遺傳性易栓癥與靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加以及懷孕的不良結(jié)局有關(guān)。然而，當(dāng)前用于指導(dǎo)篩查和管理這些妊娠狀況的證據(jù)并不充分。本文主要目的是回顧常見易栓癥及其與母體靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，提出篩查適應(yīng)證以及妊娠期間的管理建議。

經(jīng)修訂，本臨床指南為易栓癥患者的評(píng)估建議、更新關(guān)于預(yù)防女性孕期和產(chǎn)后遺傳性易栓癥的共識(shí)指南、討論SOAP新發(fā)布的血栓預(yù)防和產(chǎn)科軸索麻醉注意事項(xiàng)提供更多信息。

臨床注意事項(xiàng)和建議

1.易栓癥的評(píng)估適用于哪些人？

篩查遺傳性血栓形成傾向僅適用于當(dāng)結(jié)果會(huì)影響管理決策的情況，不適用于治療其他風(fēng)險(xiǎn)因素。

以下情況可考慮對(duì)遺傳性易栓癥進(jìn)行靶向評(píng)估：

a. 有靜脈血栓栓塞史，有或沒(méi)有復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，且之前沒(méi)有做過(guò)易栓癥檢測(cè)。在一項(xiàng)基于人群的研究中，基于下面的因素，未經(jīng)治療孕婦的靜脈血栓栓塞的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所不同：先前的栓塞是否與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素（如妊娠、雌激素包括避孕藥）或不復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如骨折、手術(shù)、長(zhǎng)期固定）有關(guān)（4.5% vs.2.7%；RR 1.71；CI 95%,1.0 - 2.8)。遺傳性易栓癥的風(fēng)險(xiǎn)增加程度取決于易栓癥的類型（表1）。

b. 直系親屬（如父母或兄弟姐妹）存在高風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性易栓癥。在這種背景下，如果測(cè)試會(huì)影響管理，那么考慮對(duì)已知的易栓癥這個(gè)采用針對(duì)性檢測(cè)。

在其他情況下，易栓癥的檢測(cè)不常規(guī)推薦。具體而言，有胎兒丟失史或不良妊娠結(jié)局的婦女包括胎盤早剝、子癇前期，或胎兒生長(zhǎng)受限，不推薦遺傳性易栓癥的篩查，因?yàn)槟壳吧袥](méi)有足夠的臨床證據(jù)證明產(chǎn)前使用普通肝素或低分子量肝素可預(yù)防易栓癥的復(fù)發(fā)，且尚未建立該因果關(guān)系。盡管不推薦進(jìn)行遺傳性易栓癥的檢測(cè)，但是在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或死胎的情況下需考慮檢測(cè)抗凝脂綜合癥的獲得性抗體。

2.有靜脈血栓栓塞史且先前未行易栓癥檢測(cè)的女性應(yīng)推薦進(jìn)行哪些實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)？

對(duì)于有靜脈血栓栓塞史的女性，推薦的遺傳性易栓癥篩查測(cè)試應(yīng)該包括LeidenV因子突變（FVL）；凝血酶原G20210A突變；抗凝血酶；S蛋白和C蛋白不足（表2）。易栓癥篩查還包括檢測(cè)有抗凝脂抗體的獲得性易栓癥。實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)在距血栓形成較長(zhǎng)時(shí)間(至少6周)且患者沒(méi)有妊娠也沒(méi)有接受抗凝治療或激素治療時(shí)進(jìn)行。

理想情況下，在孕前功能性檢測(cè)時(shí)應(yīng)該對(duì)S蛋白不足進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)游離S蛋白水平值小于55%應(yīng)進(jìn)行跟蹤。在非妊娠狀態(tài)，游離S蛋白抗原值低于55%為S蛋白不足。在妊娠狀態(tài)下，目前還不清楚哪種S蛋白活動(dòng)是有診斷價(jià)值的，但游離S蛋白cutoff值低于30%和低于24%可分別被用于妊娠中期。

由于MTHFR C677T多態(tài)性的雜合或純合性與任何負(fù)面妊娠結(jié)局之間缺乏關(guān)聯(lián)性，包括靜脈血栓的任何增加的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦使用MTHFR突變分析或空腹同型半胱氨酸水平進(jìn)行篩查。

