二○○七年三月

  一、概述：
     腫瘤疾病是嚴重威脅人類生命的一類疾病，盡管現有治療手段取得了一定療效，但多數腫瘤患者生存時間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足患者需要。為達到延長生存的目標，患者往往愿意承擔比其他藥物更大的安全性風險，這使得對腫瘤藥物的風險效益權衡不同于其他藥物，也使得腫瘤藥物的臨床研究完全遵循一般臨床研究規(guī)律可能是不適宜的。由于腫瘤生物學基礎研究的進展，一些新的作用機制、作用靶點藥物不斷涌現，呈現出不同于以往傳統(tǒng)細胞毒類藥物的安全性和有效性特點；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的追求腫瘤縮小向提高患者的生存期和/或生存質量轉移，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評價終點指標也出現較大改變。因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式已經變得不適宜，需要更多的探索能加快和促進開發(fā)進程的臨床研究方法。
     本指導原則將對抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進行闡述，重點闡述在不同臨床研究階段中需要重點考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設計、實施和評價提供方法學指導。申辦者在進行臨床研究時，還應當參照SFDA既往發(fā)布的相關指導原則和GCP要求進行，對于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導原則重復內容在本文中不再贅述。
     本指導原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內容。藥物類別上主要針對細胞毒類藥物臨床研究，由于非細胞毒類藥物（如信號轉導抑制劑，生物反應調節(jié)劑，激素等）是目前新藥開發(fā)的主要方向，文中也將盡可能對此類別藥物臨床研究的不同之處進行闡述。
     本指導原則中的觀點僅代表注冊管理部門當前對抗腫瘤藥物臨床研究的一般性認識，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有的情況，申辦者在研究中應始終堅持具體問題具體分析的原則。尤其應注意的是，腫瘤藥物研究理論和技術的快速發(fā)展，很可能對將來抗腫瘤藥物開發(fā)模式產生影響，鼓勵申辦者積極探索更為科學合理的研究方法，并及時尋求注冊管理部門的建議。
二、臨床研究的總體考慮
     與一般藥物臨床研究規(guī)律相同，抗腫瘤藥物的上市前臨床研究過程通常分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。I期臨床試驗主要目的是評價藥物的耐受性，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗主要探索藥物的療效，同時也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗則在Ⅱ期基礎上進一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據。
     但這種臨床研究的分期并不一定意味著一種固定的開發(fā)順序， 腫瘤疾病的特點決定了抗腫瘤藥物的臨床開發(fā)模式和試驗設計具有不同于其他臨床學科的考慮，按照經典的時間順序進行可能是不適宜的或者是不必要的。盡管在本指導原則中，對I、II期探索性試驗和III期確證性試驗區(qū)別對待。這并不意味著探索性目的不能成為III期試驗的重要部分，有些II期臨床試驗中也可能已經開始進行有統(tǒng)計假設檢驗的確證性試驗。因為Ⅲ期臨床試驗需要提供生存獲益的療效數據，試驗周期較長，因此中間調整臨床試驗方案也是目前正在探索開發(fā)模式（Adaptive design）。關鍵問題是要清楚每項臨床試驗的主要目的，為達到臨床開發(fā)目的各期臨床試驗間進行合理銜接和有效地推進，依據上一期臨床試驗（或臨床前試驗）獲得信息來設計好下一步的臨床試驗。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇合適的藥物進行后期的更大規(guī)模的臨床試驗，使有效藥物盡早上市以利于腫瘤患者。
    由于腫瘤疾病特點和抗腫瘤藥物治療特點，在考慮臨床研究總體開發(fā)計劃時還需要考慮以下幾個問題：
1、  不同受試人群的探索：
     由于細胞毒類抗腫瘤藥物多數具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進入人體的I期研究應選擇腫瘤患者進行，這樣也有可能在此階段同時觀察藥物療效，而不僅限于耐受性觀察。但對一些毒性較低的藥物，也可考慮分別選擇腫瘤患者和鍵康受試者(志愿者)進行臨床試驗。
