二○○七年三月

  一、概述：
     腫瘤疾病是嚴(yán)重威脅人類生命的一類疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時(shí)間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足患者需要。為達(dá)到延長(zhǎng)生存的目標(biāo)，患者往往愿意承擔(dān)比其他藥物更大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，這使得對(duì)腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于其他藥物，也使得腫瘤藥物的臨床研究完全遵循一般臨床研究規(guī)律可能是不適宜的。由于腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的安全性和有效性特點(diǎn)；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的追求腫瘤縮小向提高患者的生存期和/或生存質(zhì)量轉(zhuǎn)移，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式已經(jīng)變得不適宜，需要更多的探索能加快和促進(jìn)開發(fā)進(jìn)程的臨床研究方法。
     本指導(dǎo)原則將對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進(jìn)行闡述，重點(diǎn)闡述在不同臨床研究階段中需要重點(diǎn)考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供方法學(xué)指導(dǎo)。申辦者在進(jìn)行臨床研究時(shí)，還應(yīng)當(dāng)參照SFDA既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和GCP要求進(jìn)行，對(duì)于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)內(nèi)容在本文中不再贅述。
     本指導(dǎo)原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內(nèi)容。藥物類別上主要針對(duì)細(xì)胞毒類藥物臨床研究，由于非細(xì)胞毒類藥物（如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，激素等）是目前新藥開發(fā)的主要方向，文中也將盡可能對(duì)此類別藥物臨床研究的不同之處進(jìn)行闡述。
     本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表注冊(cè)管理部門當(dāng)前對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究的一般性認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有的情況，申辦者在研究中應(yīng)始終堅(jiān)持具體問題具體分析的原則。尤其應(yīng)注意的是，腫瘤藥物研究理論和技術(shù)的快速發(fā)展，很可能對(duì)將來抗腫瘤藥物開發(fā)模式產(chǎn)生影響，鼓勵(lì)申辦者積極探索更為科學(xué)合理的研究方法，并及時(shí)尋求注冊(cè)管理部門的建議。
二、臨床研究的總體考慮
     與一般藥物臨床研究規(guī)律相同，抗腫瘤藥物的上市前臨床研究過程通常分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)主要目的是評(píng)價(jià)藥物的耐受性，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要探索藥物的療效，同時(shí)也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。
     但這種臨床研究的分期并不一定意味著一種固定的開發(fā)順序， 腫瘤疾病的特點(diǎn)決定了抗腫瘤藥物的臨床開發(fā)模式和試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有不同于其他臨床學(xué)科的考慮，按照經(jīng)典的時(shí)間順序進(jìn)行可能是不適宜的或者是不必要的。盡管在本指導(dǎo)原則中，對(duì)I、II期探索性試驗(yàn)和III期確證性試驗(yàn)區(qū)別對(duì)待。這并不意味著探索性目的不能成為III期試驗(yàn)的重要部分，有些II期臨床試驗(yàn)中也可能已經(jīng)開始進(jìn)行有統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)的確證性試驗(yàn)。因?yàn)棰笃谂R床試驗(yàn)需要提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗(yàn)周期較長(zhǎng)，因此中間調(diào)整臨床試驗(yàn)方案也是目前正在探索開發(fā)模式（Adaptive design）。關(guān)鍵問題是要清楚每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，為達(dá)到臨床開發(fā)目的各期臨床試驗(yàn)間進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)上一期臨床試驗(yàn)（或臨床前試驗(yàn)）獲得信息來設(shè)計(jì)好下一步的臨床試驗(yàn)。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇合適的藥物進(jìn)行后期的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，使有效藥物盡早上市以利于腫瘤患者。
    由于腫瘤疾病特點(diǎn)和抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在考慮臨床研究總體開發(fā)計(jì)劃時(shí)還需要考慮以下幾個(gè)問題：
1、  不同受試人群的探索：
     由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物多數(shù)具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進(jìn)入人體的I期研究應(yīng)選擇腫瘤患者進(jìn)行，這樣也有可能在此階段同時(shí)觀察藥物療效，而不僅限于耐受性觀察。但對(duì)一些毒性較低的藥物，也可考慮分別選擇腫瘤患者和鍵康受試者(志愿者)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
     在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時(shí)候，患者才能參加試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或失敗的患者中進(jìn)行，在獲得對(duì)二、三線患者的肯定療效后，再向一線治療推進(jìn)。然而既往治療中藥物暴露引發(fā)的耐藥機(jī)制可能造成對(duì)試驗(yàn)藥物的重疊耐藥，因此就可能導(dǎo)致所預(yù)期的藥物療效明顯降低。因此，在早期臨床甚至非臨床研究階段盡可能探索對(duì)耐藥株的有效性是有幫助的。
    在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后輔助化療對(duì)于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是有利的，新輔助化療和同時(shí)放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為腫瘤藥物的多方面應(yīng)用提供啟示，因此在適宜的階段探索新藥與其它治療結(jié)合的方式也是有必要的。
2、  不同給藥方案的探索
     通?？鼓[瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關(guān)，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥速度不同）可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性（Dose limited toxicity,DLT）和最大耐受劑量（Maximal
tolerated dose ，MTD）。而對(duì)于細(xì)胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下盡量提高給藥的劑量才能達(dá)到最佳療效，因此臨床研究早期應(yīng)盡可能對(duì)不同的給藥方案進(jìn)行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。對(duì)新型的分子靶向治療藥物而言，由于每種藥物的作用機(jī)制、靶點(diǎn)不同，其給藥方案的探索可能不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物的方法。
