引言

膽道惡性腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是一種起源于膽道上皮細(xì)胞、具有高度侵襲性的惡性腫瘤。根據(jù)解剖學(xué)來(lái)源，BTC 可分為肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞來(lái)源的肝內(nèi)膽管癌、膽囊上皮細(xì)胞來(lái)源的膽囊癌以及肝外膽管上皮細(xì)胞來(lái)源的肝外膽管癌。早期 BTC 患者可以通過(guò)根治性手術(shù)治愈，然而大多數(shù) BTC 患者在就診時(shí)已處于晚期，不僅失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，同時(shí)治療效果和預(yù)后極差。

化療是晚期不可切除 BTC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療手段，但療效有限，進(jìn)展后仍缺乏后續(xù)的標(biāo)準(zhǔn)化治療選擇，迫切需要尋求新的更有效的治療策略。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICI）在惡性腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著的突破性進(jìn)展。國(guó)內(nèi)外研究者也積極進(jìn)行以 TOPAZ-1 研究和 KEYNOTE-966 研究為代表的多種免疫聯(lián)合治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)[1,2]，這些研究顯示出免疫治療的初步療效，有望為未來(lái)針對(duì)晚期不可切除 BTC 患者一線、二線治療策略提供指導(dǎo)與參考依據(jù)。

作為全球最負(fù)盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議之一，2024 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于美國(guó)東部時(shí)間 5 月 31 日~ 6 月 4 日在芝加哥盛大召開。當(dāng)?shù)貢r(shí)間 5 月 23 日下午 5 點(diǎn)，ASCO 官網(wǎng)公布其部分摘要內(nèi)容。

「丁香園腫瘤時(shí)間」特整理晚期 BTC 新療法探索領(lǐng)域的兩項(xiàng)研究?jī)?nèi)容，其中一項(xiàng)為阿替利珠單抗和 varlilumab（CDX-1127）聯(lián)合或不聯(lián)合 cobimetinib 用于既往接受過(guò)治療的不可切除 BTC 的隨機(jī) II 期研究，另一項(xiàng)為 sitravatinib 聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往至少 1 種系統(tǒng)治療失敗的晚期 BTC 的 II 期研究[3,4]。

摘要號(hào)：4017

標(biāo)題：A randomized phase 2 study of combination atezolizumab and varlilumab (CDX-1127) with or without addition of cobimetinib in previously treated unresectable biliary tract cancer

阿替利珠單抗和 varlilumab（CDX-1127）聯(lián)合或不聯(lián)合 cobimetinib 用于既往接受過(guò)治療的不可切除 BTC 的隨機(jī) II 期研究

講者：美國(guó)范德比爾特-英格拉姆癌癥中心 Thatcher Ross Heumann

背景

針對(duì)既往經(jīng)歷過(guò)一線化療的晚期 BTC 患者，絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（MEKi）聯(lián)合程序性死亡-配體 1（PD-L1）抑制劑可以明顯改善其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（NCT03201458）。進(jìn)一步研究表明，盡管 MEKi 可以增強(qiáng)腫瘤的免疫原性，但會(huì)損害宿主 T 細(xì)胞的激活/成熟。針對(duì)體內(nèi)系統(tǒng)性 MEKi 治療的情況，添加免疫激動(dòng)劑（如 CD27 免疫激動(dòng)劑）可以恢復(fù) T 細(xì)胞功能。同時(shí)聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能有效優(yōu)化 MEKi 的免疫調(diào)節(jié)潛力，有望提供更科學(xué)高效的治療策略。

方法

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04941287），旨在評(píng)估針對(duì)既往經(jīng)治的不可切除 BTC 患者，使用阿替利珠單抗聯(lián)合 CD27 免疫激動(dòng)劑（CDX-1127，即varlilumab）± MEKi（cobimetinib）的療效。

納入以下符合條件的患者：病理確診的 BTC 成人患者；至少接受過(guò)一線（不超過(guò)二線）系統(tǒng)治療；有可評(píng)估的病灶；ECOG PS 評(píng)分為 0 或 1 分；既往接受過(guò)PD-（L）1 治療的患者也可納入。

研究計(jì)劃招募 64 名可評(píng)估受試者，按照 1：1 比例進(jìn)行隨機(jī)分配，根據(jù) BTC 的罹患部位，分為 AV 組（阿替利珠單抗：840 mg 靜脈注射，第 1、15 天 + varlilumab：3 mg/kg 靜脈注射，第1、15天）和 CAV 組（cobimetinib：60 mg 每日口服，第 1—21 天服藥、第 22—28 天停藥 + 阿替利珠單抗 + varlilumab）兩組。

