首頁資訊 ICI 進展后治療、CAR-T 治療，解決晚期 HCC「棘手難題」｜ASCO 2024

ICI 進展后治療、CAR-T 治療，解決晚期 HCC「棘手難題」｜ASCO 2024

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年05月30日 14:49

引言

肝細胞癌（HCC）是消化道常見的惡性腫瘤之一。由于其起病隱匿，大多數(shù) HCC 患者確診時已處于中晚期，可供選擇的治療方案較為有限，且復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不良[1]。近年來，針對晚期 HCC 的治療策略已經(jīng)從傳統(tǒng)的系統(tǒng)化療逐漸過渡為更加精準(zhǔn)的靶向治療、免疫治療以及聯(lián)合治療，以期為晚期 HCC 患者帶來更好的生存獲益。特別是基于免疫檢查點抑制劑（ICI）的免疫聯(lián)合治療方案協(xié)同增效作用顯著，顯示出積極的治療潛力，已成為 HCC 治療的未來趨勢[1,2]。

盡管如此，HCC 的異質(zhì)性和耐藥性問題仍促使我們進一步探索腫瘤生物學(xué)和免疫逃逸機制，尋找新的治療靶點和生物標(biāo)志物，并通過大樣本臨床試驗驗證新療法的安全性和療效，從而找到更優(yōu)的聯(lián)合治療策略。

作為全球最富盛名的腫瘤學(xué)術(shù)會議之一，2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會將于美國東部時間 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召開。當(dāng)?shù)貢r間 5 月 23 日下午 5 點，ASCO 官網(wǎng)公布其部分摘要內(nèi)容?！付∠銏@腫瘤時間」特整理晚期 HCC 新療法探索領(lǐng)域的兩項重磅研究內(nèi)容，分別為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）+ICI 聯(lián)合方案的 Ⅱ 期研究[3]和靶向 GCP3 CAR-T 療法的 Ⅰ 期 C-CAR031 研究[4]。

摘要號：4007

標(biāo)題：International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI)

瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療既往接受過 ICI 治療的晚期 HCC 患者：一項國際、開放標(biāo)簽、Ⅱ 期研究

講者：美國南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心 Anthony B. El-Khoueiry

背景

目前晚期 HCC 患者接受 ICI 治療后的最佳二線治療方案尚未確定。瑞戈非尼已被獲批用于治療既往接受過索拉非尼治療的晚期 HCC 患者。本研究旨在評估瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療在既往僅接受過一次 ICI 治療后進展的晚期 HCC 患者中的療效及安全性（NCT04696055）。

方法

納入符合以下條件的患者：年齡 ≥ 18 歲，CP 分級為 A 級，BCLC B 或 C期，ECOG PS 評分為 0 或 1?；颊呓邮苋鸶攴悄峥诜?90 mg，每日一次，3 周（wk）給藥，1 周停藥，以及帕博利珠單抗靜脈注射 400 mg，每 6 周一次；如果耐受良好，則在第一個 4 周的療程后將瑞戈非尼口服劑量增至 120 mg/天；帕博利珠單抗的劑量不得減少。

根據(jù)既往治療將患者分為兩個隊列：隊列 1 為阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗；隊列 2 為其他任何 ICI 方案（包括單藥或聯(lián)合）。主要終點是由獨立中央審查確定的總體緩解率（ORR）（根據(jù) RECIST 1.1 評估）。

結(jié)果

最終，來自 8 個國家的 95 例患者接受了治療；隊列 2 顯示出更有利的腫瘤特征（詳見表 1）。

表 1.基線特征（Abstract#4007）

隊列 2 中既往治療最常使用的 ICIs 為度伐利尤單抗（30%）、納武利尤單抗（30%）、伊匹木單抗（22%）和帕博利珠單抗（19%）?？傮w而言，中位隨訪時間為 7.1 個月。

與隊列 2 相比，隊列 1 中瑞戈非尼/帕博利珠單抗的治療持續(xù)時間（包括間斷和延遲）較短（11.0/9.4 周 vs 21.4/24.1 周）。隊列 1 和隊列 2 的 ORR 分別為 5.9%和 11.1%；疾病穩(wěn)定（SD）率分別為 48.5%和 63.0% ；中位無進展生存期（PFS）分別為 2.8 個月和 4.2 個月。

56%的患者在治療期間出現(xiàn)了 3 級不良事件（TEAE），5%的患者出現(xiàn)了 4 級 TEAE。3 級和 4 級藥物相關(guān) TEAE 發(fā)生率分別為 37%和 3%；其中 1 名患者（隊列 1）發(fā)生了 5 級藥物相關(guān) TEAE（心臟驟停）。最常見的藥物相關(guān) TEAE 包括手足綜合征（39%）、乏力（33%）、食欲減退（32%）、腹瀉（28%）以及高血壓（20%）。配對活檢（基線時、第 6 周/第 1 天）評估顯示治療過程中巨噬細胞和血管生成相關(guān) RNA 呈下降趨勢。