     由單一致病因素導(dǎo)致疾病發(fā)生的腫瘤很少見，單藥治療往往也容易產(chǎn)生耐藥性，療效不佳，因此腫瘤治療多采用聯(lián)合治療。傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物很長(zhǎng)時(shí)間以來一直被用于聯(lián)合治療，通過毒性不完全重疊的化合物聯(lián)合或者產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制不完全重疊的化合物聯(lián)合應(yīng)用，可以達(dá)到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的目的。新的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)藥物的開發(fā)也提供了聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)，比如細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合治療。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強(qiáng)療效，因此在臨床研究早期甚至臨床前研究中考慮聯(lián)合用藥方案的探索也是有必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時(shí)。
3、不同瘤種的探索
     通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對(duì)一種瘤種有效，也不可能對(duì)所有瘤種都具有同樣療效。因此，在臨床前藥效研究中，應(yīng)參考同類化合物或作用機(jī)制相似的藥物適應(yīng)癥，盡可能多的進(jìn)行藥物的抗瘤譜的篩選。在早期I/II期探索性臨床試驗(yàn)中，也應(yīng)選擇多個(gè)瘤種（通常應(yīng)包含已知的敏感腫瘤和非敏感腫瘤）進(jìn)行臨床研究，以獲得該藥物對(duì)不同瘤種敏感性的初步結(jié)果。III期研究再針對(duì)某個(gè)或幾個(gè)相對(duì)敏感、最具開發(fā)價(jià)值的瘤種進(jìn)行大樣本研究，獲得肯定療效后，再選擇其它潛在的有效瘤種進(jìn)行研究。
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三、臨床研究一般過程：
（一）I期臨床試驗(yàn)
     I期臨床試驗(yàn)是新開發(fā)的藥物首次進(jìn)入人體的試驗(yàn)，主要是為了觀察新藥的人體耐受性，以此來確定劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD），并確定下一步研究的給藥方案。
     進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)前，新藥應(yīng)完成藥效學(xué)、急性毒性、重復(fù)給藥毒性以及其它必要的毒理學(xué)研究，初步預(yù)測(cè)進(jìn)入人體試驗(yàn)具有相對(duì)的安全性。
1.       研究目的
    主要目的是探索不同給藥方案下的MTD、DLT、合理的給藥方案，確定II期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案。 同時(shí)了解新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，獲取藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）PK/PD分析。
2.       受試人群的選擇
   I期臨床試驗(yàn)的受試人群原則上應(yīng)至少符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)：
1)       經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者。
2)       經(jīng)常規(guī)治療無效的或缺乏有效治療的腫瘤患者，且納入新藥試驗(yàn)后可能受益者。若需要對(duì)特定目標(biāo)人群進(jìn)行觀察，則可選擇具有相應(yīng)目標(biāo)腫瘤人群進(jìn)行研究。
3)       無嚴(yán)重的造血功能異常和心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷。體力狀況評(píng)分（performance status，PS）ECOG 0至1級(jí)或卡氏評(píng)分>70分的患者才能入組（見附件1、2）。
4)       應(yīng)排除以往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)。入組治療時(shí)間應(yīng)與以往治療有足夠的時(shí)間間隔，通常至少在4周以上，以免以往治療的干擾。
5)       腫瘤患者至少有3個(gè)月的預(yù)期壽命，可以對(duì)安全有效性資料進(jìn)行隨訪。
     因?yàn)榭鼓[瘤藥物往往伴隨著較大毒性反應(yīng)，而且健康受試者不能真實(shí)反映在患者中的安全有效性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，一般應(yīng)當(dāng)選擇腫瘤患者進(jìn)行研究。但對(duì)于一些非細(xì)胞毒類藥物如激素類、酪氨酸激酶抑制劑等，因其毒性相對(duì)較小，也可以考慮選擇健康志愿者進(jìn)行部分研究。
    出于倫理上的考慮，能夠在常規(guī)藥物治療中獲益和癥狀改善的腫瘤患者不應(yīng)該入選I期臨床試驗(yàn)，而應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期癌癥患者。由于該類腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進(jìn)入試驗(yàn)前往往接受了多種其他具有毒副反應(yīng)的治療方法。疾病臨床表現(xiàn)、其它伴隨藥物反應(yīng)、以及器官功能障礙等可能影響對(duì)藥物相關(guān)反應(yīng)的觀察，因此選擇患者的入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。
   為盡可能多的觀察藥物對(duì)不同瘤種的反應(yīng)，在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中可以選擇不同瘤種患者。
   對(duì)于分子靶向藥物，根據(jù)靶標(biāo)篩選受試者對(duì)療效的評(píng)價(jià)也是有幫助的。
3、給藥方案
     抗腫瘤藥物的給藥方案是決定藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素，I期臨床試驗(yàn)中應(yīng)探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。
起始劑量
     多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。 {nextpage}
    對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》。
     對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的1/5，或者更高。
     若為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。
     在進(jìn)行聯(lián)合用藥探索性研究時(shí)，聯(lián)合方案中的藥物起始劑量確定需要考慮兩者之間的相互作用可能導(dǎo)致毒性加倍甚至增加更多。如果一種新的聯(lián)合療法的抗腫瘤活性的程度依賴于理論推測(cè)時(shí)，根據(jù)單個(gè)成分的毒性，通常有可能預(yù)測(cè)出聯(lián)合療法的毒性。如果能夠排除相關(guān)的PK相互作用，并且劑量－反應(yīng)/毒性特性還是未知數(shù)的時(shí)候，可以按照每種化合物單藥治療推薦劑量的1/2開始劑量探索研究。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來開始研究。另外，給藥的順序也可能非常重要，聯(lián)用的藥物間給藥順序、給藥間隔等都可能會(huì)影響藥物的療效和安全性，這些也必須在設(shè)計(jì)研究時(shí)給予充分考慮。
     尚沒有可行的方法來權(quán)衡聯(lián)合用藥中每種成分之間的劑量比例來優(yōu)化效益－風(fēng)險(xiǎn)比。因此，在劑量方面優(yōu)先考慮在單藥治療時(shí)活性最高的化合物，也是可以接受的。
劑量遞增
     劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨床前研究的暴露量-效應(yīng)/毒性曲線關(guān)系和個(gè)體差異確定。通常采用改良的Fibonacci 方法設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。目前也有其他劑量遞增方案設(shè)計(jì)方法可以采用。因此，研究中應(yīng)闡明劑量方案確定的方法和合理性。建議根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度。研究方案中應(yīng)闡明選擇劑量遞增方案的方法學(xué)和合理性。還應(yīng)詳細(xì)說明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。
     為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應(yīng)，少于3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。
     聯(lián)合用藥與單一制劑的劑量探索研究相比，在每個(gè)劑量水平上，通常需要更多的受試者參加。
     原則上，不能在同一患者進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)，若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個(gè)劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量，但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示試驗(yàn)藥物無蓄積性。