3.哪些患者應(yīng)考慮抗凝藥物預(yù)防靜脈血栓栓塞？

所有有遺傳性易栓癥的患者都應(yīng)該接受個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，此評(píng)估結(jié)果可能會(huì)改變預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的管理決策。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法用于評(píng)估懷孕或產(chǎn)后有遺傳性易栓癥的婦女是否可用抗凝劑預(yù)防靜脈血栓栓塞癥。有遺傳性易栓癥的婦女是否使用抗凝劑取決于個(gè)體的靜脈血栓栓塞史，易栓癥的嚴(yán)重程度（表3），家族靜脈血栓栓塞史以及其他風(fēng)險(xiǎn)因素，如剖腹產(chǎn)、肥胖、長(zhǎng)時(shí)間不動(dòng)。

表3.妊娠合并遺傳性易栓癥推薦的血栓預(yù)防

現(xiàn)有的指南中對(duì)于“高風(fēng)險(xiǎn)”和“低風(fēng)險(xiǎn)”易栓癥的區(qū)分缺乏廣泛的共識(shí)?？傮w建議受限于現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量，高度依賴病例對(duì)照研究。不同國(guó)家的指南存在爭(zhēng)議，為了提供臨床指南，專家們成立了一個(gè)抗凝論壇并在有遺傳性易栓癥的婦女在妊娠期和產(chǎn)后采取預(yù)防措施的必要性方面達(dá)成共識(shí)。這些作者推薦當(dāng)VTE風(fēng)險(xiǎn)大于等于3%時(shí)采取預(yù)防措施。值得注意的是，這個(gè)閾值由為該組專家的共識(shí)，對(duì)治療建議有著顯著影響。個(gè)體患者的可接受風(fēng)險(xiǎn)的程度可能不同，每一個(gè)獨(dú)立的臨床情況需要討論抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

2017年36項(xiàng)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)VTE絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)3%僅適用于出現(xiàn)抗凝血酶、C蛋白和S蛋白質(zhì)不足，或純合性LeidenV因子突變的婦女。凝血酶原基因純合突變的女性血栓栓塞的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不能用現(xiàn)有的研究來(lái)評(píng)估。

值得注意的是，此meta分析中所有的抗凝血酶、C蛋白和S蛋白缺乏的女性也有靜脈血栓栓塞家族史，這也是一項(xiàng)額外的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素?，F(xiàn)有的指南根據(jù)抗凝血酶、C蛋白和S蛋白缺乏對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)易栓癥進(jìn)行分類的標(biāo)準(zhǔn)不同。在這項(xiàng)meta分析中，血栓栓塞的家族史會(huì)增加妊娠期血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，并且可能導(dǎo)致絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。

即使在沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，LeidenV因子純合突變或凝血酶原基因突變的女性妊娠期和產(chǎn)后的VTE風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)該接受預(yù)防性用藥。同樣，基于National Partnership for Maternal Safety的推薦，抗凝血酶缺乏癥的女性和LeidenV因子雜合突變和凝血酶原基因突變的女性均被認(rèn)為具有高靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，在沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，應(yīng)該接受藥物預(yù)防。對(duì)于其他低風(fēng)險(xiǎn)易栓癥（FVL、凝血酶原G20210A雜合，C蛋白和S蛋白不足）藥物預(yù)防的需求需根據(jù)有無(wú)其他風(fēng)險(xiǎn)因素的存在進(jìn)行決策，并且可以結(jié)合多學(xué)科，邀請(qǐng)母胎醫(yī)學(xué)或血液學(xué)專家參與決策。治療建議在表3中列出。

被認(rèn)為在妊娠期需要藥物預(yù)防的女性通常需要在產(chǎn)后繼續(xù)使用抗凝劑6周以上。出現(xiàn)復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞或其他需終生抗凝的的女性應(yīng)在整個(gè)妊娠期低分肝素使用調(diào)整劑量，并過(guò)渡到產(chǎn)后抗凝劑的維持劑量。

