6月28日，美國FDA批準輝瑞（Pfizer）與OPKO Health聯(lián)合研制的長效人生長激素類似物Ngenla（somatrogon）上市，該藥用于治療3歲及以上因內(nèi)源性生長激素分泌不足而導致生長緩慢的患兒，僅需每周皮下注射一次。

據(jù)Frost&Sullivan公司預測，到2030年全球兒童生長激素缺乏癥的治療市場將達到60億美元。

那么國內(nèi)生長激素的市場情況如何呢？

據(jù)中華醫(yī)學會報道，中國4-15歲因生長遲緩需要治療的兒童約有700萬，除膳食營養(yǎng)相關外，很多兒童的生長遲緩可能是由兒童生長激素缺乏癥所造成的。

人生長激素（hGH）由191個氨基酸組成，分子量在22KDa左右，是調(diào)節(jié)機體代謝，促進人體生長發(fā)育最重要的一種肽類激素。

短效生長激素需要每日注射給藥，而長效生長激素每周僅需注射一次，每年可少打313針，能有效提高治療效果，減少因注射相關的不適，是解決兒童用藥依從性差的重要手段之一。

01、國內(nèi)生長激素現(xiàn)狀

目前國內(nèi)市場在售的生長激素類型有三種，分別為短效生長激素（粉針劑）、短效生長激素（水針劑）、以及長效生長激素（水針劑）。

國內(nèi)已上市的生長激素

1998年，國內(nèi)上市了第一款重組人生長激素——生長激素粉針劑，也是目前競爭廠家最多的一款產(chǎn)品，共有6家企業(yè)獲批生產(chǎn)。2005年，國內(nèi)第一款水針劑獲批上市，相對于粉針劑而言，其制備過程無需冷凍干燥，生物活性更高、穩(wěn)定性更好，但患兒仍需每天注射該產(chǎn)品，目前國內(nèi)僅有3家企業(yè)獲批生產(chǎn)。2014年，長春金賽的聚乙二醇化重組人生長激素水針劑獲批上市，是我國首個、且目前唯一市場在售的長效人生長激素；該產(chǎn)品每周僅需注射一次，能有效避免漏針情況，提高了患兒的耐受度、依從性和治療效果。

2022年中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機構）終端生長激素銷售規(guī)模約為67億元，國內(nèi)藥企占據(jù)市場“大頭”，其中長春金賽市占比超80%；在粉針劑市場，長春金賽以超50%的市場份額穩(wěn)居品牌TOP1，安科生物和聯(lián)合賽爾緊隨其后；在水針劑市場，長春金賽市場份額高達99%，安科生物及諾和諾德合計占比不足1%；而長效生長激素銷售規(guī)模已超過7億元，同比增長33.71%。

02、長效生長激素

2007年，韓國LG生命科學公司推出了全球首款微球緩釋長效生長激素。2014年，中國CFDA批準了長春金賽的PEG化長效生長激素，該產(chǎn)品也是目前國內(nèi)唯一獲批的長效生長激素。生長激素的長效化技術主要有微球、融合蛋白、前藥修飾和聚乙二醇化等技術。

長效生長激素相關技術一覽

一、融合蛋白技術

融合蛋白技術是指利用基因工程等技術將某種功能蛋白與其他天然蛋白融合而產(chǎn)生的新型蛋白的技術，其通過增大分子量，減少腎小球的濾過作用，延長血漿半衰期。目前可以利用的融合蛋白包括Fc蛋白、HSA、CTP等。

1.1、Fc融合蛋白

億一生物的F-899和濟川藥業(yè)的TJ101均是采用Fc融合蛋白技術開發(fā)的，其區(qū)別在于F-899是重組人生長激素同源二聚體與人IgG2-Fc形成的融合蛋白，而TJ101采用的是hyFc融合蛋白技術（hyFc由IgD和IgG4的一部分組成）。與短效重組人生長激素藥物相比，該產(chǎn)品的蛋白質(zhì)分子量較大，體內(nèi)半衰期明顯延長，可有效改善病患的依從性。

1.2、HSA融合蛋白

優(yōu)諾金生物采用的HSA融合蛋白技術，是將脂肪酸通過乙?；投c突變的生長激素分子結合，脂肪酸再與血漿白蛋白形成可逆結合，從而延長半衰期。由于人血白蛋白半衰期長達19天，無免疫源性，其本身也是天然載體，可在酵母中大量表達降低成本，是非常理想的融合載體。