     試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)可能延遲發(fā)生，所以需要觀察足夠長(zhǎng)的時(shí)間，通常劑量遞增試驗(yàn)的觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)接盟幒?-5周。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復(fù)之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受2個(gè)周期，以利于療效的觀察。
     對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。
給藥途徑和間隔
     可根據(jù)臨床前研究資料，或結(jié)合II期臨床試驗(yàn)?zāi)康某醪竭x擇給藥途徑。給藥間隔可參考臨床前試驗(yàn)的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)或調(diào)整。
     參考同類別藥物獲得的經(jīng)驗(yàn)是十分有幫助的。在沒有可參考臨床資料時(shí)，細(xì)胞毒類藥物可按照該類藥物臨床常規(guī)用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過觀察單次給藥的毒性恢復(fù)時(shí)間來確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間，每3-4周為一重復(fù)周期是較為常用的給藥間隔。一些非細(xì)胞毒類藥物（如酪氨酸激酶抑制劑）還應(yīng)考慮其達(dá)到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度，多采用連續(xù)給藥的方式。
4. 毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)
    不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所[NCI]的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) [Common Toxicity Criteria ，CTC]，見附件3）進(jìn)行。
     評(píng)價(jià)不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。尤其注意根據(jù)臨床前研究結(jié)果以及在同類藥物中觀察到的不良反應(yīng)來增加特別項(xiàng)目檢查。也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據(jù)公認(rèn)的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)體系對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)關(guān)系，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關(guān)系。
     不良事件的評(píng)價(jià)不僅僅包括試驗(yàn)用藥，還應(yīng)包括毒性影響因素的評(píng)價(jià)，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等。這些影響因素還要在II/III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步說明。
     如果試驗(yàn)過程中發(fā)生死亡病例，應(yīng)提供詳細(xì)的個(gè)案報(bào)告。要特別明確死亡原因及其與研究用藥的關(guān)系，如有可能需進(jìn)行尸檢。
5. 藥代動(dòng)力學(xué)研究
     藥代動(dòng)力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸收、分布、代謝和排泄的全過程研究。應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)與其給藥劑量、安全性和臨床療效之間的關(guān)系（暴露-效應(yīng)關(guān)系），鼓勵(lì)建立群體PK/PD分析模型，這將有助于解釋毒性反應(yīng)，設(shè)計(jì)最佳給藥劑量和給藥方案。
    影像學(xué)技術(shù)可用于研究藥物在腫瘤組織靶部位的分布，必要時(shí)也可考慮采用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行人體藥物分布研究。
     因?yàn)樗幬锟赡苡糜诓煌膊顟B(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其它的特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。同時(shí)要考慮進(jìn)行影響藥物吸收、代謝、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用藥、不同人種的藥代動(dòng)力學(xué)研究。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進(jìn)行。
    藥代動(dòng)力學(xué)研究可單獨(dú)進(jìn)行，也可與耐受性試驗(yàn)合并進(jìn)行。但進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究需征得受試者同意。
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6. 療效觀察和評(píng)價(jià)
     由于抗腫瘤藥物一般選擇患者進(jìn)行臨床研究，因此I期臨床試驗(yàn)中可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應(yīng)情況，為后期有效性研究提供參考。療效的評(píng)價(jià)應(yīng)參照國(guó)際上通用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)，見附件4）。在征得受試者同意的情況下，獲取其體液、血液/血清、組織進(jìn)行相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)和預(yù)測(cè)其可能的療效也是提倡的，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測(cè)定特定標(biāo)記物來初步預(yù)測(cè)其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個(gè)療程，有助于評(píng)價(jià)初步療效。
     由于I期試驗(yàn)納入受試者數(shù)量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)要特別謹(jǐn)慎。
7. 試驗(yàn)結(jié)束或中止
     對(duì)于細(xì)胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結(jié)束臨床試驗(yàn)。
     I期試驗(yàn)中患者若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止：1）有證據(jù)表明疾病進(jìn)展；2）出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)；3）患者要求退出；4）研究者判斷。
     若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整：多個(gè)受試者出現(xiàn)提前中止事件；不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數(shù)據(jù)紀(jì)錄質(zhì)量太差，不準(zhǔn)確和不完善。
8. I期臨床試驗(yàn)的總結(jié)
     試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、研究過程和結(jié)果，同時(shí)結(jié)合臨床前研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，評(píng)價(jià)研究目的是否達(dá)到或可能存在問題。通常應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)：1）最大耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反應(yīng)的類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、預(yù)防和控制措施、與劑量和療程的關(guān)系等；3）初步療效結(jié)果，如腫瘤客觀反應(yīng)（ORR，Objective Response Rate），包括療效評(píng)價(jià)的腫瘤標(biāo)志物；4）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其與藥效/毒性間的關(guān)系（PK/PD)；5）II期臨床試驗(yàn)的擬定受試人群、推薦劑量和給藥方法。若單項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果難以支持后續(xù)的II期臨床試驗(yàn)，可提出擬進(jìn)行的其它項(xiàng)目的I期臨床試驗(yàn)，或其它的非臨床研究。
