作者：楊光宇，錢薇，肖大偉（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室，江蘇 南京 210008）

來(lái)源：中國(guó)新藥與臨床雜志，2018年3月，第37卷第3期

［摘要］在藥物的首次人體試驗(yàn)（FIM）中，必須全面分析受試者的安全性數(shù)據(jù)后再謹(jǐn)慎決定藥物劑量是否應(yīng)繼續(xù)遞增。安全性數(shù)據(jù)中最重要的就是不良事件，目前我國(guó)健康受試者藥物試驗(yàn)的不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議。本文介紹了法國(guó)Ⅰ期臨床工作組（CPⅠ）的FIM不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)探討劑量遞增的規(guī)則，為同行們提供參考。

［關(guān)鍵詞］臨床試驗(yàn)，Ⅰ期；研究對(duì)象；安全；劑量遞增；停止規(guī)則

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟，它給予研發(fā)新藥獲得人體安全性、藥動(dòng)學(xué)以及藥效學(xué)數(shù)據(jù)的首次機(jī)會(huì)。2017年3月，《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定（征求意見(jiàn)稿）》明確表示，將允許進(jìn)口藥物境內(nèi)外同步開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)（疫苗類除外），這對(duì)我國(guó)Ⅰ期臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。藥物的不良事件（AE）分級(jí)在首次人體試驗(yàn)（first-entry-into-man，F(xiàn)IM）中對(duì)保障受試者安全、決定劑量推升或終止有重要意義。然而在我國(guó)健康志愿者FIM試驗(yàn)中，還沒(méi)有權(quán)威部門發(fā)布統(tǒng)一的AE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

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目前，可供國(guó)內(nèi)健康人FIM參照的AE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有4個(gè)：一是美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（NCI）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）頒布的癌癥臨床試驗(yàn)的常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE），二是世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。上述標(biāo)準(zhǔn)適用于細(xì)胞毒藥物、癌癥患者AE的評(píng)價(jià)。此外還有兩個(gè)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分別是NIH2004年頒布的用于艾滋病患者的臨床試驗(yàn)AE的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（table for grade the severity of adult and paediatric adverse events）和FDA 2007年頒布的用于疫苗臨床試驗(yàn)的健康成年和青少年志愿者的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

2010年，法國(guó)Ⅰ期臨床工作組（FrenchClubPhaseⅠworkinggroup，CPⅠ）根據(jù)多年的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析和數(shù)次國(guó)際會(huì)議的討論，發(fā)布了健康志愿者Ⅰ期臨床試驗(yàn)中藥物的AE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并提出了FIM中劑量遞增和停止規(guī)則。

AE分級(jí)

CPⅠ將AE分為兩大類。第一類：事件（event），指受試者的臨床癥狀，關(guān)注事件對(duì)受試者日?；顒?dòng)的影響程度及事件發(fā)作頻度和持續(xù)時(shí)間、是否需要采取醫(yī)療干預(yù)措施。第二類：指征（finding），指生命體征、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等客觀指標(biāo)，辨別臨床異常指標(biāo)屬于正常變異還是有臨床意義。

1 事件的分級(jí)

CPⅠ建議把“事件”分為3級(jí)。1級(jí)：對(duì)日常生活無(wú)影響；2級(jí)：干擾日常生活，除對(duì)乙酰氨基酚外無(wú)需其他治療；3級(jí)：無(wú)法完成某些正?；顒?dòng)或需要治療。

CPⅠ不推薦健康人完全采納FDA和NIH的4級(jí)分級(jí)制（即1級(jí)輕度，2級(jí)中度，3級(jí)嚴(yán)重，4級(jí)威脅生命），也不同意NCI的CTCAE標(biāo)準(zhǔn)中5級(jí)分級(jí)制（即1級(jí)輕度，2級(jí)中度，3級(jí)嚴(yán)重，4級(jí)威脅生命，5級(jí)死亡）。CPⅠ分級(jí)系統(tǒng)不包括嚴(yán)重不良事件（SAE），是因?yàn)樗幬锱R床試驗(yàn)管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）定義的SAE更強(qiáng)調(diào)法規(guī)的嚴(yán)肅性，即受試者出現(xiàn)需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件后需向相關(guān)機(jī)構(gòu)報(bào)告，CPⅠ的3級(jí)實(shí)際上覆蓋了GCP定義的SAE。將部分CPⅠ癥狀與其他標(biāo)準(zhǔn)做比較，見(jiàn)表1，可見(jiàn)CPⅠ對(duì)頭痛和嘔吐的分級(jí)較其他標(biāo)準(zhǔn)都要謹(jǐn)慎，對(duì)疲勞的分級(jí)相仿。

