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長(zhǎng)效降糖又減重！NEJM：新藥讓約90%患者血糖逆轉(zhuǎn)為正常

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年06月28日 03:49

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
目前全球有近10億人患有肥胖，其中大約2/3的人同時(shí)患有糖尿病前期，這部分人群終身患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高達(dá)70%。改善健康是肥胖治療的首要目標(biāo)。直接針對(duì)肥胖和血糖異常的藥物可預(yù)防糖尿病前期進(jìn)展為2型糖尿病，并使血糖恢復(fù)到正常水平，從而更大限度地提高健康獲益。替爾泊肽（tirzepatide）是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽-1（GIP/GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑，已在美國(guó)和中國(guó)獲批，用于治療2型糖尿病以及肥胖和超重患者。SURMOUNT-1試驗(yàn)是一項(xiàng)探索替爾泊肽對(duì)于肥胖人群作用的研究，早期數(shù)據(jù)顯示，在前72周（該試驗(yàn)的主要階段），接受替爾泊肽15 mg治療的肥胖患者的平均體重減輕了20%以上，且糖化血紅蛋白（HbA1C）水平降低了0.51%。日前，SURMOUNT-1試驗(yàn)的近4年結(jié)果分析在NEJM發(fā)表，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在患有糖尿病前期的肥胖患者中，相較于安慰劑治療，接受替爾泊肽治療的患者平均體重減輕20%，持續(xù)減重近4年，并且進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低約90%。論文指出，該試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3.7年（193周）之久，這為替爾泊肽的長(zhǎng)期安全性和療效添加了新證據(jù)。

截圖來源：NEJM
SURMOUNT-1是一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的3期研究，于2019年12月至2024年7月開展。這次發(fā)表的分析結(jié)果，納入了研究基線時(shí)患有糖尿病前期的1032例肥胖患者，肥胖定義為：體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2且至少有一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥。加入研究時(shí)，他們的平均年齡為48.2歲，其中63.9%為女性，平均體重為107.3 kg，平均BMI為38.8 kg/m2，且37.2%的患者BMI≥40 kg/m2。這些患者被按照1：1：1：1的比例隨機(jī)分配接受每周一次替爾泊肽（5 mg、10 mg、15 mg）或皮下注射安慰劑治療，共治療176周（約3.4年），之后是持續(xù)17周的停藥期（共計(jì)193周）。所有組患者都接受了生活方式干預(yù)，包括定期與營(yíng)養(yǎng)師或醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行生活方式（重點(diǎn)是均衡飲食，每日攝入減少500 kcal）的咨詢，以及每周至少進(jìn)行150分鐘的體育鍛煉。分析顯示：與安慰劑組相比，替爾泊肽組患者在第176周各項(xiàng)指標(biāo)均顯示出一定優(yōu)勢(shì)。從基線到第176周時(shí)，與安慰劑相比，替爾泊肽各劑量組患者體重的平均下降幅度都明顯更大。具體來看，5 mg、10 mg和15 mg劑量組患者平均體重減輕的比例分別為12.3%（平均減重12.4 kg）、18.7%（平均減重20.0 kg）和19.7%（平均減重21.4kg），而安慰劑組這一比例為1.3%（平均減重0.9 kg）。對(duì)所有劑量組的替爾泊肽患者的匯總數(shù)據(jù)顯示，在第176周時(shí)，替爾泊肽組的患者疾病進(jìn)展為2型糖尿病的比例更低，為1.3%，安慰劑組疾病進(jìn)展率為13.3%。替爾泊肽組患者進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了93%（HR 0.07；95% CI，0.0~0.1；P<0.001）。替爾泊肽組患者在第176周時(shí)血糖恢復(fù)到正常的比例更高。5 mg、10 mg和15 mg劑量組患者血糖達(dá)標(biāo)的比例分別為89.9%、91.2%和93.3%，而安慰劑組這一比例為58.9%。值得注意的是，在第176周體重減輕<5%的患者中，替爾泊肽組和安慰劑組分別有81%和49%的患者血糖恢復(fù)到正常水平。這一發(fā)現(xiàn)表明，即使這部分患者沒有獲得具有臨床意義（降幅≥5%）的體重減輕，但替爾泊肽也對(duì)其控制血糖產(chǎn)生了直接影響。此外，在第176周時(shí)替爾泊肽組患者在心臟代謝危險(xiǎn)因素及健康相關(guān)生活質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)方面均有所改善。在17周的停藥隨訪期間（第193周）發(fā)現(xiàn)，盡管停用替爾泊肽治療的患者出現(xiàn)體重反彈情況，有可能進(jìn)展為2型糖尿病，但替爾泊肽組（5 mg、10mg、15mg）診斷出2型糖尿病的比例還是更低（2.4% vs 13.7%），進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了88%（p<0.001）。從安全性方面來看，在第193周時(shí)，兩組不良事件的發(fā)生率與之前進(jìn)行的其他試驗(yàn)結(jié)果一致，且并未發(fā)生新的安全性事件。最常報(bào)告的不良事件與胃腸道有關(guān)（惡心、便秘和腹瀉），通常為輕度至中度，且主要發(fā)生在試驗(yàn)前20周的劑量遞增期間。兩組患者嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似，其中替爾泊肽組患者的比例為13%~15%，安慰劑組為12%?？傮w而言，該研究表明，對(duì)患有糖尿病前期的肥胖患者來說，在近4年的治療中，替爾泊肽對(duì)體重和控制血糖產(chǎn)生了持續(xù)性的影響；且與安慰劑相比，進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。近年來，靶向GLP-1R/GIPR通路或更多重靶點(diǎn)的療法研發(fā)活躍。除替爾泊肽外，目前全球還有10余款療法處于中后期臨床研發(fā)。這些GIPR激動(dòng)劑的適應(yīng)證普遍聚焦2型糖尿病和肥胖，也有部分療法涉及代謝相關(guān)脂肪性肝病、心血管疾病等更廣泛代謝性疾病。從藥物類型來看，仍以注射劑型的多肽為主，此外還涌現(xiàn)出抗體-肽偶聯(lián)物、Fc融合蛋白、口服小分子等更多樣化的設(shè)計(jì)。
全球已上市或處于中后期臨床研發(fā)的靶向GLP-1R/GIPR療法