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（二）   II期臨床試驗(yàn)
     II期臨床試驗(yàn)是在I期臨床試驗(yàn)明確了藥物的毒性靶器官并且認(rèn)為藥物的毒性基本在可以接受范圍內(nèi)的基礎(chǔ)上，在不同類型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進(jìn)一步探索藥物的抗腫瘤活性。
     II期臨床試驗(yàn)在抗腫瘤藥物臨床開發(fā)進(jìn)程中起著關(guān)鍵性的作用，可獲得以下幾方面的信息，一是判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，二是判斷對(duì)藥物敏感瘤種以決定進(jìn)一步開發(fā)，三是判斷對(duì)藥物不敏感瘤種從而停止對(duì)這些瘤種的開發(fā)。一個(gè)有效的II期臨床試驗(yàn)可淘汰無效藥物,選擇敏感瘤種，為III期臨床試驗(yàn)的決策提供充分依據(jù)。
1、研究目的
主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物的抗腫瘤譜，同時(shí)應(yīng)更為詳細(xì)地進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的觀察,除了常見不良反應(yīng)之外，還應(yīng)考察藥物少見和/或罕見毒性，藥物的蓄積性和重復(fù)給藥毒性，并提出預(yù)防和處理毒性的方法。
     進(jìn)一步探索和優(yōu)化I期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯(lián)合放化療等。同時(shí)需要進(jìn)一步闡明給藥方案與安全有效性的關(guān)系。
2、試驗(yàn)設(shè)計(jì) {nextpage}
     由于II期臨床試驗(yàn)是探索性研究，而非確證性研究，而且惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認(rèn)為腫瘤的縮小幾乎完全是藥物的作用。因此II期可不采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。但在有常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)，推薦采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，將常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法作為對(duì)照，目的是盡量在臨床試驗(yàn)的早期階段就能檢驗(yàn)出藥物相對(duì)已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢(shì)。
     II期臨床試驗(yàn)的另一個(gè)目的是早期淘汰一些有效率低或不良反應(yīng)高的瘤種或用藥劑量、方案，避免更多的患者接受無效的治療，因此，目前常采用多階段設(shè)計(jì)(multi-stage design)，可有助于判斷停止繼續(xù)入選患者，及早終止試驗(yàn)。
     采用聯(lián)合治療可能無法將單藥的單獨(dú)療效和毒性從整體中分離出來，因此，在II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中盡可能采用單藥治療，從而可以最有效地反應(yīng)藥物的療效和安全性。
     如果單藥難以實(shí)施，或單藥治療不符合倫理要求，必須進(jìn)行聯(lián)合治療，在啟動(dòng)III期聯(lián)合治療的確證性研究之前，應(yīng)先進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)的II期研究，評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的作用是有幫助的。
3、受試人群的選擇
     II期臨床試驗(yàn)的受試者的符合條件一般與I期基本相同，但每個(gè)受試者應(yīng)至少有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶或者其他可靠的客觀療效評(píng)價(jià)指標(biāo),以定量分析藥物的抗腫瘤療效。
     在某些特殊罕見情況下，如腦干膠質(zhì)瘤等，由于進(jìn)行組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查可能會(huì)給受試者帶來嚴(yán)重后果，可根據(jù)臨床、放射學(xué)和/或?qū)嶒?yàn)室檢查等作出相對(duì)肯定的診斷。
     II期臨床試驗(yàn)瘤種的選擇有一定針對(duì)性，主要根據(jù)I期臨床試驗(yàn)的初步有效性結(jié)果和其它類似藥物的抗腫瘤譜確定，同時(shí)還應(yīng)考慮非臨床體外細(xì)胞敏感性研究結(jié)果，包括人類細(xì)胞敏感性試驗(yàn)和原代細(xì)胞敏感性試驗(yàn)。一般而言，II期臨床試驗(yàn)盡可能多選擇瘤種分別進(jìn)行考察，而不是僅選擇一兩個(gè)瘤種。這樣可以幫助選擇最具開發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥進(jìn)行III期臨床研究，減少III期臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
     應(yīng)該按照預(yù)先制定好的計(jì)劃入組患者，以盡可能少的受試者達(dá)到研究目的。研究方案需要事先規(guī)定在無法達(dá)到預(yù)期的療效時(shí)（抗腫瘤活性太低以及毒性太高），及時(shí)停止試驗(yàn)；或如果較預(yù)期的療效好，可以提前開始III期臨床試驗(yàn)。
     研究藥物所期望的有效率的判斷是需要科學(xué)依據(jù)的，因目標(biāo)腫瘤類型和患病率而異。如果藥物在II期臨床試驗(yàn)中對(duì)某瘤種沒有達(dá)到期望的效果，則可以認(rèn)為該藥物對(duì)該瘤種無抗腫瘤價(jià)值。
4、給藥方案
    II期臨床試驗(yàn)應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索和優(yōu)化給藥方案，可考慮同時(shí)采用兩個(gè)或多個(gè)劑量組，對(duì)給藥方案進(jìn)行細(xì)化和調(diào)整，包括給藥劑量、給藥間隔、療程以及聯(lián)合放化療方案等。應(yīng)探索依據(jù)不良反應(yīng)程度進(jìn)行劑量調(diào)整的原則。應(yīng)根據(jù)臨床藥理學(xué)資料充分考慮可能影響療效和安全性的所有因素，原則上盡可能不同時(shí)給予可能影響藥物療效和安全性的其他治療，也盡量避免給予可能與試驗(yàn)藥物存在相互作用的其它藥物。
     II期試驗(yàn)投入將優(yōu)化III期試驗(yàn)中治療方案的選擇。如果在II期試驗(yàn)中沒有對(duì)給藥方案進(jìn)行充分研究，進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)的方案可能不是最佳的給藥方案，則Ⅲ期試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)就比較大，而失敗的Ⅲ期試驗(yàn)完成后，就很難對(duì)這些參數(shù)做出改變。
5、療效觀察和評(píng)價(jià)
    客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例，是反映藥物具有抗腫瘤活性的初步可靠證據(jù)，是II期臨床試驗(yàn)通常采用的療效觀察指標(biāo)。
     應(yīng)按照國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)如RECIST標(biāo)準(zhǔn)（見附件4）來記錄客觀緩解率。一般采用影像學(xué)分析，但對(duì)于某些腫瘤來說，影像學(xué)技術(shù)可能不一定合適，比如淺表病灶更適合使用卡尺來測(cè)量。當(dāng)存在多處病灶時(shí)，可以選擇有代表性的病變用于測(cè)量和緩解的評(píng)估。研究期間出現(xiàn)其它病灶進(jìn)展或新病灶，也應(yīng)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
     雖然客觀緩解率是反映藥物活性的良好指標(biāo)，但客觀緩解率不一定能代表生存獲益。為了在臨床試驗(yàn)的早期階段提供更為全面充分的證據(jù)來證明藥物的作用，從而減少后續(xù)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，推薦II期臨床試驗(yàn)在觀察客觀緩解率的同時(shí)觀察無進(jìn)展生存期(Progress Free Survival ，PFS)和總生存期(Overall survival ，OS)以及生活質(zhì)量、臨床癥狀的控制等能反映受試者臨床獲益的指標(biāo)。這在后面還將述及。
6、安全性觀察和評(píng)價(jià)
     安全性考察內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注I期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀察到的毒性以及少見毒性。此外，還應(yīng)參考同類藥物的特點(diǎn)進(jìn)行必要和特殊的考察。應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系及停藥后毒性的緩解情況。應(yīng)注意考察在可耐受或可恢復(fù)毒性的劑量條件下取得療效的可能性。

