度興奮可防止突觸損傷并維持認知功能的正常。

　　生命期中代謝物的變化進一步為認知障礙的研究提供線索并揭示了新的分子靶點。其中腦白質束髓鞘改變可能是非常重要的一個新靶點。大腦白質由富含脂質的髓鞘組成，對神經元傳輸的有效性至關重要。在人類中，與年齡相關的腦白質完整性下降在前腦區(qū)域最為明顯，并且已被證明會導致處理速度和執(zhí)行功能下降。在老年大鼠中，由于髓鞘堿性蛋白和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶等結構蛋白的下降會導致髓鞘分裂并脫離軸突的束縛。此外，髓鞘的生成細胞少突膠質細胞在正常衰老過程中數量也會下降，從而導致髓鞘喪失和白質完整性降低。腦白質的高密集癥在老年人中也越來越普遍。組織病理學研究認為白質高密集癥形成可能與多種機制（如腦缺血、神經炎癥和血腦屏障失調等）造成的脫髓鞘、神經膠質增生、髓鞘缺失和組織稀疏等有關。在動物模型中隨著年齡的增長，相關的白質毛細血管密度降低并伴隨穿孔小動脈的粥樣硬化增加了其低灌注和缺血的脆弱性并進一步損害了白質。

　　老年和疾病中AD神經病理學負擔

　　由淀粉樣β (Aβ) 蛋白形成的老年斑塊和由高磷酸化tau蛋白聚集成的神經原纖維纏結的積累是AD的主要病理特征。隨著神經影像學技術的改進，在成年人（30-49歲）中Aβ和tau蛋白變化已經能夠進行有效檢測。來自AD小鼠模型的證據表明，病理性tau 可能會擴散到整個大腦將正常tau 蛋白轉化為病理性過度磷酸化的形式。在野生型小鼠中，來自人類或具有tau蛋白病的轉基因小鼠的腦提取物已被證明能誘發(fā)神經纖維纏結并能從注射部位擴散到相互連接的腦區(qū)。而Aβ同樣也顯示出具有播種特性。此外，Aβ和過度磷酸化的tau 以及更廣泛的神經病理學蛋白（如α-突觸核蛋白）可能相互作用并加速大腦的整體神經病理學負擔。在表達Aβ的小鼠中，添加人的tau 蛋白會抑制參與突觸調節(jié)的基因表達，進一步加重對中樞神經系統(tǒng)的有害影響。

　　雖然Aβ和tau 的積累與AD 相關，但即使在沒有認知障礙的情況下老年神經病變也很常見。一項對161 名無認知障礙的成年人進行的尸檢研究報告顯示，86% 的人表現出至少一種神經病變，其中約三分之二的人表現出多種病變。此外，最近一項針對4477 名成年人的薈萃分析報告稱，大約三分之一具有中度至高度AD 神經病變的個體終生未患癡呆癥。組織學證據表明，具有高神經病理學負擔和正常認知的個體可能表現出對突觸退化的抵抗力。

圖1 生物衰老過程與中樞神經系統(tǒng)變化的相互作用

　　     衰老的特征，如表觀遺傳修飾、細胞衰老、代謝功能紊亂和異常的自噬；腦衰老表征（包括炎癥、血管功能紊亂和血腦屏障完整性喪失）以及脂質失調，相互作用，導致中樞神經系統(tǒng)中與年齡相關的過程（包括認知能力下降、神經病理蛋白積累和腦形態(tài)學）改變。這些因素在神經退行性疾病中會進一步失調。