研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）和 PFS。主要相關(guān)結(jié)果為治療相關(guān)的浸潤(rùn)性 CD8+T 細(xì)胞變化。

結(jié)果

基于 ORR 預(yù)先計(jì)劃的中期分析顯示，兩組均未達(dá)到繼續(xù)治療的閾值，因此試驗(yàn)無(wú)效而提前終止。

共有 57 名 患者入組（CAV 組 29 人，AV 組 28人），其中 67%的患者為肝內(nèi)膽管癌，33%的患者既往接受過(guò)抗 PD-(L)1 治療。除已經(jīng)確定的 PD-L1 毒性特性，添加 CD27 免疫激動(dòng)劑未顯著增加免疫毒性。兩組方案均耐受良好，無(wú)新的安全性信號(hào)。

CAV 組和 AV 組的 ORR 分別為 0%和 4%。中位隨訪時(shí)間為 6.2 個(gè)月，CAV 組和 AV 組中位 PFS 分別為 2.2 個(gè)月和 1.8 個(gè)月（HR：0.71，0.40-1.25）。在抗 PD-(L)1 治療后進(jìn)展的患者中，CAV 組和 AV 組中位 PFS 分別為 3.6 個(gè)月和 1.7 個(gè)月（HR：0.44，0.14-1.33）。

CAV 組和 AV 組中位總生存期（OS）分別為 10.2 個(gè)月和 6.1 個(gè)月（HR：0.76，0.37-1.55）。在抗 PD-(L)1 治療后進(jìn)展的患者中，CAV 組和 AV 組中位 OS 分別為 6.4 個(gè)月和 4.4 個(gè)月（HR：0.68，0.19-2.42）。主要的相關(guān)終點(diǎn)和更新的生存數(shù)據(jù)將在 ASCO 年會(huì)期間報(bào)告。

結(jié)論

針對(duì)晚期 BTC 患者，阿替利珠單抗聯(lián)合 varlilumab，無(wú)論是否添加 cobimetinib，其安全性均得到了驗(yàn)證。然而該治療策略并未改善后期治療結(jié)果。針對(duì)既往接受過(guò)免疫治療的晚期 BTC 患者，與 AV 組相比，CAV 組的 PFS 和 OS 在數(shù)值上顯示出更有利的治療。盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果并不顯著，但這對(duì)未來(lái)進(jìn)一步的探索提供了一定的參考依據(jù)。

摘要號(hào)：4018

標(biāo)題：Phase II study of sitravatinib in combination with tislelizumab in patients with advanced biliary tract cancer who have failed to at least 1 prior systemic treatment

Sitravatinib 聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往至少 1 種系統(tǒng)治療失敗的晚期膽道惡性腫瘤患者的 II 期研究

講者：韓國(guó)首爾大學(xué)醫(yī)院 Jeesun Yoon

背景

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合細(xì)胞毒性化療現(xiàn)已成為 TOPAZ-1 和 KN-966 研究支持的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)此，針對(duì)晚期 BTC 患者，探索基于 ICI 的二線及以上治療方案已成為當(dāng)前亟待滿足的臨床需求。抗血管生成藥物通過(guò)增加腫瘤抗原呈遞和促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、遷移來(lái)誘導(dǎo)改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。

方法

本研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，旨在探討 sitravatinib 聯(lián)合替雷利珠單抗二線治療晚期 BTC 的療效（NCT04727996）。本試驗(yàn)納入既往接受過(guò) ICI 治療的患者。所有患者均接受 sitravatinib（120 mg/天，口服）聯(lián)合替雷利珠單抗（200 mg 每 3 周 1 次，靜脈給藥）治療，直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為疾病控制率（DCR），次要終點(diǎn)包括 ORR、PFS、OS 和安全性。組織活檢共進(jìn)行 3 次：篩查、首次療效評(píng)估和確認(rèn)是否有疾病進(jìn)展。每個(gè)周期采集 1 次血樣。

結(jié)果

數(shù)據(jù)截止日期為 2023 年 7 月 31 日。本研究共納入 43 例患者。9 例患者既往接受過(guò) ICI 治療。中位隨訪時(shí)間為 10.5 個(gè)月（95%CI，7.0-15.6）。