7、試驗(yàn)的結(jié)束或中止

若探索出敏感瘤種及合理的給藥方案，即可考慮選擇敏感瘤種進(jìn)行III期確證性試驗(yàn)。如果藥物在II期臨床試驗(yàn)中對(duì)某瘤種沒有達(dá)到期望的效果，則可以認(rèn)為該藥物對(duì)該瘤種無抗腫瘤價(jià)值，中止試驗(yàn)。

同樣，II期試驗(yàn)中患者若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止或退出試驗(yàn)：1）有證據(jù)表明疾病進(jìn)展。2）出現(xiàn)不可耐受的毒性或出現(xiàn)蓄積性毒性導(dǎo)致患者無法繼續(xù)用藥；3）患者要求退出；4）研究者判斷。

8、II期試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)

試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)包括以下內(nèi)容：

所考察的每個(gè)瘤種的客觀緩解率。根據(jù)客觀緩解率判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，決定藥物是否值得進(jìn)一步研究或應(yīng)淘汰。根據(jù)每個(gè)腫瘤的客觀緩解率，選出對(duì)藥物最敏感和/或中等敏感的瘤種，作為推薦Ⅲ期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

如同時(shí)觀察了生存期、生活質(zhì)量和臨床癥狀等指標(biāo)，也盡可能一并進(jìn)行總結(jié)。但I(xiàn)I期臨床試驗(yàn)的主要目的是初步考察藥物的生物活性，獲得客觀緩解率的數(shù)據(jù)即可支持進(jìn)入下一步臨床試驗(yàn)。因此并非必須獲得生存方面的數(shù)據(jù)才可進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。生存方面的觀察可與III期臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。

優(yōu)選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和療程，以及聯(lián)合放化療的方法等，作為推薦Ⅲ期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案。

總結(jié)藥物的毒性反應(yīng)類型、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間、是否可逆、與劑量和療程的關(guān)系、臨床后果以及處理方法等，提出根據(jù)毒性劑量調(diào)整的原則，作為Ⅲ期臨床試驗(yàn)中需關(guān)注的重點(diǎn)。
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（三）III期臨床試驗(yàn)
     III期臨床試驗(yàn)為確證性研究，通過大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)確證藥物在II期臨床試驗(yàn)中特定的目標(biāo)人群中觀察到的療效和安全性，評(píng)價(jià)腫瘤受試者的臨床獲益情況。
     由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)投入巨大，耗時(shí)長(zhǎng)，因此在決策藥物是否進(jìn)入Ⅲ期時(shí)應(yīng)慎重考慮以下因素：
     1）有特異且明確的靶位，在非臨床試驗(yàn)和I/II期臨床試驗(yàn)中已得到充分支持；2）有強(qiáng)的抗腫瘤活性，非臨床試驗(yàn)和I/II期臨床試驗(yàn)中已得到充足支持；3）良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如口服生物利用度良好，半衰期長(zhǎng)； 4）疾病對(duì)新的治療方法有較強(qiáng)的需求；5）不良反應(yīng)可以耐受和處理。

1、研究目的

   確定在明確的目標(biāo)人群中的臨床獲益情況，充分評(píng)價(jià)藥物的毒性反應(yīng)，應(yīng)特別注意早期臨床試驗(yàn)不易發(fā)現(xiàn)的少見不良事件。對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估。

2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

III期臨床試驗(yàn)必須采用隨機(jī)設(shè)計(jì)。隨機(jī)化最主要的優(yōu)點(diǎn)為可減少研究者在對(duì)受試者分組時(shí)產(chǎn)生的選擇偏倚。由于抗腫瘤藥物III期臨床試驗(yàn)通常選擇生存期作為終點(diǎn)指標(biāo)，而年齡、疾病狀態(tài)和既往治療等對(duì)疾病預(yù)后因素可能會(huì)產(chǎn)生影響，因此，應(yīng)特別注意以上影響因素的組間均衡性。事先對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行分層隨機(jī)將有助于結(jié)果的評(píng)價(jià)。