4.孕婦可用的抗凝劑方案有哪些？

低分子量肝素和普通肝素均不滲透胎盤，均可用于妊娠期。妊娠期應(yīng)避免使用維生素K拮抗劑，機(jī)械心臟瓣膜女性在預(yù)防血栓栓塞時(shí)可例外。由于其半衰期長(zhǎng)，低分子量肝素優(yōu)于普通肝素，劑量可預(yù)測(cè)性好，母體安全性得到改善。劑量是基于易栓癥的嚴(yán)重程度（表3）并可能受其他靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)因素（肥胖、剖腹產(chǎn)、家族史、靜脈血栓栓塞史）的影響。表4列出了抗凝治療方案的預(yù)防性劑量、中間劑量和調(diào)整（治療）劑量。此外，抗凝血酶濃縮液可用于抗凝血酶不足的患者，他們通常難以采用標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑進(jìn)行治療或作為VTE預(yù)防或治療的多學(xué)科方案的一部分。

靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高多出現(xiàn)在妊娠早期。因此，在確定妊娠或盡可能在妊娠早期采用抗凝治療。

在調(diào)整劑量方案中，母親體重將被用于計(jì)算低分子量肝素的劑量。然而，當(dāng)使用預(yù)防性方案時(shí)，缺乏足夠的證據(jù)建議根據(jù)體重來(lái)改變劑量。同樣，不推薦常規(guī)預(yù)防性抗凝治療中抗-XA水平的評(píng)估，且預(yù)防性劑量的決策可以在個(gè)案基礎(chǔ)上進(jìn)行。

對(duì)于需要調(diào)整劑量抗凝的婦女，可根據(jù)母親體重計(jì)算初始劑量，目標(biāo)是注射后4小時(shí)抗-XA水平為0.6～1單位/ml。即使是在調(diào)整劑量的治療方案中，執(zhí)行常規(guī)抗Xa因子水平的需求也是有爭(zhēng)議的。因?yàn)槿焉锲诘膭┝空{(diào)整并沒(méi)有顯示出低分子量肝素的安全性或有效性有所增加，連續(xù)評(píng)估抗Xa因子水平很大程度上是不必要的，但在個(gè)案基礎(chǔ)上是可以考慮的。如果使用普通肝素抗凝治療，應(yīng)檢測(cè)中期活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）水平，以確保治療劑量。咨詢與母胎醫(yī)學(xué)或血液學(xué)專家有助于調(diào)整抗凝方案。

幾乎所有需要產(chǎn)前抗凝的女性，產(chǎn)后需繼續(xù)抗凝治療（表3）。一些需要產(chǎn)后抗凝超出6周的女性會(huì)在生產(chǎn)后過(guò)渡到使用華法林。使用普通肝素、低分子量肝素和華法林時(shí)可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。應(yīng)避免在懷孕和哺乳期直接口服凝血酶抑制劑（dabigatran）和抗Xa抑制劑（rivaroxaban，apixaban），因?yàn)闆](méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其對(duì)女性、胎兒和母乳喂養(yǎng)的新生兒的安全性。

5.適合易栓癥患者的圍產(chǎn)期管理方法是什么？

單純易栓癥并不是標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科適應(yīng)癥的一種引產(chǎn)指征。但是，如果需要的話，足月引產(chǎn)術(shù)可用于選擇抗凝作用中止的時(shí)間來(lái)幫助軸索麻醉。關(guān)于生產(chǎn)的計(jì)劃，應(yīng)該考慮并與患者討論關(guān)于避免生產(chǎn)過(guò)程中非必要的凝血作用以及在生產(chǎn)前選擇鎮(zhèn)痛或麻醉。SOAP特別針對(duì)產(chǎn)科群體發(fā)表了處理血栓預(yù)防和軸索麻醉的注意事項(xiàng)的指南共識(shí)。除了作出特定的管理建議，他們還建議每個(gè)單位針對(duì)當(dāng)孕婦和產(chǎn)婦需使用抗凝藥物治療以及接受血栓預(yù)防的女性符合軸索麻醉?xiàng)l件時(shí)制定相關(guān)草案。

一般來(lái)說(shuō)，為了促進(jìn)軸索麻醉，分娩前調(diào)整劑量的低分子肝素因保留24小時(shí)，預(yù)防性低分子肝素應(yīng)保留12小時(shí)?；蛘?，可以考慮同等劑量的普通肝素作為生產(chǎn)方法，因?yàn)樗陌胨テ诙?，可以改善患者在分娩和生產(chǎn)時(shí)使用軸索麻醉的可能性。然而，與預(yù)防性低分子量肝素的最后一劑的間隔類似，SOAP指南建議劑量大于7500單位時(shí)普通肝素最后一劑的時(shí)間間隔為12小時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)驗(yàn)證正常APTT的情況除外。最終的目標(biāo)是在優(yōu)化適合患者的抗凝劑的同時(shí)仍然允許在需要時(shí)可以使用軸索麻醉。出現(xiàn)易栓癥的患者應(yīng)考慮使用連續(xù)壓迫裝置，直到她們產(chǎn)后完全恢復(fù)走動(dòng)能力。所有接受剖腹產(chǎn)的女性應(yīng)按最小值連續(xù)壓迫裝置，并根據(jù)血栓形成傾向的類型和其他風(fēng)險(xiǎn)因素（表3）考慮藥物預(yù)防。