     在臨床上已經具備公認有效的標準治療方法的情況下，腫瘤患者應當采用標準治療方法作為一線治療，標準治療失敗或復發(fā)的時候，患者才能參加試驗藥物的臨床試驗。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對標準治療無效或失敗的患者中進行，在獲得對二、三線患者的肯定療效后，再向一線治療推進。然而既往治療中藥物暴露引發(fā)的耐藥機制可能造成對試驗藥物的重疊耐藥，因此就可能導致所預期的藥物療效明顯降低。因此，在早期臨床甚至非臨床研究階段盡可能探索對耐藥株的有效性是有幫助的。
    在某些瘤種中已經明確手術后輔助化療對于降低手術后轉移復發(fā)是有利的，新輔助化療和同時放化療在一些腫瘤治療中的應用，也為腫瘤藥物的多方面應用提供啟示，因此在適宜的階段探索新藥與其它治療結合的方式也是有必要的。
2、  不同給藥方案的探索
     通?？鼓[瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥速度不同）可能產生不同的劑量限制性毒性（Dose limited toxicity,DLT）和最大耐受劑量（Maximal
tolerated dose ，MTD）。而對于細胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下盡量提高給藥的劑量才能達到最佳療效，因此臨床研究早期應盡可能對不同的給藥方案進行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。對新型的分子靶向治療藥物而言，由于每種藥物的作用機制、靶點不同，其給藥方案的探索可能不同于傳統(tǒng)的細胞毒藥物的方法。
     由單一致病因素導致疾病發(fā)生的腫瘤很少見，單藥治療往往也容易產生耐藥性，療效不佳，因此腫瘤治療多采用聯合治療。傳統(tǒng)的細胞毒藥物很長時間以來一直被用于聯合治療，通過毒性不完全重疊的化合物聯合或者產生耐藥性的機制不完全重疊的化合物聯合應用，可以達到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的目的。新的作用機制和作用靶點藥物的開發(fā)也提供了聯合用藥的理論基礎，比如細胞毒和非細胞毒藥物的聯合治療。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯合治療可明顯增強療效，因此在臨床研究早期甚至臨床前研究中考慮聯合用藥方案的探索也是有必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時。
3、不同瘤種的探索
     通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對一種瘤種有效，也不可能對所有瘤種都具有同樣療效。因此，在臨床前藥效研究中，應參考同類化合物或作用機制相似的藥物適應癥，盡可能多的進行藥物的抗瘤譜的篩選。在早期I/II期探索性臨床試驗中，也應選擇多個瘤種（通常應包含已知的敏感腫瘤和非敏感腫瘤）進行臨床研究，以獲得該藥物對不同瘤種敏感性的初步結果。III期研究再針對某個或幾個相對敏感、最具開發(fā)價值的瘤種進行大樣本研究，獲得肯定療效后，再選擇其它潛在的有效瘤種進行研究。
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三、臨床研究一般過程：
（一）I期臨床試驗
     I期臨床試驗是新開發(fā)的藥物首次進入人體的試驗，主要是為了觀察新藥的人體耐受性，以此來確定劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD），并確定下一步研究的給藥方案。
     進入I期臨床試驗前，新藥應完成藥效學、急性毒性、重復給藥毒性以及其它必要的毒理學研究，初步預測進入人體試驗具有相對的安全性。
1.       研究目的
    主要目的是探索不同給藥方案下的MTD、DLT、合理的給藥方案，確定II期臨床試驗推薦的給藥方案。 同時了解新藥人體藥代動力學特征，獲取藥代動力學參數，并觀察初步療效，進行藥代動力學/藥效動力學）PK/PD分析。
2.       受試人群的選擇
   I期臨床試驗的受試人群原則上應至少符合以下基本標準：
1)       經病理學確診的惡性腫瘤患者。
2)       經常規(guī)治療無效的或缺乏有效治療的腫瘤患者，且納入新藥試驗后可能受益者。若需要對特定目標人群進行觀察，則可選擇具有相應目標腫瘤人群進行研究。
3)       無嚴重的造血功能異常和心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷。體力狀況評分（performance status，PS）ECOG 0至1級或卡氏評分>70分的患者才能入組（見附件1、2）。
4)       應排除以往抗腫瘤治療的持續(xù)效應。入組治療時間應與以往治療有足夠的時間間隔，通常至少在4周以上，以免以往治療的干擾。
