首頁(yè) 資訊「OY 雙免」新輔助治療可切除 III 期黑色素瘤 EFS HR 0.32！｜ASCO 2024

「OY 雙免」新輔助治療可切除 III 期黑色素瘤 EFS HR 0.32?。麬SCO 2024

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年06月19日 16:11

引言

2024 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于美國(guó)東部時(shí)間 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥以線上結(jié)合線下的形式展開(kāi)。本次大會(huì)共有 62 項(xiàng) LBA 研究，包括全體大會(huì)（Plenary Session）5 項(xiàng)以及各瘤種專(zhuān)場(chǎng) 57 項(xiàng)，ASCO 最為重磅的「全體大會(huì)」是關(guān)注度最高的研究進(jìn)展發(fā)布舞臺(tái)。而黑色素瘤免疫治療在經(jīng)歷幾年的平靜期后今年終于迎來(lái)了足以改變黑色素瘤治療臨床實(shí)踐的重磅研究——NADINA 研究，該研究也成為今年 ASCO 全體大會(huì)的 5 個(gè)重磅 LBA 之一，研究結(jié)果在大會(huì)報(bào)告的同時(shí)于 6 月 2 日同步刊登于醫(yī)學(xué)頂刊 NEJM 雜志。

圖 1：研究截圖

研究背景

黑色素瘤是一類(lèi)起源于黑色素細(xì)胞的高度惡性皮膚腫瘤，該腫瘤在白人中發(fā)病率較高，在我國(guó)屬于少見(jiàn)惡性腫瘤。說(shuō)起黑色素瘤治療就不得不提免疫治療，在腫瘤圈流傳這么一句老話：靶向治療學(xué)習(xí)非小細(xì)胞肺癌，免疫治療學(xué)習(xí)黑色素瘤?？梢?jiàn)黑色素瘤在免疫治療時(shí)代不可撼動(dòng)的地位。

可切除 III 期皮膚黑色素瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為淋巴結(jié)清掃術(shù)（TLND）后納武利尤單抗（NIVO）或帕博利珠單抗（PEM）輔助治療，BRAF 突變黑色素瘤則可使用達(dá)拉非尼+曲美替尼輔助治療。但是 III 期皮膚黑色素瘤患者經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率為 30%，總生存（OS）率為 50%，雖然標(biāo)準(zhǔn)輔助免疫治療能改善患者的 RFS，截止到現(xiàn)在依然沒(méi)有證據(jù)證實(shí)輔助治療可給患者帶來(lái)顯著的生存獲益。

針對(duì) III 期黑色素瘤新輔助治療，最新公布的 II 期 SWOG S1801 研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗新輔助治療的加入顯著改善了患者的無(wú)事件生存（EFS）率（24 個(gè)月 EFS 率：72% vs. 49%）。另外 OpACIN-neo 和 PRADO 系列早期臨床研究也證實(shí)納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療具有較好安全性和療效，且在新輔助治療后達(dá)到病理完全緩解（pCR）或 near pCR 的患者術(shù)后可豁免 PD-1 抑制劑輔助治療。

圖 2：SWOG S1801 研究設(shè)計(jì)和 24 個(gè)月 EFS 率

圖 3：SWOG 1404 臨床研究帕博利珠輔助治療 EFS 和 OS

研究方法

NADINA 研究是一項(xiàng)旨在評(píng)估納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助 vs. 納武利尤單抗輔助治療用于 III 期可切除皮膚型黑色素瘤的療效和安全性的全球多中心 3 期隨機(jī)對(duì)照研究。納入患者將被隨機(jī)分配到了雙免新輔助治療組或免疫輔助標(biāo)準(zhǔn)治療組：

雙免新輔助組：80 mg 伊匹木單抗+ 240 mg 納武利尤單抗新輔助治療 2 周期 → 手術(shù) → 未 pCR/near pCR（殘存腫瘤細(xì)胞 ≤10%）患者輔助納武利尤單抗 11 個(gè)周期/輔助達(dá)拉非尼+曲美替尼 46 周 ± 放療；pCR/near pCR 患者免除免疫輔助治療（僅觀察）；

免疫輔助標(biāo)準(zhǔn)治療組：手術(shù) →480 mg 納武利尤單抗輔助治療 12 個(gè)周期 ± 放療。

圖 4：NADINA 研究設(shè)計(jì)

研究的主要終點(diǎn)為 EFS，統(tǒng)計(jì)學(xué)家假設(shè)新輔助治療可將標(biāo)準(zhǔn)治療的 24 個(gè)月 EFS 率從 60% 提高到 75%（2-sided alpha = 0.05），預(yù)估樣本量為 420 例患者，需在發(fā)生 132 例事件的時(shí)候才能提供 90.5% 的效能來(lái)檢測(cè)是否達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；次要終點(diǎn)包括 OS（關(guān)鍵終點(diǎn)）、病理緩解率、RFS、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）、藥物不良反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥以及生活質(zhì)量。

研究結(jié)果

研究納入來(lái)自澳大利亞、歐洲和美國(guó)的 423 名皮膚或原發(fā)灶不明的 III 期黑色素瘤患者，212 名患者入組新輔助治療組，211 名入組輔助治療組。新輔助治療組 198 例接受手術(shù)治療，120 例患者獲得 pCR/near pCR 而未接受后續(xù)輔助治療，66 例開(kāi)始輔助治療，12 例未開(kāi)始輔助治療。輔助治療組 208 例接受了手術(shù)，170 例患者術(shù)后開(kāi)始輔助治療，38 例未開(kāi)始輔助治療。兩組患者的臨床病理特征在基線時(shí)基本平衡。