　　認知能力下降和ADRD的生物衰老特征

　　衰老是散發(fā)性ADRD 發(fā)展最有影響力的單一風險因素。與神經退行性疾病相關的過程，包括認知能力下降、腦萎縮、白質退化和神經病理蛋白質積累，會在整個生命期中逐漸顯現。即使在終生不會患癡呆癥的個體中也是如此。因此，正常的認知老化和 ADRD 的生物學途徑可能是重疊的并存在于同一個連續(xù)的過程中。針對生物衰老的基本過程以減輕與年齡相關的認知衰退和 ADRD可能是一種尚未被探索的研究途徑。衰老生物學領域在確定導致生物衰老和多系統(tǒng)器官衰退的病理過程方面取得了實質性進展并定義了衰老的九個標志：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)失調、線粒體功能紊亂、干細胞衰竭、細胞間交流改變和細胞衰老。這些衰老特征被認為是許多與年齡相關的慢性疾病的致病因素（圖1）。在動物模型中，針對生物衰老過程改變延長了壽命和健康跨度，這表明這些方法也可能對認知健康具有有益影響。以下重點介紹ADRD中衰老過程的變化及可能發(fā)病調節(jié)機制。

　　01

　　異常自噬

　　有絲分裂后的細胞（如神經元）無法通過細胞分裂稀釋蛋白毒性負荷和細胞廢物，這增加了它們對蛋白毒性損傷的脆弱性。而自噬-泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可以通過蛋白質降解為細胞提供緩沖。自噬亞型（如微自噬、伴侶介導的自噬和巨自噬）促使蛋白底物的溶酶體降解，包括致病形式的易聚集蛋白質（即Aβ、tau 和α-突觸核蛋白）、脂質、功能失調的線粒體和其它細胞器。年輕健康的神經元保持著組成性的活躍高效自噬，而老年大腦的神經元顯示出更高的蛋白泛素化水平。在記憶形成中自噬的高活性對大腦的功能調節(jié)至關重要。對患有 AD 的人腦進行尸檢也顯示出自噬功能的異常。然而，關于自噬功能障礙的方向性報道存在著許多相互矛盾。這些矛盾報道的差異可能反映了檢測和解釋組織中自噬通量相關的方法學差異；評估的大腦區(qū)域、細胞類型和物種的差異；研究自噬的具體形式差異；導致神經退行性變的病因和標準化控制的差異。

　　使用激光顯微切割在海馬CA1區(qū)捕獲神經元結果顯示與AD嚴重程度相匹配的自噬活性是逐漸增強的，但是溶酶體清除率卻逐漸下降。其它研究表明，AD患者的自噬起始蛋白Beclin-1是減少的。體外和體內的機制研究表明，Beclin-1的減少可以驅動細胞外a β沉積，從而保護神經元免受細胞內a β積聚的毒性影響。Beclin-1蛋白可以負調控溶酶體產生和自噬的主要轉錄因子EB (TFEB)的活性。已有報道證明活性的TFEB水平在前進的病理Braak分期中是逐漸降低的。在嚙齒類動物研究中，增加TFEB可以減少致病性tau蛋白的積累和神經變性。而外泌體外吐分泌可能有助于清除神經元內的tau蛋白。分子伴侶介導的自噬(CMA)已被報道是細胞內tau蛋白清除的關鍵媒介。野生型tau主要通過CMA降解。然而，tau的乙?；钄郈MA并使其向細胞外釋放，從而增加了tau的致病性傳播。這些研究共同強調了自噬通過降解或分泌消除細胞內神經毒性蛋白方面的作用，以及細胞外清除機制在阻止后續(xù)神經病理蛋白傳播方面的重要功能。

　　02

　　線粒體和代謝功能紊亂

　　線粒體利用氧氣進行細胞呼吸，從葡萄糖、脂肪、脂肪酸和氨基酸衍生的分子底物中提取、轉移和產生能量。線粒體還有助于鈣和鐵的平衡、細胞增殖和細胞死亡、細胞信號傳導和蛋白質穩(wěn)定。大腦是一個新陳代謝高度活躍的器官，需要大約20%的身體基礎氧才能達到最佳功能?；钚匝?ROS)是氧化磷酸化的副產物，也是一種重要的信號分子。然而，ROS的積累(如線粒體功能失調或抗氧化清除能力差)可導致氧化應激、脂質過氧化和DNA損傷。線粒體變化被認為是導致衰老和AD的重要因素。數據顯示，通過增加細胞代謝和抗氧化能力以及阻斷線粒體功能喪失或ROS生成可以延長壽命。這種壽命的延長可能是通過減少ROS產生以及增強線粒體氧化應激抗性實現的。