5)       腫瘤患者至少有3個月的預期壽命，可以對安全有效性資料進行隨訪。
     因為抗腫瘤藥物往往伴隨著較大毒性反應，而且健康受試者不能真實反映在患者中的安全有效性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，一般應當選擇腫瘤患者進行研究。但對于一些非細胞毒類藥物如激素類、酪氨酸激酶抑制劑等，因其毒性相對較小，也可以考慮選擇健康志愿者進行部分研究。
    出于倫理上的考慮，能夠在常規(guī)藥物治療中獲益和癥狀改善的腫瘤患者不應該入選I期臨床試驗，而應選擇標準治療失敗或沒有標準治療的晚期癌癥患者。由于該類腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進入試驗前往往接受了多種其他具有毒副反應的治療方法。疾病臨床表現、其它伴隨藥物反應、以及器官功能障礙等可能影響對藥物相關反應的觀察，因此選擇患者的入組標準應非常謹慎。
   為盡可能多的觀察藥物對不同瘤種的反應，在一項I期臨床試驗中可以選擇不同瘤種患者。
   對于分子靶向藥物，根據靶標篩選受試者對療效的評價也是有幫助的。
3、給藥方案
     抗腫瘤藥物的給藥方案是決定藥物療效和安全性的關鍵性因素，I期臨床試驗中應探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。
起始劑量
     多數抗腫瘤藥物的治療指數很窄，較高的起始劑量可能導致出現嚴重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗周期延長，造成資源浪費，而且從倫理學角度考慮，不應使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應當綜合非臨床藥效、毒理和藥代動力學/毒代動力學的研究結果綜合考慮。 {nextpage}
    對于細胞毒類藥物，I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時還需考察MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應及可逆性。具體可參考《細胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導原則》。
     對于一些非細胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小，I期臨床試驗的起始劑量計算可采用非臨床試驗中非嚙齒類動物NOAEL（未觀察到不良反應的劑量）的1/5，或者更高。
     若為國外已進行臨床試驗的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗資料，參照國外臨床研究數據設計國內臨床試驗的起始劑量也是可以接受的。此時應當考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。
     在進行聯合用藥探索性研究時，聯合方案中的藥物起始劑量確定需要考慮兩者之間的相互作用可能導致毒性加倍甚至增加更多。如果一種新的聯合療法的抗腫瘤活性的程度依賴于理論推測時，根據單個成分的毒性，通常有可能預測出聯合療法的毒性。如果能夠排除相關的PK相互作用，并且劑量－反應/毒性特性還是未知數的時候，可以按照每種化合物單藥治療推薦劑量的1/2開始劑量探索研究。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來開始研究。另外，給藥的順序也可能非常重要，聯用的藥物間給藥順序、給藥間隔等都可能會影響藥物的療效和安全性，這些也必須在設計研究時給予充分考慮。
     尚沒有可行的方法來權衡聯合用藥中每種成分之間的劑量比例來優(yōu)化效益－風險比。因此，在劑量方面優(yōu)先考慮在單藥治療時活性最高的化合物，也是可以接受的。
劑量遞增
     劑量遞增方案的確定要考慮藥物臨床前研究的暴露量-效應/毒性曲線關系和個體差異確定。通常采用改良的Fibonacci 方法設計劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。目前也有其他劑量遞增方案設計方法可以采用。因此，研究中應闡明劑量方案確定的方法和合理性。建議根據藥物特點調整劑量遞增的幅度。研究方案中應闡明選擇劑量遞增方案的方法學和合理性。還應詳細說明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。