接受抗凝血?jiǎng)┑牟∪藨?yīng)在分娩時(shí)停止注射。接受普通肝素或低分子量肝素且需要在生產(chǎn)時(shí)迅速逆轉(zhuǎn)抗凝效果的患者可用硫酸魚精蛋白。硫酸魚精蛋白的劑量取決于給藥途徑以及患者是否接受普通肝素和低分子量肝素和正在服用這些藥物的給藥途徑。只有部分低分子量肝素會(huì)和硫酸魚精蛋白中和。

6. 對(duì)于需要產(chǎn)后抗凝治療的易栓癥患者，合適的管理方案是什么?

普通肝素或低分子量肝素的產(chǎn)后劑量應(yīng)該等于產(chǎn)前治療的劑量。產(chǎn)后重新開始抗凝治療的最優(yōu)時(shí)間尚不清楚。減少出血并發(fā)癥的合理方法是陰道分娩后4-6小時(shí)或剖腹產(chǎn)后6-12小時(shí)重新使用普通肝素或低分子量肝素。生產(chǎn)時(shí)使用軸索麻醉的產(chǎn)婦，重新用抗凝藥物的時(shí)機(jī)應(yīng)結(jié)合麻醉學(xué)綜合考慮。

為了避免華法林早期抗蛋白C效應(yīng)引起的反常血栓形成和皮膚壞死，用華法林治療的婦女應(yīng)用調(diào)整劑量的低分子量肝素或普通肝素橋接，直到治療范圍內(nèi)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率為（2.0-3.0）并且持續(xù)2天。在產(chǎn)后階段，華法林可與調(diào)整劑量的肝素化合物同時(shí)使用。華法林初始劑量為每天5毫克，連用2天，隨后劑量取決于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比率的監(jiān)測(cè)。華法林、低分子量肝素和普通肝素不會(huì)在母乳中積聚且不會(huì)引起嬰兒的抗凝血作用；因此，這些抗凝劑可用于母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)婦。

7. 對(duì)于易栓癥患者，選擇什么樣的產(chǎn)后避孕方式是合適的?

使用含雌激素的口服避孕藥會(huì)增加有遺傳性易栓癥女性的VTE風(fēng)險(xiǎn)。最初的血栓栓塞事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加至基線以上：FVL雜合子（RR，2.47-15.04），凝血酶基因突變雜合子（RR，3.60-8.63），F(xiàn)VL和凝血酶原基因雜合子（RR，3.79-76.47），C蛋白不足（RR，1.7-23.9）S蛋白不足（RR，1.4-17.1）和抗凝血酶不足（RR，1.4-115.8）。然而，血栓栓塞伴有易栓癥和使用含雌激素的避孕的絕對(duì)年度化風(fēng)險(xiǎn)仍然很低，估計(jì)值范圍為0.1%到7.1%。血栓栓塞伴有高風(fēng)險(xiǎn)易栓癥（如純合性FVL或純合性凝血酶原基因突變）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是未知的

有遺傳性易栓癥的女性可考慮使用替代法來(lái)避孕如宮內(nèi)設(shè)備（包括那些含有孕酮的設(shè)備），單純黃體素制劑或植入物，阻斷法。然而，在低血栓栓塞的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)甚至僅是易栓癥的情況下，不推薦在采取組合避孕前對(duì)所有女性進(jìn)行血栓形成傾向篩查不推薦。不推薦僅為了防止一例死于栓塞就對(duì)大量女性進(jìn)行篩查（近50萬(wàn)例超過(guò)基線，致命的栓塞發(fā)生率為6/100000)。

翻譯：Iris

審校：董艷玲

【審校簡(jiǎn)介】董艷玲，女，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶市產(chǎn)前診斷中心，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)碩士，主要從事產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢工作，發(fā)表SCI 5篇。

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