2 指征的分級(jí)

指征通常為數(shù)值變量，CPⅠ認(rèn)為，臨床上的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于受試者，如：高血壓（海平面、靜息狀態(tài)下，三次血壓≥140/90 mmHg為1級(jí)，≥160/100 mmHg為2級(jí)，≥180/110 mmHg為3級(jí)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)和肝損傷的海氏定律（Hy’s Law）。對(duì)于臨床診斷不能覆蓋的參數(shù)，如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，CPⅠ推薦在健康志愿者中將醫(yī)學(xué)正常值范圍及個(gè)體變異結(jié)合起來(lái)綜合考慮，設(shè)定一個(gè)相對(duì)閾值，以便在臨床研究中區(qū)分“自發(fā)變異”與“異常有臨床意義”，分別定義為“正常值”與“異常值”，這樣可以減少自發(fā)變異導(dǎo)致的無(wú)臨床意義報(bào)告的數(shù)量。醫(yī)學(xué)正常值范圍應(yīng)參考當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)，變異值可參考各臨床藥理中心數(shù)據(jù)。在不同人群中，如絕經(jīng)期女性、老人，參考值范圍應(yīng)做出相應(yīng)調(diào)整。CPⅠ建議采用三級(jí)分級(jí)：1級(jí)即上文所述相對(duì)閾值，2、3級(jí)根據(jù)參數(shù)不同各有區(qū)別。指征分級(jí)的目的在于及早識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)及后果，因此應(yīng)結(jié)合醫(yī)學(xué)和臨床藥理學(xué)經(jīng)驗(yàn)來(lái)劃分。例如，在青年男性群體中大概10%~12%有Gilbert綜合征。Gilbert綜合征又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，是一種較常見(jiàn)的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸，非溶血性、非結(jié)合性高膽紅素血癥，多無(wú)明顯癥狀，多見(jiàn)于青少年男性。實(shí)驗(yàn)室檢查血清總膽紅素常在在22.1~51.3μmol·L-1，少數(shù)至85~102μmol·L-1或更高，無(wú)溶血證據(jù)，血清膽酸、肝功能、紅細(xì)胞脆性正常，尿膽紅素陰性，糞膽原、尿膽原正常。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中該類受試者常被作為健康受試者接受。因此CPⅠ調(diào)整總膽紅素正常范圍上限值27μmol·L-1，加上正常變異值12μmol·L-1，建議健康男性正常上限調(diào)整到35μmol·L-1。將部分CPⅠ指征與其他標(biāo)準(zhǔn)做比較，見(jiàn)表2。

劑量遞增及終止規(guī)則

終止試驗(yàn)規(guī)則分為2個(gè)層面：個(gè)體層面和劑量組層面。無(wú)論哪個(gè)層面均應(yīng)考慮AE的級(jí)別、發(fā)生頻率和盲法因素。

個(gè)體層面上，發(fā)生AE達(dá)到一定程度，通常為3級(jí)，即應(yīng)停止劑量遞增。在AE分級(jí)時(shí)有兩種情況應(yīng)做升級(jí)處理，一是指征變化伴相應(yīng)臨床癥狀，如2級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶升高伴1級(jí)的乏力、惡心，應(yīng)判為3級(jí)；另一種是迅速惡化的指征變化，如一日內(nèi)血肌酐升高超過(guò)50%、數(shù)值達(dá)到2級(jí)水平，此時(shí)應(yīng)判為3級(jí)。同組中有兩例及以上受試者出現(xiàn)AE，應(yīng)引起額外關(guān)注。出現(xiàn)2級(jí)事件或指征，應(yīng)至少作為安全警示，并對(duì)其他受試者進(jìn)行安全評(píng)估。

在劑量組層面，終止試驗(yàn)的決策需要考慮更多方面，包括AE的類型、分級(jí)，可監(jiān)測(cè)性，可逆轉(zhuǎn)性和可能的后果，發(fā)生AE的受試者數(shù)量以及藥物類型（安慰劑或活性藥物）。劑量遞增及終止試驗(yàn)決策方案具體方案，見(jiàn)圖1。

