6月13日，CDE官網(wǎng)顯示，信達(dá)生物的PCSK9單抗「托萊西單抗」(研發(fā)代號(hào):IBI306)申報(bào)上市獲受理。值得注意的是，這是首款申報(bào)上市的國產(chǎn)PCSK9單抗，有助于打破進(jìn)口壟斷。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，此前獲批的兩款進(jìn)口藥依洛尤單抗和阿利西尤單抗都已經(jīng)通過談判進(jìn)入醫(yī)保乙類目錄，于2022年1月起生效;而在信達(dá)之后，國內(nèi)還有6個(gè)同類國產(chǎn)新藥在研，涉及恒瑞、君實(shí)、信立泰等企業(yè)，競爭激烈。在此種情境下，先發(fā)優(yōu)勢(shì)相當(dāng)重要，有助于在上市之后快速搶占市場，贏取更高的市場份額。

首款國產(chǎn)誕生之路

今年2月17日，信達(dá)生物宣布托萊西單抗的兩項(xiàng)中國關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究CREDIT-1研究和CREDIT-4研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，而此前在2021年8月，托萊西單抗的首項(xiàng)注冊(cè)臨床CREDIT-2研究也已經(jīng)成功。至此，托萊西單抗已完成3項(xiàng)關(guān)鍵臨床，向上市發(fā)起沖刺。

托萊西單抗 3 項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)

近日，信達(dá)正式向 CDE 提交了托萊西單抗的上市申請(qǐng)獲得受理。據(jù)此前臨床試驗(yàn)信息，本次申報(bào)上市適應(yīng)癥應(yīng)為:原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常。

IBI306 是信達(dá)生物制藥自主研發(fā)的 IgG2 全人源單克隆抗體，能特異性結(jié)合 PCSK-9 分子，通過減少 PCSK-9 介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體(LDLR)內(nèi)吞來增加 LDLR 水平，繼而增加 LDL-C 清除，降低 LDL-C 水平。

CREDIT-1 研究是一項(xiàng)評(píng)估中國非家族性高膽固醇血癥(高膽固醇血癥合并高危/極高危心血管風(fēng)險(xiǎn))患者應(yīng)用 IBI306 療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 III 期臨床研究(ClinicalTrials.gov, NCT04289285)。主要臨床終點(diǎn)為治療 48 周 LDL-C 較基線下降百分率。

CREDIT-1 研究結(jié)果顯示，在中國非家族性高膽固醇血癥 (non-FH) 合并高危/極高危心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中，IBI306 各劑量組連續(xù)治療 48 周后，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相對(duì)基線下降水平，較安慰劑組均有顯著改善。

CREDIT-4 研究是一項(xiàng)評(píng)估中國高膽固醇血癥(包含非家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥)患者應(yīng)用 IBI306 療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 III 期臨床研究(ClinicalTrials.gov,NCT04709536)。主要臨床終點(diǎn)為治療 12 周 LDL-C 較基線下降百分率。

CREDIT-4 研究結(jié)果顯示，在中國 non-FH 和 HeFH 患者中，IBI306 治療 12 周后 LDL-C 相對(duì)基線下降水平較安慰劑組也有明顯改善。上述兩項(xiàng)研究在整個(gè)研究期間，IBI306 總體安全性良好，與已上市同類產(chǎn)品安全性特征相似。

CREDIT-2 研究是一項(xiàng)評(píng)估中國雜合子型家族性高膽固醇血癥受試者應(yīng)用 IBI306 療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照 III 期臨床研究(ClinicalTrials.gov, NCT04759534)。主要療效終點(diǎn)為治療 12 周 LDL-C 較基線下降百分率。8 月 12 日，信達(dá)宣布這項(xiàng)關(guān)鍵 3 期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，這也是 IBI306 首個(gè)達(dá)到終點(diǎn)的關(guān)鍵 3 期臨床。

CREDIT-2 研究顯示，在接受他汀和/或依折麥布治療的中國雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中使用 IBI306 連續(xù)治療 12 周后，與安慰劑相比，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平獲得顯著改善。整個(gè)研究期間 IBI306 總體安全性良好，與其他已上市 PCSK-9 抑制劑已報(bào)道的安全性特征相似。

托萊西單抗是信達(dá)自主開發(fā)的創(chuàng)新型生物藥，是國內(nèi)率先開展長期、大規(guī)模、隨機(jī)雙盲三期臨床研究的 PCSK-9 抑制劑，并探索和優(yōu)化了長間隔給藥的治療方案。2017 年初，信達(dá)首次遞交該藥臨床申請(qǐng)，同年 11 月啟動(dòng)臨床。歷經(jīng)五年的臨床開發(fā)，該藥終于即將進(jìn)入商業(yè)化階段，有望打破國內(nèi) PCSK9 單抗由進(jìn)口藥一手把控的現(xiàn)狀。

托萊西單抗國內(nèi)開發(fā)歷程

同時(shí)值得一提的是，2022 年度信達(dá)也有不少值得期待的主要里程碑，近日與馴鹿生物合作的伊基侖賽注射液剛剛申報(bào)上市，今日 PCSK9 單抗上市申請(qǐng)也獲得受理，預(yù)計(jì)接下來將迎來商業(yè)化爆發(fā)期，助力信達(dá)成長為 Biopharma。

競爭激烈，群雄追逐

高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅人們健康，中國高膽固醇血癥的患病率高達(dá) 26.3%。

他汀類藥物依然是高膽固醇血癥的主要治療方法，但不少患者在接受治療后仍無法達(dá)到 LDL-C 降低的治療目標(biāo)，而且因疾病本身存在種族差異性，中國人群接受高強(qiáng)度他汀治療存在安全性顧慮。

PCSK-9 抑制劑作為近年來能強(qiáng)效降低 LDL-C 水平且安全性良好的新型治療方案，逐漸得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但從中國市場來看，經(jīng)濟(jì)性和便利性仍存在一定局限性。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫 顯示，目前僅有兩款進(jìn)口藥依洛尤單抗(安進(jìn))和阿利西尤單抗(賽諾菲)獲批上市，今年進(jìn)入醫(yī)保目錄之后，有望提高可及性，提供經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)的治療方案;而首款國產(chǎn)的申報(bào)，對(duì)提高該類藥物的可及性也有相當(dāng)大的提升作用。

PCSK9 靶點(diǎn)單抗類藥物國內(nèi)競爭格局

從進(jìn)入 III 期臨床的時(shí)間來看，國產(chǎn) 3 款 PCSK9 單抗均晚于信達(dá)一年以上。進(jìn)度緊追信達(dá)之后的同類藥物是君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗，2020 年 9 月也已經(jīng)啟動(dòng) III 期臨床;恒瑞醫(yī)藥、康方生物都在 2021 年之后進(jìn)展至此階段。依次來看，托萊西單抗后續(xù)上市之后將擁有一段搶占國內(nèi)市場的時(shí)間。

此外在這一靶點(diǎn)上，不光只有單抗藥物在研，ASO、siRNA、多肽等藥物遍地開花。諾華的 siRNA 明星藥 Inclisiran 作為半年一次長效降脂藥物，在降脂領(lǐng)域擁有不俗的競爭力，受到業(yè)內(nèi)長期關(guān)注，如今在國內(nèi)處于 III 期臨床階段。

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