原創(chuàng) 鄧雨姍 王文元 細(xì)胞世界

人腦堪稱(chēng)世界上最復(fù)雜精密的計(jì)算機(jī)?；忌仙窠?jīng)退行性疾病，意味著這臺(tái)機(jī)器最重要的控制和反應(yīng)元件——神經(jīng)元發(fā)生了故障，對(duì)輸入的指令反應(yīng)遲緩、做出錯(cuò)誤的反應(yīng)甚至無(wú)法做出反應(yīng)。

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)系統(tǒng)功能異常所導(dǎo)致的疾病，主要表現(xiàn)為神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，使患者的記憶、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、智力都受到影響。大腦損傷區(qū)域不同，導(dǎo)致的疾病類(lèi)型也各不相同，其中以阿爾茲海默癥、漸凍人癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥四種最為常見(jiàn)。這些疾病威脅著世界上數(shù)千萬(wàn)人的日常生活和健康，且目前仍無(wú)法治愈。隨著人口老齡化的加劇，情況將會(huì)愈加嚴(yán)重。

是什么“謀殺”了神經(jīng)元？

造成神經(jīng)退行性疾病的直接原因是神經(jīng)元的大量損傷和死亡。我們自然首先要問(wèn)：這些神經(jīng)元為什么會(huì)受到損傷甚至死亡？

科學(xué)家們找到了部分原因，比如：

1、病理蛋白沉積

圖1 年齡增長(zhǎng)和疾病會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡

蛋白質(zhì)是細(xì)胞進(jìn)行各種生理活動(dòng)的載體，在合成的過(guò)程中蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤的折疊并形成異常聚集。在正常的生理情況下，細(xì)胞中蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)維持網(wǎng)絡(luò)有足夠的能力處理這些錯(cuò)誤折疊的蛋白，并清除它們。但基因突變和年齡增長(zhǎng)卻會(huì)使這一功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)被破壞（圖1）。穩(wěn)態(tài)破壞造成的細(xì)胞內(nèi)外蛋白異常聚集會(huì)影響神經(jīng)元的正常功能，誘發(fā)神經(jīng)元損傷和死亡，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。病理性蛋白的沉積，是多種神經(jīng)退行性疾病共同的病理特征。

2、神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥，是指神經(jīng)免疫系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活后的促炎癥狀態(tài)，是退行性神經(jīng)疾病的重要病理因素。

膠質(zhì)細(xì)胞具有抗炎和促炎的功能，并參與正常和疾病條件下的各類(lèi)免疫功能，包括吞噬，消除自由基和細(xì)胞修復(fù)等。同時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞還參與大腦回路建立，在突觸發(fā)育和突觸功能上發(fā)揮著關(guān)鍵作用。促炎狀態(tài)下，膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放促炎因子和活性氧，從而導(dǎo)致突觸喪失，神經(jīng)元功能受損，甚至神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元的死亡又會(huì)促使膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放促炎因子，導(dǎo)致更多神經(jīng)元受損，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

3、氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是衰老和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)控因素。生物體中抗氧化系統(tǒng)功能失調(diào)會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為活性物質(zhì)（氧、羥基自由基）水平升高。氧氣是所有生物體中最重要、也是最必要的物質(zhì)，它維持著我們的生命，參與多種生命活動(dòng)。大腦是我們?nèi)梭w中耗氧量最高的器官——據(jù)研究，占人體重量2%左右的大腦消耗了人體總耗氧量的20%左右，所以大腦對(duì)缺氧極為敏感。由于大腦對(duì)氧氣的需求量比身體其他部位都要高，其脂肪含量也相當(dāng)高，還富含氧化還原活性金屬，更容易產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。

誰(shuí)更容易成為“受害者”？

值得注意的是，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生并不是完全隨機(jī)的，它的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與很多因素有關(guān)，“受害者”的選擇是有傾向性的。

1、老年群體

衰老是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是阿爾茲海默癥和帕金森癥。成人腦中依然有神經(jīng)發(fā)生，但這一進(jìn)程隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸減緩，整合到功能網(wǎng)絡(luò)中的新神經(jīng)元變得有限。衰老細(xì)胞功能下降，更容易發(fā)生蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)和氧化應(yīng)激過(guò)度等，這些都會(huì)使衰老個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)更易發(fā)生不可逆的損傷。

2、風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者

科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶特定基因的人群患神經(jīng)退行性疾病的概率更大，科學(xué)家已確定了20個(gè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)基因，如攜帶APOE4基因的人比攜帶其等位基因APOE2/3的人患阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)要高4-12倍。這些風(fēng)險(xiǎn)基因都與病理蛋白的聚集和清除、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞代謝、細(xì)胞免疫和氧化應(yīng)激中的一種或多種生理過(guò)程相關(guān)，一旦發(fā)生突變就容易引起神經(jīng)元損傷。

3、生活習(xí)慣、居住環(huán)境不良人群

個(gè)人的生活習(xí)慣與環(huán)境因素同樣會(huì)影響患上神經(jīng)退行性疾病的幾率。不良生活習(xí)慣如吸煙、酗酒、熬夜、不健康飲食都會(huì)損傷我們的大腦，同時(shí)糖尿病、肥胖癥、高血脂等疾病也會(huì)提高神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率。大腦是一個(gè)對(duì)環(huán)境刺激高度敏感的器官。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，生活在環(huán)境污染區(qū)的人群患神經(jīng)退行性疾病的概率更高。顯然，除了對(duì)個(gè)體的治療，環(huán)境干預(yù)對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的控制也十分重要。

生活習(xí)慣和環(huán)境因素影響大腦的方式有很多，可以通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)直接影響神經(jīng)元的健康狀態(tài)，也可以間接通過(guò)其他器官和系統(tǒng)來(lái)影響大腦功能，如通過(guò)影響腸道微生物組群改變?cè)黾由窠?jīng)炎癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而影響大腦功能（圖2）。

圖2生活方式和環(huán)境能通過(guò)影響腸道健康反饋到大腦功能

我們不難發(fā)現(xiàn)，這些風(fēng)險(xiǎn)因素都與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激這些“謀殺”神經(jīng)元的“主犯”密切相關(guān)，能否從“受害者”的風(fēng)險(xiǎn)因素入手，預(yù)防和減少“謀殺”的發(fā)生，是目前神經(jīng)退行性疾病治療與藥物開(kāi)發(fā)的主要思路。

我們無(wú)法停止衰老的腳步，也無(wú)法改變基因的突變，但可以選擇健康的生活方式來(lái)降低患上神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。健康飲食，規(guī)律作息，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，按時(shí)體檢，這些看似“老生常談”的建議如果得到落實(shí)，都能成為健康生活的一道道“保險(xiǎn)”。

作者簡(jiǎn)介：

鄧雨姍 中國(guó)科學(xué)院上海生物與化學(xué)交叉研究中心，研究生

王文元 中國(guó)科學(xué)院上海生物與化學(xué)交叉研究中心研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院雙聘教授

課題組的研究方向?yàn)槔谜T導(dǎo)性干細(xì)胞,類(lèi)腦，基因編輯等技術(shù)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)理研究，發(fā)展基于誘導(dǎo)性干細(xì)胞的藥物篩選和藥效評(píng)價(jià)體系，探索神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞/基因治療方案。

特別鳴謝：

中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)進(jìn)行科普審稿

原標(biāo)題：《【科學(xué)普及】神經(jīng)退行性疾病：神經(jīng)元被“謀殺”后的迷局》

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