1.3、CTP融合蛋白

輝瑞的Ngenla采用的是CTP融合蛋白技術，將2個和1個人類絨毛膜促性腺激素β亞基的CTP融合蛋白，分別連接到生長激素分子的C和N末端，可有效延長生長激素的半衰期。CTP蛋白是人體內(nèi)天然的蛋白質(zhì)，免疫原性非常低。

二、前藥修飾技術

TransCon技術又名“暫時連接技術”，維昇藥業(yè)的隆培促生長素便是基于該技術開發(fā)的。隆培促生長素包括三個部分：未經(jīng)修飾的生長激素、惰性載體分子和連接結構。該產(chǎn)品注射至人體后，在生理條件的pH和溫度下，可在體內(nèi)連續(xù)7天釋放具有活性的生長激素。

2022年11月，維昇藥業(yè)宣布其長效生長激素——隆培促生長素在中國的Ⅲ期關鍵臨床試驗達到主要研究終點，治療52周后年化生長速率優(yōu)于短效生長激素，且安全性相當。

三、PEG修飾

PEG修飾技術，是目前最常用于蛋白質(zhì)長效化的技術之一。PEG本身具有無毒、無免疫原性、水溶性佳等特點，蛋白質(zhì)藥物通過PEG修飾以后，最顯著的特點就是延長半衰期，同時也可提高藥物的穩(wěn)定性，改善藥物的藥代動力學。

3.1、Y型PEG修飾

Y型PEG修飾技術，是廈門特寶獨有的一種長效技術。2023年6月，公司采用Y型PEG修飾的長效升白藥——拓培非格司亭注射液獲NMPA批準上市。此外，廈門特寶的Y型聚乙二醇重組人生長激素注射液已進入III期臨床，有望在未來幾年內(nèi)獲批上市。

3.2、U型PEG修飾

目前國內(nèi)上市的長效生長激素——聚乙二醇重組人生長激素注射液（長春金賽），采用的便是U型PEG結構——PEG雙鏈連接在賴氨酸母核上。該產(chǎn)品與上市近20年的聚乙二醇干擾素α-2a注射液（羅氏）結構相同，安全性良好。值得一提的是，該技術的應用，既可保證生長激素的穩(wěn)定性和安全性，也可保證制備過程中產(chǎn)物的高度均一性。

03、長效生長激素是否會納入國采？

可能性不大

在國內(nèi)，因生長激素缺乏癥而接受治療的患兒不足3萬名，藥物治療滲透率不到1%，相對于歐美發(fā)達國家10%以上的滲透率，國內(nèi)生長激素市場仍有很大的增長空間。據(jù)Frost&Sullivan預計，2030年中國兒童生長激素缺乏癥的治療市場規(guī)模將超過200億元，市場潛力十分巨大。

目前，短效的生長激素已相繼被部分省市納入集采，但主要產(chǎn)品是粉針劑，水針劑因報量太少，暫無法實現(xiàn)“以量換價”，企業(yè)參與度普遍不高。不過，國內(nèi)生長激素市場由短效向長效的更迭則是必然趨勢。

未來，隨著粉針劑和水針劑進一步納入集采、長效生長激素年治療費用的下降、以及更多長效生長激素廠家加入市場競爭，長效生長激素的市場規(guī)模有望迎來新一輪的擴容。

根據(jù)2021年國務院印發(fā)的《關于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》，筆者分析，短期內(nèi)長效生長激素被納入國采的可能性不大，主要原因有以下4點：

1、身高發(fā)育不足并不是危及生命的疾病，其具備改善需求屬性；

2、生長激素需要長期注射，院外為主要市場，短效生長激素雖被納入國家醫(yī)保（乙類），但每年醫(yī)保支付金額約為5億元，即使該類產(chǎn)品被納入集采，醫(yī)保節(jié)省的費用不多；

3、企業(yè)無法實現(xiàn)“以量換價”，產(chǎn)品降價動力不足；

4、目前國內(nèi)僅長春金賽的長效生長激素獲批在售，而維昇藥業(yè)、安科生物、廈門特寶等5家企業(yè)的產(chǎn)品處于后期臨床研發(fā)階段，獲批上市仍需時日，企業(yè)競爭格局暫未滿足國采的要求。

END

作者 | 藥潤細無聲

來源 | 米內(nèi)網(wǎng)

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