本研究的全人群分析達(dá)到主要終點(diǎn)，DCR 為 65.1%。在未選擇符合方案人群中，ORR 為 20.5%，PFS 為 4.93 個(gè)月（95% CI，3.10 - 8.87）。OS 為 10.3 個(gè)月（95% CI，6.67-18.2）。

最常見的治療相關(guān)不良事件與 sitravatinib 相關(guān)；手足綜合征（任意級(jí)別60.5%，3/4 級(jí) 0%）、高血壓（任意級(jí)別 34.9%，3/4 級(jí) 11.6%）。免疫相關(guān)不良反應(yīng)占 46.5%，以 1 ~ 2 級(jí)為主。

探索性分析顯示，基線組織 NGS 檢測(cè)到同源重組缺陷（HRD）的患者（頻率為 18.5%）比無(wú) HRD 的患者具有更高的 ORR（60% vs. 13.6%）、更長(zhǎng)的 PFS（隨訪期間未進(jìn)展 vs. 4.87 個(gè)月）和 OS（21.1 個(gè)月vs. 8.57 個(gè)月）。循環(huán)腫瘤 DNA 檢測(cè)的 HRD 對(duì)患者的選擇具有輔助作用。RNA 測(cè)序顯示，篩選和治療期間的腫瘤組織炎癥信號(hào)上調(diào)而血管生成信號(hào)下調(diào)。與無(wú) HRD 患者相比，HRD 患者在基線和治療期間的腫瘤組織顯示出更高的炎癥信號(hào)。

結(jié)論

sitravatinib 聯(lián)合阿替利珠單抗作為二線治療晚期 BTC 患者這一治療策略療效存在研究意義，同時(shí)安全性可接受。值得關(guān)注的是，利用 HRD 作為生物標(biāo)志物對(duì) BTC 患者進(jìn)行篩選具有研究前景，需要未來(lái)進(jìn)一步探索。

總結(jié)與展望

本文介紹的兩項(xiàng)研究的主要研究對(duì)象均為既往接受過(guò)治療的晚期 BTC 患者。第一項(xiàng)研究聚焦免疫療法優(yōu)化 MEKi 自身的不良影響從而提高整體的療效；第二項(xiàng)研究聚焦于靶向聯(lián)合 ICI 作為二線治療策略延長(zhǎng)晚期 BTC 患者生存時(shí)間。盡管第一項(xiàng)研究為陰性結(jié)果，收效甚微，但仍然為后續(xù)的相關(guān)研究探索提供了寶貴價(jià)值。而第二項(xiàng)研究探索性發(fā)現(xiàn)，是否存在 HRD 與晚期 BTC 人群的療效具有相關(guān)性，同時(shí)對(duì)未來(lái)將 HRD 作為新的生物標(biāo)志物進(jìn)行進(jìn)一步的探索提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

BTC 作為異質(zhì)性惡性腫瘤，總體預(yù)后較差。隨著腫瘤分子研究的深入和個(gè)性化診療理念的發(fā)展，圍繞 BTC 的治療逐步轉(zhuǎn)向靶向、免疫和化療聯(lián)合治療方案。未來(lái)隨著更多免疫聯(lián)合方案相關(guān)研究的開展，將助力推動(dòng)更多新型治療策略進(jìn)入臨床實(shí)踐，以延長(zhǎng) BTC 患者生存時(shí)間。從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，在 BTC 中以 ICI 為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合療法顯示出顯著的治愈潛力，未來(lái)有望為患者提供更多的治療選擇，并為后續(xù)的治療策略和臨床管理提出指導(dǎo)和重要的參考依據(jù)。

審核專家

楊田 教授

海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院臨床研究院院長(zhǎng)助理、中心實(shí)驗(yàn)室主任

肝外二科副主任、黨支部副書記

● 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) 青年委員會(huì)常務(wù)委員、肝癌專家委員會(huì)委員

● 國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì) (CC-IHPBA) 秘書長(zhǎng)

● 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)肝膽青年專家工作組副組長(zhǎng)

● 師從吳孟超院士，紐約西奈山醫(yī)學(xué)院臨床高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者

● 中國(guó)科技卓越期刊 iLIVER 執(zhí)行主編，View Medicine, Front Immun 副主編

● HBPD Int, HPB, JCTH, eGastro 等 24 本國(guó)內(nèi)外期刊編委

校審：楊田教授

整理：王科淳；編輯：Bree

題圖：圖蟲創(chuàng)意

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