結(jié)論

本研究是首個在晚期 HCC 一線 ICI 治療后使用 TKI + ICI 聯(lián)合治療的前瞻性研究。一線 ICI 治療后，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗的二線治療顯示出一定的活性。同時該聯(lián)合治療的安全性與兩種藥物單獨使用時的安全性相符。對于 ICI 治療后病情進展的晚期 HCC 患者，最佳治療方案的需求仍未得到滿足。

摘要號：4019

題目：Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFbRIIDN armored autologous CAR T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)

GPC 3 特異性 TGFbRIIDN 裝甲型 CAR-T 細胞療法 C-CAR 031 治療晚期肝細胞癌（HCC）患者的 I 期研究

講者：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院章琦教授

背景

GPC3 作為一種表面抗原，在 HCC 中過表達，在正常組織中幾乎不表達。靶向 GPC3 的嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）為晚期不可切除 HCC 治療提供了具有前景的治療選擇。C-CAR031 是一種靶向 GCP3 的自體 CAR-T 細胞療法，在該療法中，研究者開發(fā)并使用了裝甲型負顯性 TGF-βII 型受體（TGFβRII）。本文報告了 C-CAR031 在晚期 HCC 患者中的安全性和初步療效（NCT05155189）。

方法

研究者在首次人體開放標(biāo)簽劑量遞增試驗中采用了加速滴定和「i3 + 3 設(shè)計」。既往 ≥ 1 線系統(tǒng)治療失敗、GPC3 陽性的晚期 HCC 患者在標(biāo)準(zhǔn)淋巴清除術(shù)后接受 C-CAR031 單次靜脈輸注。主要終點為安全性和耐受性，其他終點包括藥代動力學(xué)和初步療效。AEs 按照 CTCAE 5.0 分級，并根據(jù) ASTCT 2019 標(biāo)準(zhǔn)評估細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。研究者將根據(jù) RECIST 1.1 進行客觀緩解評估。

結(jié)果

截止至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 名患者接受了四個劑量水平的 C-CAR031 輸注。所有患者均為 BCLC C 期肝細胞癌，其中 83.3%（20/24）存在肝外轉(zhuǎn)移。中位既往治療線數(shù)為 3.5次（范圍：1-6次），23 名患者（95.8%）接受了 ICI 和 TKI 治療。

研究者對所有患者進行了安全評估，并未觀察到劑量限制性毒性和腦水腫等 ICANS。22 例患者（91.7%）出現(xiàn)了 CRS，僅有 1 例（4.2%）患者發(fā)生 3 級 CRS。最常見的 3 級以上 AEs 包括淋巴細胞減少（100%）、中性粒細胞減少（70.8%）、血小板減少（37.5%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（16.7%）。在 DL4 階段，有 1 名患者（4.2%）出現(xiàn)了 4 級骨髓抑制，1 例患者（4.2%）出現(xiàn)了 3 級間質(zhì)性肺炎，均由 3 級 CRS 引起。所有 AEs 均是可逆性。共有 22 例患者接受了有效性評估。研究者觀察到90.9%的患者腫瘤退縮，不僅局限于肝內(nèi)病變，還包括肝外病變，中位退縮率為 44.0%（范圍：3.4%-94.4%）。疾病控制率為 90.9%，ORR 為50.0%。在 DL4 階段，患者的 ORR 為 57.1%。

結(jié)論

該研究結(jié)果顯示，C-CAR031 在既往接受過重度預(yù)處理的晚期 HCC 患者中表現(xiàn)出可控的安全性和具有前景的抗腫瘤活性。

總結(jié)與展望

針對晚期 HCC 的靶向治療、ICI、細胞治療以及聯(lián)合治療策略是當(dāng)前研究者積極探索的熱點領(lǐng)域。隨著 HCC 領(lǐng)域生物分子學(xué)研究的不斷深入，循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累，越來越多的晚期 HCC 治療策略得以開發(fā)并驗證。

本文介紹的兩項研究的入組人群均為既往經(jīng)治的晚期 HCC 患者。第一項研究聚焦于既往接受過 ICI 后進展的晚期 HCC 人群；從療效的絕對值而言，既往接受過 T + A 方案的人群再接受 PD-1 單抗聯(lián)合瑞戈非尼的療效不如接受過其他 ICI 單藥或聯(lián)合治療的人群。第二項研究聚焦于既往接受過一線及以上系統(tǒng)治療失敗的 GPC3 陽性 HCC 患者，不僅首次將 CAR-T 細胞療法應(yīng)用于晚期 HCC 人群，而且為肝癌人群帶來了具有前景的新靶點。

參考文獻

[1] Wang M, Diao Y, Yao L, et al. Emerging role of molecular diagnosis and personalized therapy for hepatocellular carcinoma. iLIVER. 2024. 3(1): 100083.

[2] Kudo M. Scientific Rationale for Combined Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Antibodies and VEGF Inhibitors in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancers. 2020. 12(5).

[3] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4007).

[4] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4019).

整理：王科淳；編輯：Bree

題圖：丁香園創(chuàng)意團隊

網(wǎng)址: ICI 進展后治療、CAR-T 治療，解決晚期 HCC「棘手難題」｜ASCO 2024 http://m.u1s5d6.cn/newsview15181.html

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