     為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應選用盡量少的可達到評價要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評價的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應，少于3名受試者也是可接受的。若出現明顯毒性，應考慮增加受試者例數。如某一劑量組有1例產生3度以上不良反應，則該劑量水平應繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現，可進入下一劑量組，如仍出現，則停止劑量爬坡。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料后方可進入下一個劑量水平。
     聯合用藥與單一制劑的劑量探索研究相比，在每個劑量水平上，通常需要更多的受試者參加。
     原則上，不能在同一患者進行劑量爬坡試驗，若觀察到最小的毒性反應，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量，但應有臨床前毒理學試驗結果提示試驗藥物無蓄積性。
     試驗藥物的毒性反應可能延遲發(fā)生，所以需要觀察足夠長的時間，通常劑量遞增試驗的觀察時間應當到用藥后3-5周。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受2個周期，以利于療效的觀察。
     對于細胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點已經飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應選擇較低的劑量進行下一步的研究。
給藥途徑和間隔
     可根據臨床前研究資料，或結合II期臨床試驗目的初步選擇給藥途徑。給藥間隔可參考臨床前試驗的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結合人體耐受性、藥代動力學研究結果進行設計或調整。
     參考同類別藥物獲得的經驗是十分有幫助的。在沒有可參考臨床資料時，細胞毒類藥物可按照該類藥物臨床常規(guī)用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過觀察單次給藥的毒性恢復時間來確定重復給藥的間隔時間，每3-4周為一重復周期是較為常用的給藥間隔。一些非細胞毒類藥物（如酪氨酸激酶抑制劑）還應考慮其達到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度，多采用連續(xù)給藥的方式。
4. 毒性反應觀察和評價
    不良反應性質和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應標準（美國國立癌癥研究所[NCI]的常見毒性反應標準 [Common Toxicity Criteria ，CTC]，見附件3）進行。
     評價不良反應至少包括相應的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學檢查。尤其注意根據臨床前研究結果以及在同類藥物中觀察到的不良反應來增加特別項目檢查。也要特別注意臨床前研究中未出現的毒性。給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據公認的不良反應評價體系對不良反應進行分級，判斷不良事件與試驗藥物的相關關系，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關系。
     不良事件的評價不僅僅包括試驗用藥，還應包括毒性影響因素的評價，如器官功能失調、聯合用藥等。這些影響因素還要在II/III期臨床試驗中進一步說明。
     如果試驗過程中發(fā)生死亡病例，應提供詳細的個案報告。要特別明確死亡原因及其與研究用藥的關系，如有可能需進行尸檢。
5. 藥代動力學研究
     藥代動力學研究主要描述藥物的人體藥代動力學特征，確定主要藥代參數，試驗設計包括吸收、分布、代謝和排泄的全過程研究。應重點評價藥代動力學與其給藥劑量、安全性和臨床療效之間的關系（暴露-效應關系），鼓勵建立群體PK/PD分析模型，這將有助于解釋毒性反應，設計最佳給藥劑量和給藥方案。
    影像學技術可用于研究藥物在腫瘤組織靶部位的分布，必要時也可考慮采用現代影像學技術進行人體藥物分布研究。
     因為藥物可能用于不同疾病狀態(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進行其它的特殊藥代動力學研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動力學研究。同時要考慮進行影響藥物吸收、代謝、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用藥、不同人種的藥代動力學研究。以上研究可根據臨床研究需要選擇在不同階段進行。
    藥代動力學研究可單獨進行，也可與耐受性試驗合并進行。但進行人體藥代動力學研究需征得受試者同意。
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6. 療效觀察和評價