由于多數(shù)抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點(diǎn)，且需要采用不同的給藥方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注），因此大多數(shù)抗腫瘤藥物的盲法難以實(shí)施，尤其是細(xì)胞毒藥物。在非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中，由于其毒性較小，可考慮實(shí)施盲法。如選擇開放設(shè)計(jì)，在研究終點(diǎn)的選擇、敏感性分析和其他為了減少開放設(shè)計(jì)導(dǎo)致的偏倚所采取的措施方面都應(yīng)有所考慮和說明。

在腫瘤臨床試驗(yàn)中對(duì)照組受試者不給予抗腫瘤藥物治療通常認(rèn)為是不合倫理的。在已有常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)，應(yīng)選擇臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療方案為對(duì)照。此時(shí)可采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)或者非劣效性設(shè)計(jì)。應(yīng)盡可能選擇與研究方案治療周期相似的方案，以便使試驗(yàn)方案和對(duì)照方案之間在評(píng)價(jià)時(shí)間上保持一致。在缺乏有效治療方案的情況下，最佳支持治療作為對(duì)照是可接受的。采用安慰劑對(duì)照比不治療要好，因?yàn)檫@樣可以設(shè)盲。此時(shí)必須采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。

平行設(shè)計(jì)是采用較多的方法。因?yàn)樗幬飳?duì)生存期的影響可能會(huì)因?yàn)榻徊嬗盟幎y以判斷，因此大多數(shù)情況下抗腫瘤藥物不宜采用交叉設(shè)計(jì)。同時(shí)對(duì)兩個(gè)或多個(gè)不同治療方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，適宜采用析因設(shè)計(jì)。但如果治療方式之間對(duì)療效可能存在負(fù)的交互作用(拮抗作用)或?qū)Σ涣挤磻?yīng)有正的交互作用(重疊毒性)時(shí)，則不宜采用析因設(shè)計(jì)。

選擇歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照應(yīng)謹(jǐn)慎，需要嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic
review)的有關(guān)原則對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行合理分析和評(píng)價(jià)。但需注意，由于診斷技術(shù)、影像技術(shù)、輔助護(hù)理以及對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，歷史資料中納入的病例與當(dāng)前試驗(yàn)組的病例可能存在較大的差異，導(dǎo)致結(jié)果存在明顯偏倚。

聯(lián)合用藥研究可采用新藥和已知有效藥物A聯(lián)合與單用A對(duì)比；也可用新藥取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知的藥物與該聯(lián)合化療方案做對(duì)比，旨在證實(shí)新藥在聯(lián)合化療方案中的作用。

3、受試人群的選擇

III期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇在II期臨床試觀察到的有確切療效的腫瘤類型，同樣應(yīng)符合入選II期臨床試驗(yàn)的基本條件。篩選出的每個(gè)瘤種都需要進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來確證其療效和安全性。每個(gè)瘤種樣本量應(yīng)為依據(jù)兩組主要療效指標(biāo)的預(yù)期差異，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理估算得到。

樣本含量的估計(jì)應(yīng)根據(jù)主要療效指標(biāo)來確定。如果主要療效指標(biāo)是總生存時(shí)間、無病生存時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間、治療失敗時(shí)間等時(shí)間變量，則需要根據(jù)相應(yīng)的生存分析(survival analysis)方法估計(jì)樣本含量。 {nextpage}

4、給藥方案

根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定合理的給藥方案。給藥療程通常不固定，一般應(yīng)持續(xù)到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。某些手術(shù)前輔助治療、手術(shù)后輔助治療或多數(shù)根治性化療通常有固定療程，此時(shí)，試驗(yàn)持續(xù)到固定療程時(shí)即可終止。

5、療效觀察和評(píng)價(jià)

早期臨床試驗(yàn)（I/II期）主要是評(píng)價(jià)安全性及確定藥物的生物活性，如腫瘤的客觀緩解，III期研究則主要評(píng)價(jià)藥物是否提供臨床受益。因此支持藥物批準(zhǔn)上市的療效終點(diǎn)指標(biāo)通常應(yīng)當(dāng)是顯示臨床受益的證據(jù)如總生存的延長(zhǎng)或者已經(jīng)建立的可以預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)。

目前常用的抗腫瘤療效觀察指標(biāo)包括總生存期、無病生存期、無進(jìn)展生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間、治療失敗時(shí)間、受試者報(bào)告的結(jié)果和生活質(zhì)量、客觀緩解率和生物標(biāo)記物等。不同指標(biāo)具有自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)（見附件5）,申辦者應(yīng)根據(jù)所研究的藥物類別、腫瘤類型、當(dāng)前臨床治療狀況以及開發(fā)目標(biāo)等來綜合考慮，選擇合適的主要和次要療效觀察指標(biāo)。本指導(dǎo)原則將對(duì)常見腫瘤療效觀察指標(biāo)的優(yōu)劣以及采用了這些指標(biāo)的腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中相關(guān)問題進(jìn)行探討。

1）總生存期（OS，Overall Survival）：

OS是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間（對(duì)于死亡之前就已經(jīng)失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時(shí)間計(jì)算為死亡時(shí)間），是抗腫瘤藥物最可靠的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)?？偵嫫诘难娱L(zhǎng)可以體現(xiàn)確切的臨床獲益，而且因?yàn)樵谘芯窟^程中可以充分評(píng)估，可精確測(cè)量，并有死亡證明來提供依據(jù)，在終點(diǎn)評(píng)估上不會(huì)出現(xiàn)偏性，常作為Ⅲ期臨床試驗(yàn)首選的主要觀察指標(biāo)。同時(shí)具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總生存期的顯著延長(zhǎng)通常能支持新藥的批準(zhǔn)。