　　線粒體 DNA (mtDNA) 突變的水平隨著年齡的增長而增加。然而來自mtDNA 突變小鼠的結果表明，這些突變即使遠遠超過老年人的極端水平也不會驅動氧化應激加速衰老?？偟膍tDNA 水平會隨著年齡的增長而下降，并且在 AD 中這種下降更加明顯。單細胞分析表明 mtDNA的下降不僅發(fā)生在神經元中也在腦脊液和血細胞中被檢測到。雜交實驗（如將 mtDNA 從供體細胞轉移到缺乏mtDNA 的細胞）結果表明，AD的mtDNA顯示出對線粒體形態(tài)、數量、膜電位、氧化應激和鈣緩沖能力的微妙調控。與對照組相比，AD 患者外周組織中線粒體表型也存在明顯差異。這些數據表明線粒體功能障礙可能是上游的，而不是 AD 神經病理學的結果。然而，致病性的Aβ和tau對線粒體功能確實會產生負面影響。這可能暗示著一旦線粒體功能紊亂，一個涉及氧化應激和致病性蛋白質積累的致病性反饋回路可能隨之而來。

　　03

　　細胞衰老

　　細胞衰老是由大分子損傷引起的應激誘導的細胞狀態(tài)，通常伴隨有害的分泌表型并最終導致細胞周期停滯。衰老的細胞通過上調抗凋亡途徑和停止細胞周期來逃避細胞死亡。衰老細胞還會分泌促炎細胞因子、趨化因子、生長因子、細胞外重塑蛋白和其它改變細胞外環(huán)境的信號因子等，被統(tǒng)稱為衰老相關分泌表型 (SASP) 。SASP會導致組織損傷、細胞死亡或其它細胞的衰老轉變，從而傳播這種表型。隨著年齡的增長，衰老細胞在全身組織中（包括大腦）都是增加的。

　　嚙齒動物中研究表明，大腦中的衰老細胞會隨著以下因素累積而增加：tau或Aβ蛋白的積累、免疫系統(tǒng)功能失調、高脂肪飲食或肥胖、胰島素抵抗、慢性的不可預測的壓力、環(huán)境神經毒素和腦損傷。利用死后人腦組織的研究也確定了 AD的多種衰老細胞類型，包括星形膠質細胞、神經元、小膠質細胞、少突膠質前體細胞和內皮細胞。來自人類 AD 的背外側前額葉皮層的無偏單細胞轉錄組學顯示，由 CDKN2D（編碼 p19）驅動的興奮性神經元是一種突出的衰老細胞類型，與帶有神經纖維纏結 (NFTs) 的神經元重疊 。而相比之下，來自健康人體組織供體的生物信息學數據分析表明，大腦中突出的衰老細胞類型主要是由 CDKN1A 驅動的內皮細胞和小膠質細胞。這些研究強調了衰老細胞類型在不同情況下的潛在差異，如健康與疾病、起始材料不同（單細胞、單核或大塊組織分析）、衰老的預定標準差異。小膠質細胞是大腦中的巨噬樣細胞，可清除表面帶有磷脂酰絲氨酸NFT 的神經元。鑒于小膠質細胞在清除這些衰老的帶有NFT 的神經元后可能也變得衰老和功能失調，因此幫助從大腦中清除衰老細胞的治療策略可能會減輕衰老細胞的負擔、炎癥和疾病傳播。