     由于抗腫瘤藥物一般選擇患者進行臨床研究，因此I期臨床試驗中可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應情況，為后期有效性研究提供參考。療效的評價應參照國際上通用的療效評價標準（RECIST標準，見附件4）。在征得受試者同意的情況下，獲取其體液、血液/血清、組織進行相關的腫瘤標記物檢測和預測其可能的療效也是提倡的，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測定特定標記物來初步預測其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個療程，有助于評價初步療效。
     由于I期試驗納入受試者數量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨床試驗的療效評價要特別謹慎。
7. 試驗結束或中止
     對于細胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結束臨床試驗。
     I期試驗中患者若遇到以下情況時，應考慮提前中止：1）有證據表明疾病進展；2）出現不可接受的不良反應；3）患者要求退出；4）研究者判斷。
     若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：多個受試者出現提前中止事件；不良反應發(fā)生率和嚴重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數據紀錄質量太差，不準確和不完善。
8. I期臨床試驗的總結
     試驗結束后應根據I期臨床試驗的設計、研究過程和結果，同時結合臨床前研究結果進行綜合分析，評價研究目的是否達到或可能存在問題。通常應對以下內容進行總結：1）最大耐受劑量(MTD)或劑量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反應的類型、發(fā)生率、嚴重程度、預防和控制措施、與劑量和療程的關系等；3）初步療效結果，如腫瘤客觀反應（ORR，Objective Response Rate），包括療效評價的腫瘤標志物；4）藥代動力學參數及其與藥效/毒性間的關系（PK/PD)；5）II期臨床試驗的擬定受試人群、推薦劑量和給藥方法。若單項I期臨床試驗結果難以支持后續(xù)的II期臨床試驗，可提出擬進行的其它項目的I期臨床試驗，或其它的非臨床研究。
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（二）   II期臨床試驗
     II期臨床試驗是在I期臨床試驗明確了藥物的毒性靶器官并且認為藥物的毒性基本在可以接受范圍內的基礎上，在不同類型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進一步探索藥物的抗腫瘤活性。
     II期臨床試驗在抗腫瘤藥物臨床開發(fā)進程中起著關鍵性的作用，可獲得以下幾方面的信息，一是判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，二是判斷對藥物敏感瘤種以決定進一步開發(fā)，三是判斷對藥物不敏感瘤種從而停止對這些瘤種的開發(fā)。一個有效的II期臨床試驗可淘汰無效藥物,選擇敏感瘤種，為III期臨床試驗的決策提供充分依據。
1、研究目的
主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物的抗腫瘤譜，同時應更為詳細地進行藥物不良反應的觀察,除了常見不良反應之外，還應考察藥物少見和/或罕見毒性，藥物的蓄積性和重復給藥毒性，并提出預防和處理毒性的方法。
     進一步探索和優(yōu)化I期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯合放化療等。同時需要進一步闡明給藥方案與安全有效性的關系。
2、試驗設計 {nextpage}
     由于II期臨床試驗是探索性研究，而非確證性研究，而且惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認為腫瘤的縮小幾乎完全是藥物的作用。因此II期可不采用隨機對照設計。但在有常規(guī)標準有效治療方法時，推薦采用隨機對照設計，將常規(guī)標準有效治療方法作為對照，目的是盡量在臨床試驗的早期階段就能檢驗出藥物相對已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢。
     II期臨床試驗的另一個目的是早期淘汰一些有效率低或不良反應高的瘤種或用藥劑量、方案，避免更多的患者接受無效的治療，因此，目前常采用多階段設計(multi-stage design)，可有助于判斷停止繼續(xù)入選患者，及早終止試驗。
     采用聯合治療可能無法將單藥的單獨療效和毒性從整體中分離出來，因此，在II期臨床試驗設計中盡可能采用單藥治療，從而可以最有效地反應藥物的療效和安全性。