圖 5：NADINA 研究患者入組情況

經(jīng)過(guò) 9.9 個(gè)月中位隨訪的中期分析結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，雙免新輔助治療組 EFS 顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組：雙免新輔助治療降低了 68% 患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡（EFS）風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.32；99.9%CI：0.15-0.66；p＜0.0001），12 個(gè)月 EFS 率絕對(duì)降低 26.5%（83.7% vs. 57.2%）。

圖 6：NADINA 研究主要終點(diǎn) EFS 結(jié)果

EFS 亞組分析中幾乎所有的亞組都更傾向于新輔助治療組，BRAF 突變也未影響到雙免新輔助治療的療效，BRAF 突變組 EFS 結(jié)果為 HR = 0.29（99.9%Cl：0.11-0.79），p<0.0001。

圖 7：NADINA 研究 BRAF 突變亞組（左）和非突變亞組（右）EFS 結(jié)果

新輔助治療組術(shù)后病理緩解方面，中心評(píng)估的新輔助治療組中高達(dá) 59% 的患者實(shí)現(xiàn)了主要病理緩解（MPR），其中 47.2% 為 pCR，11.8% 為 near pCR，因此接近 2/3 患者免除了 1 年的免疫輔助治療。另外研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)際病理緩解和影像緩解不一致，影像學(xué)評(píng)估疾病穩(wěn)定（SD）的患者中有接近 50% 患者實(shí)際上為 MPR。

圖 8：NADINA 研究新輔助治療組術(shù)后病理緩解結(jié)果

病理緩解深度與患者 RFS 關(guān)系的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pCR 和 near pCR 人群的 RFS 結(jié)果相當(dāng)，12 個(gè)月 RFS 率為 95.4% vs. 94.1%。而 pPR 和 pNR 患者即使經(jīng)過(guò)輔助治療其 12 個(gè)月 RFS 率僅為 76.1% vs. 57.0%。

圖 9：NADINA 研究不同客觀緩解率患者 EFS 結(jié)果

安全性方面，未發(fā)生與納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗或與達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼相關(guān)的新不良事件（AE）。新輔助組和輔助組 ≥3 級(jí) AE 發(fā)生率 47.2% vs. 34.1%，而治療相關(guān)的 ≥3 級(jí) AE 發(fā)生率 29.7% vs. 14.7%，治療相關(guān)內(nèi)分泌疾病發(fā)生率為 30.7% vs. 9.9%。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，新輔助組 25.0% 的患者和輔助組 7.5% 的患者正在發(fā)生事件：最常見(jiàn)的事件是甲狀腺功能減退癥（11.3% vs. 6.5%）和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（7.1% vs. 1.2%）。輔助組中 1 例患者死于納武利尤單抗引起的肺炎，在新輔助組中沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

圖 10：NADINA 研究不良反應(yīng)結(jié)果

研究結(jié)論

NADINA 是首個(gè)黑色素瘤新輔助 ICIs 治療的 3 期臨床研究，也是首個(gè)單純免疫而非免疫+化療用于實(shí)體瘤的新輔助治療的 3 期臨床研究。研究結(jié)果顯示，新輔助聯(lián)合伊匹木單抗+納武利尤單抗與標(biāo)準(zhǔn)輔助 PD-1 治療相比，EFS 顯著獲益（HR 0.32；99.9%CI：0.15-0.66；p<0.0001），2 周期雙免新輔助治療也使接近 60% 患者免于術(shù)后長(zhǎng)程的輔助治療，幾乎所有亞組均受益于新輔助伊匹木單抗+納武利尤單抗治療。

NADINA 與 SWOG 1801 將共同推動(dòng)新輔助免疫療法成為 III 期黑色素瘤的新標(biāo)準(zhǔn)。NADINA 研究治療模式也將為其他免疫新輔助后 MPR 實(shí)體瘤的輔助治療提供新的治療思路。

討論

大會(huì)針對(duì) NADINA 研究結(jié)果討論環(huán)節(jié)中對(duì) III 期實(shí)體瘤的治療模式選擇新輔助/輔助/手術(shù)，3 個(gè)治療模式進(jìn)行有針對(duì)性的討論。討論結(jié)論認(rèn)為，NADINA 治療模式無(wú)疑是一種全新的治療模式，但其仍需要更長(zhǎng)的隨訪和 OS 數(shù)據(jù)來(lái)確定它是否能成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式；對(duì)于術(shù)后選擇標(biāo)準(zhǔn)輔助治療患者，術(shù)前 2-3 周期免疫治療將有非常大的獲益；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大的患者越能從免疫新輔助治療中獲益，因而 NADINA 治療模式對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)是非常好的選擇；考慮到長(zhǎng)期免疫治療導(dǎo)致的不可逆的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高和復(fù)發(fā)后免疫挽救治療非常好的獲益，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較小時(shí)可以考慮不進(jìn)行免疫輔助治療；IV 期治療效果欠佳患者可能需要不同的風(fēng)險(xiǎn)/獲益分析方法。

整理：毛陽(yáng)；編輯：lsh

題圖：丁香園創(chuàng)意團(tuán)隊(duì)

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