　　04

　　表觀遺傳學變化

　　表觀遺傳過程允許細胞將外部刺激整合到它們的基因組中在不改變 DNA 序列的情況下影響基因表達。這些動態(tài)的、可逆的修飾包括 DNA 甲基化、染色質重塑、組蛋白修飾和非編碼 RNA 調控 (microRNA)。神經元表觀遺傳變化對于突觸可塑性和新記憶的形成至關重要。隨著年齡的增長，大腦中的 DNA 甲基化有整體下降的趨勢。鑒于 DNA 甲基化會抑制基因轉錄，這些變化可能導致基因表達異常。與 AD 相關的基因，包括那些編碼 APP、MAPT、BDNF、ABCA7、ANK1、BIB1、SORL1 和 SIRT1 的基因，在 AD 患者和對照組之間顯示出甲基化程度的不同變化。乳腺癌I型易感蛋白 (BRCA1) 是一種通常與乳腺癌相關的 DNA 修復蛋白，在 AD 中被去甲基化。增加表達的 BRCA1 會在細胞質中與不溶性 tau蛋白共聚集，從而影響神經元和樹突棘形態(tài)。此外，表觀遺傳的年齡加速被證實在 AD 中是可遺傳的，并與神經病理性蛋白質積累和認知能力下降有關。總之，這些數據表明表觀遺傳變化可能會增加AD易感性。

　　表觀遺傳變化的頻率和模式（特別是 CpG 位點的 DNA 甲基化）可用于生成一種算法來比較時間年齡和生物學年齡，稱為表觀遺傳時鐘。目前有超過七種不同的表觀遺傳時鐘被開發(fā)用于人類和小鼠模型的評估。但是目前這些表觀遺傳時鐘在甲基化 CpG 的數量、組織類型和研究群體方面都有所不同并缺乏相關性。盡管如此，了解 DNA 甲基化、年齡、壽命與年齡相關的疾病之間的關系仍然可能有助于預測腦類及其它相關疾病。雖然最初的表觀遺傳時鐘是基于血液的，但最近開發(fā)了基于大腦皮質的時鐘為支持使用表觀基因組來估計大腦衰老和病理提供了有力的證據。皮質時鐘在 AD 診斷和Aβ沉積方面的跟蹤效果比血液時鐘更好。雖然基于血液的時鐘檢測死亡實際年齡更準確，但皮質時鐘與tau 和路易體病理學相關性更突出。

　　染色質重塑和染色質異質性（或稱為表觀遺傳噪聲）也隨著年齡的增長而增加。隨著年齡的增長組蛋白乙酰化趨于降低，導致染色質結構更加凝結并引起隨之而來的轉錄變化 。最近通過人腦組織蛋白質組學數據和轉基因果蠅模型聯合分析評估揭示了兩種組蛋白乙酰轉移酶H3K27ac 和 H3K9ac的上調與Aβ病理學和神經變性有關。人們對三種 AD 小鼠模型和一種非人類靈長類動物模型比較也顯示出不同模型的表觀遺傳變化。這項工作再次強調了遺傳和表觀遺傳對疾病進展影響的復雜性，以及將模型系統(tǒng)與潛在致病過程相匹配的重要性。

　　與上述表觀遺傳改變不同，microRNA (miRNA) 通過與mRNA 結合影響基因轉錄后表達。miRNA 在 AD 病理學中發(fā)揮關鍵作用，包括調節(jié)Aβ和 tau 產生/終止、突觸可塑性、神經元生長、細胞凋亡和炎癥反應。在 AD 中人們已經觀察到幾種 miRNA 的明顯減少，包括 miRNAs 9、124、125b、132、146a 和 155。這些miRNAs可能具有作為AD生物標志物和治療劑的潛力。

