首頁資訊「OY 雙免」新輔助治療可切除 III 期黑色素瘤 EFS HR 0.32?。麬SCO 2024

「OY 雙免」新輔助治療可切除 III 期黑色素瘤 EFS HR 0.32?。麬SCO 2024

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年06月19日 16:11

引言

2024 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于美國東部時間 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥以線上結合線下的形式展開。本次大會共有 62 項 LBA 研究，包括全體大會（Plenary Session）5 項以及各瘤種專場 57 項，ASCO 最為重磅的「全體大會」是關注度最高的研究進展發(fā)布舞臺。而黑色素瘤免疫治療在經歷幾年的平靜期后今年終于迎來了足以改變黑色素瘤治療臨床實踐的重磅研究——NADINA 研究，該研究也成為今年 ASCO 全體大會的 5 個重磅 LBA 之一，研究結果在大會報告的同時于 6 月 2 日同步刊登于醫(yī)學頂刊 NEJM 雜志。

圖 1：研究截圖

研究背景

黑色素瘤是一類起源于黑色素細胞的高度惡性皮膚腫瘤，該腫瘤在白人中發(fā)病率較高，在我國屬于少見惡性腫瘤。說起黑色素瘤治療就不得不提免疫治療，在腫瘤圈流傳這么一句老話：靶向治療學習非小細胞肺癌，免疫治療學習黑色素瘤。可見黑色素瘤在免疫治療時代不可撼動的地位。

可切除 III 期皮膚黑色素瘤患者的標準治療方案為淋巴結清掃術（TLND）后納武利尤單抗（NIVO）或帕博利珠單抗（PEM）輔助治療，BRAF 突變黑色素瘤則可使用達拉非尼+曲美替尼輔助治療。但是 III 期皮膚黑色素瘤患者經過標準治療后，5 年無復發(fā)生存（RFS）率為 30%，總生存（OS）率為 50%，雖然標準輔助免疫治療能改善患者的 RFS，截止到現(xiàn)在依然沒有證據(jù)證實輔助治療可給患者帶來顯著的生存獲益。

針對 III 期黑色素瘤新輔助治療，最新公布的 II 期 SWOG S1801 研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗新輔助治療的加入顯著改善了患者的無事件生存（EFS）率（24 個月 EFS 率：72% vs. 49%）。另外 OpACIN-neo 和 PRADO 系列早期臨床研究也證實納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療具有較好安全性和療效，且在新輔助治療后達到病理完全緩解（pCR）或 near pCR 的患者術后可豁免 PD-1 抑制劑輔助治療。

圖 2：SWOG S1801 研究設計和 24 個月 EFS 率

圖 3：SWOG 1404 臨床研究帕博利珠輔助治療 EFS 和 OS

研究方法

NADINA 研究是一項旨在評估納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助 vs. 納武利尤單抗輔助治療用于 III 期可切除皮膚型黑色素瘤的療效和安全性的全球多中心 3 期隨機對照研究。納入患者將被隨機分配到了雙免新輔助治療組或免疫輔助標準治療組：

雙免新輔助組：80 mg 伊匹木單抗+ 240 mg 納武利尤單抗新輔助治療 2 周期 → 手術 → 未 pCR/near pCR（殘存腫瘤細胞 ≤10%）患者輔助納武利尤單抗 11 個周期/輔助達拉非尼+曲美替尼 46 周 ± 放療；pCR/near pCR 患者免除免疫輔助治療（僅觀察）；

免疫輔助標準治療組：手術 →480 mg 納武利尤單抗輔助治療 12 個周期 ± 放療。

圖 4：NADINA 研究設計

研究的主要終點為 EFS，統(tǒng)計學家假設新輔助治療可將標準治療的 24 個月 EFS 率從 60% 提高到 75%（2-sided alpha = 0.05），預估樣本量為 420 例患者，需在發(fā)生 132 例事件的時候才能提供 90.5% 的效能來檢測是否達到統(tǒng)計學差異；次要終點包括 OS（關鍵終點）、病理緩解率、RFS、無遠處轉移生存期（DMFS）、藥物不良反應、手術并發(fā)癥以及生活質量。

研究結果

研究納入來自澳大利亞、歐洲和美國的 423 名皮膚或原發(fā)灶不明的 III 期黑色素瘤患者，212 名患者入組新輔助治療組，211 名入組輔助治療組。新輔助治療組 198 例接受手術治療，120 例患者獲得 pCR/near pCR 而未接受后續(xù)輔助治療，66 例開始輔助治療，12 例未開始輔助治療。輔助治療組 208 例接受了手術，170 例患者術后開始輔助治療，38 例未開始輔助治療。兩組患者的臨床病理特征在基線時基本平衡。