但觀察總生存期通常需要足夠大的樣本量和足夠長(zhǎng)的時(shí)間；后續(xù)治療往往會(huì)干擾對(duì)藥物療效的測(cè)定；且有時(shí)包括了部分非腫瘤原因的死亡，觀察不到治療過程中臨床癥狀的受益情況，這些都可能導(dǎo)致研究和評(píng)價(jià)的難度。

2）基于腫瘤反應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

無病生存期（DFS，Disease Free Survival）：是指從隨機(jī)化開始至腫瘤復(fù)發(fā)或由于任何原因?qū)е率茉囌咚劳龅臅r(shí)間，常用做根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的主要療效指標(biāo)。比如乳腺癌、結(jié)腸癌的手術(shù)后治療。DFS的延長(zhǎng)可被接受作為反映受試者臨床受益的指標(biāo)，因?yàn)閷?duì)這類人群來講，在疾病復(fù)發(fā)前就有治愈的希望。但評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注這種受益的程度與所遭受的毒性比較結(jié)果，也需要關(guān)注隨訪時(shí)間的密度是否足以評(píng)價(jià)DFS效果的持續(xù)性。

相對(duì)OS而言，DFS所需時(shí)間更短且樣本量更少。但其缺點(diǎn)是，目前對(duì)DFS存在不同定義和解釋，不同研究者之間在判斷疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚；需嚴(yán)密隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；腫瘤患者常見的合并癥可能會(huì)干擾對(duì)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的判斷，這些都可能影響到結(jié)果的可靠性。建議對(duì)DFS定義及訪視計(jì)劃進(jìn)行具體描述，且盡可能采用雙盲法減少評(píng)價(jià)的偏倚。

無進(jìn)展生存期（PFS，Progress Free Survival）：指從隨機(jī)分組開始到腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間，該指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)是比OS觀察所需時(shí)間短且樣本量少，既反映腫瘤的生長(zhǎng)，又可以在證實(shí)生存受益以前進(jìn)行評(píng)價(jià)，不會(huì)使現(xiàn)有治療受到潛在的其他治療的混淆，    目前認(rèn)為可以接受作為可能預(yù)測(cè)OS臨床獲益的替代指標(biāo)。其缺點(diǎn)是，目前對(duì)無進(jìn)展生存期存在不同的定義，不同研究者在判斷疾病進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚，因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)其進(jìn)行明確的定義是非常重要的。

疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP，Time To Progress）：指從隨機(jī)分組開始到腫瘤客觀進(jìn)展的時(shí)間。相對(duì)PFS而言，TTP在預(yù)測(cè)臨床受益方面更差。因其僅考慮抗腫瘤活性，在分析時(shí)較早時(shí)期的死亡情況被刪失，導(dǎo)致一些重要信息的丟失。在導(dǎo)致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的指標(biāo)。同樣應(yīng)對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行明確的定義。

客觀緩解率（ORR，Objective response rate）：是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病人的比例（主要針對(duì)實(shí)體瘤而言），它包含了完全緩解（CR，Complete Response）和部分緩解（PR，Partial Response）的病例?？陀^緩解率是Ⅱ期試驗(yàn)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以提供藥物具有生物活性的初步證據(jù)，并提供了進(jìn)一步進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)的可信證據(jù)。但一般不作為III期臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。緩解率較低的藥物也不宜采用ORR作為指標(biāo)。在評(píng)價(jià)腫瘤緩解時(shí)，必須同時(shí)考慮緩解持續(xù)時(shí)間。對(duì)于睪丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全緩解也可以支持獲得批準(zhǔn)。

治療失敗的時(shí)間（TTF，Time To Failure）：是指從隨機(jī)化開始至治療中止/終止的時(shí)間，包括任何中止/終止原因，如疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時(shí)間。由于TTF綜合了有效性與毒性的評(píng)價(jià)，是一個(gè)具有綜合特性的指標(biāo)，不推薦作為單獨(dú)支持藥物批準(zhǔn)的療效指標(biāo)。例如，假定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥A可延長(zhǎng)生存生存期，但毒性較大，許多受試者不能耐受其毒性放棄治療。而研究藥物B毒性較小，由于毒性原因出組很少，因此與A藥相比能延長(zhǎng)TTF。但單獨(dú)TTF的延長(zhǎng)并不能表明藥物B是有效的。B藥物被批準(zhǔn)要求必須能夠確定其有效性，如生存期生存期的改善或其他臨床益處等。

對(duì)于以上基于腫瘤客觀反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)的指標(biāo)，由于研究者的閱片經(jīng)驗(yàn)和閱片方法可能存在差異，可能會(huì)使結(jié)果存在主觀偏倚；隨著技術(shù)進(jìn)步，影像學(xué)技術(shù)也可能會(huì)發(fā)生變化。因此在使用該類指標(biāo)的試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)注明反應(yīng)和進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)期間應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)完全的收集。應(yīng)采用與試驗(yàn)無關(guān)的獨(dú)立外部審查委員會(huì)（Independent review committee）進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，并保證評(píng)價(jià)尺度的一致性，以減少偏倚。

3）基于癥狀改善的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

 癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

對(duì)大多數(shù)腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。因此受試者報(bào)告結(jié)果（PRO，Patient Report Outcome）是較為恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。但有一定局限性，研究者和受試者報(bào)告中可能存在很大差別，語(yǔ)言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)估。生活質(zhì)量評(píng)分（QOL,Quality of Life）也可以用來評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種產(chǎn)品相對(duì)其他產(chǎn)品來說毒性較小，但并非其有效性更好。