　　05

　　血管功能障礙和血腦屏障完整性破壞

　　流行病學的證據支持心血管疾病、腦血管功能障礙和認知障礙的危險因素之間存在關聯。超過 50% 的 ADRD 患者同時伴有血管病變，并隨年齡增長而增加。此外，越來越多的證據表明與血管和 ADRD 病理相關的分子機制協(xié)同作用損害認知。血管對認知障礙和癡呆癥(VCID) 的貢獻源于與年齡相關的神經血管單元(NVU) 的變化，該單元由未分化的內皮細胞、周細胞、平滑肌細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和神經元組成。 NVU 通過確保神經血管耦合來促進正常的腦功能，這是大腦血流與神經元代謝需求相匹配的生理機制。隨著年齡的增長（或神經退行性疾病中），人類和動物模型中的腦血流量減少會引起周細胞損失。在 AD 小鼠模型中，周細胞的損失被證明會降低Aβ清除率，從而使神經病理性蛋白質的積累進一步擴大。此外，與年齡相關的線粒體效率變化和 ROS 上調會誘發(fā)內皮功能障礙，從而降低血管擴張劑一氧化氮的生物利用率并進一步抑制神經血管耦合。

　　NVU 對于維持血腦屏障 (BBB) 也很重要。血腦屏障通過管腔和管腔表面上的特定轉運蛋白控制物質通過內皮進入中樞神經系統(tǒng)（CNS）。BBB的完整性在正常衰老中下降，并且這種下降在 ADRD 中更為明顯。 BBB 功能喪失會引起毛細血管滲漏、腦白細胞浸潤、有毒物質進入以及星形膠質細胞中TGF-α信號的上調，從而導致腦環(huán)境破壞和神經元功能失調。人們已經在有輕度認知障礙的個體海馬中通過腦脊液的PDGF-β水平確認了 BBB 滲漏。BBB 完整性的喪失也會進一步推動與衰老和 ADRD 有關的神經炎癥的發(fā)生。

　　06

　　炎癥

　　眾所周知，系統(tǒng)性性炎癥會隨著年齡的增長而增加。其主要表現是炎癥細胞因子爆發(fā)（即IL-1β、IL-6、TNF-α）和免疫失調（疫苗效力喪失、感染后發(fā)病率增加、癌癥發(fā)病率增加和自身免疫增強）。大量研究表明循環(huán)促炎介質與神經退行性疾病進展之間存在相關性，暗示了外周炎癥可能促進了慢性腦部炎癥的發(fā)展。但是，最近使用腦脊液直接在 CNS 中檢測神經炎癥的研究顯示出不同的結果。例如，在沒有認知障礙的成年人中，腦脊液中細胞因子水平升高與 tau 和Aβ水平降低有關。而在有認知障礙成人中，較高的血漿 IL-12p70 和IFN-γ也有助于抑制認知能力的下降。因此，輕度的神經元炎癥可能提供一些早期保護。而隨著疾病的進展，C 反應蛋白 (CRP)、髓細胞上表達的觸發(fā)受體 2 (TREM2)、細胞間粘附分子 1 (ICAM1)、干擾素和 IL- 1等與神經炎癥相關的標志物則會開始顯著上升。

　　衰老會引發(fā)多效性結果，這反映了許多不同因素都會導致神經炎癥增加。例如，類似于全身巨噬細胞的大腦小膠質細胞會被組織損傷或病原體激活并釋放促炎介質。炎癥還可以通過對 NLRP3 炎性體的影響來改變Aβ的清除。年齡的改變也會引起適應性免疫系統(tǒng)的細胞變化從而影響炎癥變化。例如，具有表型抑制性的 CD4+ T 細胞（即 Tregs，表達 FOXP3）的比例隨著年齡的增長而增加。Tregs 已被證明在神經退行性疾病中同時發(fā)揮保護和致病作用。如在 AD 小鼠模型中，Tregs 的短暫失活促使認知改善和炎癥減少。T 細胞可能通過細胞表面 T 細胞受體 (TCR) 識別其抗原在神經退行性疾病中發(fā)揮更直接的作用。例如在多發(fā)性硬化癥中，識別髓鞘肽的致病性 T 細胞會損傷組織。在針對 AD 的Aβ疫苗研究中，在某些情況下由于促炎 CD4+ T 細胞導致了毀滅性的腦膜腦炎的發(fā)生。而即使沒有免疫，神經元肽段的自身免疫反應也可能發(fā)生。在這種情況下，人們期望通過根據 CNS 中選擇的抗原特異性 T 細胞找到更受限制的 TCR 庫。事實上，最近報道已經在 AD 患者腦脊液中找到了類似的 CD4+ T 細胞。但是尚不清楚響應的 T 細胞克隆型是“輔助性”T 細胞 (CD4+FOXP3-) 還是“抑制性”Tregs (CD4+ FOXP3+)。