圖 5：NADINA 研究患者入組情況

經過 9.9 個月中位隨訪的中期分析結果顯示，研究達到了主要終點，雙免新輔助治療組 EFS 顯著優(yōu)于標準輔助治療組：雙免新輔助治療降低了 68% 患者疾病進展、復發(fā)或死亡（EFS）風險（HR 0.32；99.9%CI：0.15-0.66；p＜0.0001），12 個月 EFS 率絕對降低 26.5%（83.7% vs. 57.2%）。

圖 6：NADINA 研究主要終點 EFS 結果

EFS 亞組分析中幾乎所有的亞組都更傾向于新輔助治療組，BRAF 突變也未影響到雙免新輔助治療的療效，BRAF 突變組 EFS 結果為 HR = 0.29（99.9%Cl：0.11-0.79），p<0.0001。

圖 7：NADINA 研究 BRAF 突變亞組（左）和非突變亞組（右）EFS 結果

新輔助治療組術后病理緩解方面，中心評估的新輔助治療組中高達 59% 的患者實現(xiàn)了主要病理緩解（MPR），其中 47.2% 為 pCR，11.8% 為 near pCR，因此接近 2/3 患者免除了 1 年的免疫輔助治療。另外研究發(fā)現(xiàn)，實際病理緩解和影像緩解不一致，影像學評估疾病穩(wěn)定（SD）的患者中有接近 50% 患者實際上為 MPR。

圖 8：NADINA 研究新輔助治療組術后病理緩解結果

病理緩解深度與患者 RFS 關系的分析結果發(fā)現(xiàn)，pCR 和 near pCR 人群的 RFS 結果相當，12 個月 RFS 率為 95.4% vs. 94.1%。而 pPR 和 pNR 患者即使經過輔助治療其 12 個月 RFS 率僅為 76.1% vs. 57.0%。

圖 9：NADINA 研究不同客觀緩解率患者 EFS 結果

安全性方面，未發(fā)生與納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗或與達拉非尼聯(lián)合曲美替尼相關的新不良事件（AE）。新輔助組和輔助組 ≥3 級 AE 發(fā)生率 47.2% vs. 34.1%，而治療相關的 ≥3 級 AE 發(fā)生率 29.7% vs. 14.7%，治療相關內分泌疾病發(fā)生率為 30.7% vs. 9.9%。在數(shù)據(jù)截止時，新輔助組 25.0% 的患者和輔助組 7.5% 的患者正在發(fā)生事件：最常見的事件是甲狀腺功能減退癥（11.3% vs. 6.5%）和腎上腺皮質功能減退癥（7.1% vs. 1.2%）。輔助組中 1 例患者死于納武利尤單抗引起的肺炎，在新輔助組中沒有發(fā)生與治療相關的死亡。

圖 10：NADINA 研究不良反應結果

研究結論

NADINA 是首個黑色素瘤新輔助 ICIs 治療的 3 期臨床研究，也是首個單純免疫而非免疫+化療用于實體瘤的新輔助治療的 3 期臨床研究。研究結果顯示，新輔助聯(lián)合伊匹木單抗+納武利尤單抗與標準輔助 PD-1 治療相比，EFS 顯著獲益（HR 0.32；99.9%CI：0.15-0.66；p<0.0001），2 周期雙免新輔助治療也使接近 60% 患者免于術后長程的輔助治療，幾乎所有亞組均受益于新輔助伊匹木單抗+納武利尤單抗治療。

NADINA 與 SWOG 1801 將共同推動新輔助免疫療法成為 III 期黑色素瘤的新標準。NADINA 研究治療模式也將為其他免疫新輔助后 MPR 實體瘤的輔助治療提供新的治療思路。

討論

大會針對 NADINA 研究結果討論環(huán)節(jié)中對 III 期實體瘤的治療模式選擇新輔助/輔助/手術，3 個治療模式進行有針對性的討論。討論結論認為，NADINA 治療模式無疑是一種全新的治療模式，但其仍需要更長的隨訪和 OS 數(shù)據(jù)來確定它是否能成為新的標準治療模式；對于術后選擇標準輔助治療患者，術前 2-3 周期免疫治療將有非常大的獲益；復發(fā)風險越大的患者越能從免疫新輔助治療中獲益，因而 NADINA 治療模式對于高復發(fā)風險患者來說是非常好的選擇；考慮到長期免疫治療導致的不可逆的免疫相關不良反應的風險升高和復發(fā)后免疫挽救治療非常好的獲益，患者死亡風險較小時可以考慮不進行免疫輔助治療；IV 期治療效果欠佳患者可能需要不同的風險/獲益分析方法。

整理：毛陽；編輯：lsh

題圖：丁香園創(chuàng)意團隊

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