合適的量表是準(zhǔn)確評(píng)估藥物作用的基礎(chǔ)。用于腫瘤臨床試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)的量表必須是學(xué)界認(rèn)可的，量表中各項(xiàng)目的評(píng)價(jià)應(yīng)盡可能采用定量或等級(jí)來反映觀察項(xiàng)目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的二分類數(shù)據(jù)。

由于毒性或腫瘤進(jìn)展而終止對(duì)受試者的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，這種情況在腫瘤臨床試驗(yàn)中較為常見。數(shù)據(jù)的丟失給評(píng)價(jià)帶來了困難。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)有相應(yīng)的措施盡可能避免或減少數(shù)據(jù)的缺失。
4）生物標(biāo)記物

盡管目前許多生物標(biāo)記物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，但由于尚不能肯定這些生物標(biāo)記物能否合理預(yù)測(cè)臨床受益，而且也存在生物標(biāo)記物測(cè)定方法學(xué)上可靠性的問題，因此目前生物標(biāo)記物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，但可將其作為綜合終點(diǎn)指標(biāo)的一部分。

6、毒性反應(yīng)的觀察和評(píng)價(jià)

安全性考察內(nèi)容除了一般常規(guī)項(xiàng)目之外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注I/II期臨床試驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)觀察到的毒性以及少見毒性。

7、期中分析

由于抗腫瘤藥物III期臨床試驗(yàn)通常選擇生存期作為療效觀察指標(biāo)，所需時(shí)間長(zhǎng)，投資風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，考慮進(jìn)行必要的期中分析是可行的，以便對(duì)療效進(jìn)行初步的總結(jié)，指導(dǎo)后續(xù)臨床研究，如是否需要對(duì)方案進(jìn)行修訂，是否需要調(diào)整隨機(jī)分組概率，是否需要重新估計(jì)樣本含量，是否終止試驗(yàn)等。期中分析必須事先在方案中確定，期中分析的方法，以及期中分析后不同情況下所要采取的措施，均需事先詳細(xì)闡明。期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，因此，進(jìn)行期中分析的人員應(yīng)該是不直接參加臨床試驗(yàn)的人員，并接受數(shù)據(jù)安全委員會(huì)的監(jiān)督，分析結(jié)果必須保持盲態(tài)，研究者僅僅會(huì)被告知是否繼續(xù)試驗(yàn)或需要對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函數(shù)(alpha-spending function)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明，避免影響試驗(yàn)的把握度。

8．試驗(yàn)結(jié)束和中止

   以下情況應(yīng)提前中止或結(jié)束試驗(yàn)：1）預(yù)期的事件數(shù)未達(dá)到目標(biāo)；2）如試驗(yàn)藥物組顯示出非常明顯優(yōu)于對(duì)照組的療效，對(duì)照組受試者繼續(xù)接受對(duì)照藥治療是不合適的，應(yīng)當(dāng)提前終止，轉(zhuǎn)而接受試驗(yàn)藥物的治療；3）如預(yù)期或非預(yù)期的不良事件發(fā)生率太高；

 9、III期臨床試驗(yàn)總結(jié)

試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容：

明確藥物能否給患者帶來確切的臨床獲益, 即能否提高患者總生存期，能否延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，能否延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間，能否有效的縮小腫瘤體積，能否改善臨床癥狀，能否提高生活質(zhì)量等。

對(duì)時(shí)間指標(biāo)的觀察應(yīng)盡可能地精確，有足夠的復(fù)查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，以充分利用信息。

說明藥物的急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、蓄積毒性、罕見毒性，與藥物相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆、臨床后果以及處理方法等。

結(jié)合藥物有效和安全性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估。應(yīng)說明在缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情況下，藥物與安慰劑比較的絕對(duì)療效如何。在有標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情況下，藥物與標(biāo)準(zhǔn)有效治療比較的相對(duì)療效如何。通常期望能比較出受試藥物的臨床優(yōu)勢(shì)。比如受試藥物可以延長(zhǎng)生存時(shí)間或可以提高生活質(zhì)量。 {nextpage}

為了考察受試藥物是否對(duì)某一特定人群有效，有必要作進(jìn)一步分層分析。具體的分層方法必須事先在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中闡明。事后的(post hoc)探索性分層分析結(jié)果不能作為批準(zhǔn)上市的依據(jù)。

一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基于III期確證性臨床研究結(jié)果，必須獲得試驗(yàn)藥物肯定的臨床獲益結(jié)果，必須建立了有利的風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系。但由于腫瘤疾病的特點(diǎn)，患者急需獲得有效藥物治療，如等待試驗(yàn)全部完成，可能會(huì)使得某些患者失去治療的機(jī)會(huì)，如該適應(yīng)癥目前無有效治療方法，或已獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示試驗(yàn)藥物明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療的療效，且安全性可以接受時(shí)，也可考慮提前申請(qǐng)注冊(cè)，但必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)提交后續(xù)完整的研究結(jié)果來最終證實(shí)其臨床療效。

四、參考文獻(xiàn)：

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4.Keith T. Flaherty,MD and Peter J. O’Dwyer, MD。Conventional Design and Novel
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5. Ramzi N. Dagher, MD and Richard Pazdur,MD,The Phase III Clinical Cancer Trial.

6. FDA .Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological Products.December 1998

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8.FDA.Guidance for Industry Fast Track Drug Development Programs —Designation,Development,and Application Review January 2006.

9.EMEA.Guideline on procedures for the grantineg of a marketing authouisation under exceptional circumstances. December 2005.

10. Lawrence V. Rubinstein, et al.Design Issues of Randomized Phase II Trials and a
Proposal for Phase II Screening Trials..JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2005.

六、附件

1、             
ECOG體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2、             
Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)

3、             
NCI抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

4、             
RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

來源：MedSci原創(chuàng)

版權(quán)聲明：
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網(wǎng)址: 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）@MedSci http://m.u1s5d6.cn/newsview570200.html