　　07

　　脂質失調

　　遺傳連鎖、大規(guī)模全基因組關聯和外顯子組測序研究也反復將脂質代謝相關基因/位點和罕見變異與 AD 聯系起來，包括載脂蛋白 E (APOE)、CLU、ABCA7、SORL1、REM2、PICALM、INPP5D 和 PLCG2。很多與脂質相關的基因變異（包括APOE）也與人類長壽有關。在酵母中發(fā)現的第一個長壽基因（LAG1）編碼一種神經酰胺合成酶。神經酰胺包含一系列脂質，既在復雜的鞘脂生物合成中發(fā)揮作用，又作為信號分子參與多種生物過程（包括細胞凋亡、炎癥、胰島素信號、線粒體功能、細胞衰老、端粒酶活性和自噬）。

　　正常衰老和神經退行性疾病中都會發(fā)生腦脂質成分的改變。大腦是脂質含量和多樣性最豐富的器官，尤其髓磷脂的含量異常豐富。通過脂質組學對生物系統(tǒng)中細胞脂質通路和網絡的大規(guī)模研究揭示了與AD和衰老相關的特定脂質譜。例如，多個研究小組一致報告了 AD 大腦中神經酰胺水平的早期積累。而高度富集在髓鞘的硫苷脂則在 AD 的最早臨床可識別階段顯著減少。AD 患者和動物模型中的腦硫苷脂水平與Aβ沉積的發(fā)生和嚴重程度密切相關。動物模型的機制研究表明，AD 中的硫苷脂缺乏以異構體特異性的方式發(fā)生，并且硫苷脂的缺乏足以誘導類似 AD 樣的神經炎癥和認知能力下降。此外，縮醛磷脂的水平不僅在 AD 患者的大腦中下降，而且在血液循環(huán)中也會下降。而乙醇胺縮醛磷脂的缺乏與疾病嚴重程度密切相關。值得注意的是，有報道稱人腦中縮醛磷脂水平會隨著正常衰老而下降，并且在人 70 歲左右會急劇下降。

　　結  論

　　時間性衰老伴隨著分子、細胞和系統(tǒng)層面的過程，這些過程可能對神經退行性疾病的易感性具有潛在的生物調節(jié)作用。將來自衰老生物學領域的最新見解會為與年齡相關的神經退行性疾病探索和靶向新的細胞和分子過程提了契機。盡管目前這種以老年科學為基礎的研究仍然是一個新興的研究領域，但此方法對于治療復雜的與年齡相關的疾?。ㄈ?AD）很有吸引力。衰老生物學途徑的協(xié)同相互作用讓人樂觀地認為有效靶向某一途徑可能會產生廣泛的有益影響。但是如上所述，這些細胞和分子過程在疾病中的轉變是復雜的，并且可能是非線性的。特定過程的早期上調（如細胞呼吸和衰老）可能有助于減輕神經退行性疾病的變化；然而隨著時間的推移，這些相同的過程可能會因持續(xù)氧化應激和炎癥而有害。因此，推動老年科學為基礎的疾病研究，優(yōu)化動物模型并加強跨學科培訓和合作對推動ADRD新療法的發(fā)現是積極和有益的。

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網址: JCI綜述：認知能力下降和神經退行性疾病背后的生物衰老進程 http://m.u1s5d6.cn/newsview488359.html