停止劑量遞增的決定有4條規(guī)則：（1）AE的分級(jí)（嚴(yán)重性）。受試者出現(xiàn)了≥2或3級(jí)AE。（2）發(fā)生AE受試者的例數(shù)。在某一劑量組水平，如果有≥50%的受試者出現(xiàn)2及或3級(jí)AE，或者同組受試者中出現(xiàn)2例同類3級(jí)AE。（3）與藥物之間的關(guān)聯(lián)（活性藥物或安慰劑）。（4）試驗(yàn)方案可根據(jù)實(shí)際情況做出調(diào)整，比如出于安全考慮減少發(fā)生AE受試者的例數(shù)的要求。

CPⅠ將正常醫(yī)學(xué)參考值范圍和變異結(jié)合起來(lái)確定閾值的判斷方法減少了自發(fā)變異導(dǎo)致的無(wú)臨床意義報(bào)告的數(shù)量，更適用于健康人群的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。通過(guò)前面的比較不難發(fā)現(xiàn)，CPⅠ比用于疫苗接種受試者的FDA標(biāo)準(zhǔn)和用于艾滋病患者的NIH標(biāo)準(zhǔn)都更嚴(yán)格，與FDA標(biāo)準(zhǔn)最為接近。四者中為腫瘤藥物設(shè)計(jì)的CTCAE最寬松，這可能是因?yàn)閷?duì)腫瘤患者來(lái)說(shuō)，相對(duì)于可能的獲益，對(duì)AE的接受程度更高，而其他患者則期待更低的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。即便如此，CTCAE仍是國(guó)內(nèi)目前最常用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，可能是由于CTCAE覆蓋面最廣，包含了26個(gè)器官系統(tǒng)、近800個(gè)單項(xiàng)AE，更利于AE記錄的規(guī)范化。但是研究者應(yīng)清楚意識(shí)到CTCAE是為腫瘤藥物設(shè)計(jì)，因此如果Ⅰ期臨床試驗(yàn)的研究中出現(xiàn)了AE，無(wú)論它的原因如何，必須高度重視、仔細(xì)分析，結(jié)合臨床和藥理學(xué)經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)格把控AE分級(jí)，謹(jǐn)慎決定劑量遞增或中止。同時(shí)也應(yīng)注意到，劑量遞增的決定還關(guān)系到Ⅱ期試驗(yàn)中正確劑量的選擇與廣大患者的獲益與安全，過(guò)于謹(jǐn)慎可能導(dǎo)致一個(gè)有效的藥物失去進(jìn)一步研究的機(jī)會(huì)。這就需要研究者權(quán)衡利弊，科學(xué)安全完成試驗(yàn)。我們也迫切希望有一個(gè)適合健康受試者的覆蓋面廣的AE分級(jí)指南能夠出臺(tái)。

在AE分級(jí)時(shí)還需注意，藥效不能作為AE處置。例如：降糖藥物試驗(yàn)中血糖的低值范圍可以與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有所不同；抗凝藥物可增加活化部分凝血酶時(shí)間，因此應(yīng)適當(dāng)上調(diào)AE閾值。

劑量遞增和終止決定時(shí)僅僅依賴臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，而忽略藥理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是一大忌諱。因此在劑量推升前需留出足夠的時(shí)間對(duì)化學(xué)、病理標(biāo)本和其他臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和審查，通常至少48h。即使有足夠的時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，某些AE需要更長(zhǎng)的觀察時(shí)間（例如：華法林或細(xì)胞毒性藥物的作用），應(yīng)該留有充分的時(shí)間予以評(píng)估。

我國(guó)的Ⅰ期臨床規(guī)模還不大，處于起步階段，積累的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)有限。藥物的首次人類試驗(yàn)是一個(gè)系統(tǒng)工程，試驗(yàn)的安全應(yīng)放在第一考慮。隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)、安全是Ⅰ期臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)。劑量遞增中風(fēng)險(xiǎn)最小化對(duì)策以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，安全性數(shù)據(jù)的詮釋是必須掌握的核心技術(shù)。我國(guó)Ⅰ期臨床試驗(yàn)健康受試者AE的標(biāo)準(zhǔn)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)不盡相同，尚未形成統(tǒng)一的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，CPⅠ的建議值得借鑒。

參考文獻(xiàn)（略）