     如果單藥難以實施，或單藥治療不符合倫理要求，必須進行聯合治療，在啟動III期聯合治療的確證性研究之前，應先進行一項隨機的II期研究，評價聯合治療的作用是有幫助的。
3、受試人群的選擇
     II期臨床試驗的受試者的符合條件一般與I期基本相同，但每個受試者應至少有一個可測量的腫瘤病灶或者其他可靠的客觀療效評價指標,以定量分析藥物的抗腫瘤療效。
     在某些特殊罕見情況下，如腦干膠質瘤等，由于進行組織病理學和/或細胞學檢查可能會給受試者帶來嚴重后果，可根據臨床、放射學和/或實驗室檢查等作出相對肯定的診斷。
     II期臨床試驗瘤種的選擇有一定針對性，主要根據I期臨床試驗的初步有效性結果和其它類似藥物的抗腫瘤譜確定，同時還應考慮非臨床體外細胞敏感性研究結果，包括人類細胞敏感性試驗和原代細胞敏感性試驗。一般而言，II期臨床試驗盡可能多選擇瘤種分別進行考察，而不是僅選擇一兩個瘤種。這樣可以幫助選擇最具開發(fā)價值的適應癥進行III期臨床研究，減少III期臨床開發(fā)風險。
     應該按照預先制定好的計劃入組患者，以盡可能少的受試者達到研究目的。研究方案需要事先規(guī)定在無法達到預期的療效時（抗腫瘤活性太低以及毒性太高），及時停止試驗；或如果較預期的療效好，可以提前開始III期臨床試驗。
     研究藥物所期望的有效率的判斷是需要科學依據的，因目標腫瘤類型和患病率而異。如果藥物在II期臨床試驗中對某瘤種沒有達到期望的效果，則可以認為該藥物對該瘤種無抗腫瘤價值。
4、給藥方案
    II期臨床試驗應在I期臨床試驗的基礎上進一步探索和優(yōu)化給藥方案，可考慮同時采用兩個或多個劑量組，對給藥方案進行細化和調整，包括給藥劑量、給藥間隔、療程以及聯合放化療方案等。應探索依據不良反應程度進行劑量調整的原則。應根據臨床藥理學資料充分考慮可能影響療效和安全性的所有因素，原則上盡可能不同時給予可能影響藥物療效和安全性的其他治療，也盡量避免給予可能與試驗藥物存在相互作用的其它藥物。
     II期試驗投入將優(yōu)化III期試驗中治療方案的選擇。如果在II期試驗中沒有對給藥方案進行充分研究，進入Ⅲ期試驗的方案可能不是最佳的給藥方案，則Ⅲ期試驗失敗的風險就比較大，而失敗的Ⅲ期試驗完成后，就很難對這些參數做出改變。
5、療效觀察和評價
    客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例，是反映藥物具有抗腫瘤活性的初步可靠證據，是II期臨床試驗通常采用的療效觀察指標。
     應按照國際公認標準如RECIST標準（見附件4）來記錄客觀緩解率。一般采用影像學分析，但對于某些腫瘤來說，影像學技術可能不一定合適，比如淺表病灶更適合使用卡尺來測量。當存在多處病灶時，可以選擇有代表性的病變用于測量和緩解的評估。研究期間出現其它病灶進展或新病灶，也應同時進行評價。
     雖然客觀緩解率是反映藥物活性的良好指標，但客觀緩解率不一定能代表生存獲益。為了在臨床試驗的早期階段提供更為全面充分的證據來證明藥物的作用，從而減少后續(xù)臨床試驗的風險，推薦II期臨床試驗在觀察客觀緩解率的同時觀察無進展生存期(Progress Free Survival ，PFS)和總生存期(Overall survival ，OS)以及生活質量、臨床癥狀的控制等能反映受試者臨床獲益的指標。這在后面還將述及。
6、安全性觀察和評價
     安全性考察內容除了一般常規(guī)項目之外，應重點關注I期臨床試驗和非臨床試驗觀察到的毒性以及少見毒性。此外，還應參考同類藥物的特點進行必要和特殊的考察。應關注毒性反應與劑量的關系及停藥后毒性的緩解情況。應注意考察在可耐受或可恢復毒性的劑量條件下取得療效的可能性。

7、試驗的結束或中止

若探索出敏感瘤種及合理的給藥方案，即可考慮選擇敏感瘤種進行III期確證性試驗。如果藥物在II期臨床試驗中對某瘤種沒有達到期望的效果，則可以認為該藥物對該瘤種無抗腫瘤價值，中止試驗。

同樣，II期試驗中患者若遇到以下情況時，應考慮提前中止或退出試驗：1）有證據表明疾病進展。2）出現不可耐受的毒性或出現蓄積性毒性導致患者無法繼續(xù)用藥；3）患者要求退出；4）研究者判斷。

8、II期試驗結果的總結

試驗結果評價應包括以下內容：

所考察的每個瘤種的客觀緩解率。根據客觀緩解率判斷藥物是否具有抗腫瘤活性，決定藥物是否值得進一步研究或應淘汰。根據每個腫瘤的客觀緩解率，選出對藥物最敏感和/或中等敏感的瘤種，作為推薦Ⅲ期臨床試驗的適應癥。

如同時觀察了生存期、生活質量和臨床癥狀等指標，也盡可能一并進行總結。但II期臨床試驗的主要目的是初步考察藥物的生物活性，獲得客觀緩解率的數據即可支持進入下一步臨床試驗。因此并非必須獲得生存方面的數據才可進入III期臨床試驗。生存方面的觀察可與III期臨床試驗同時進行。

優(yōu)選出最合理的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和療程，以及聯合放化療的方法等，作為推薦Ⅲ期臨床試驗推薦的給藥方案。

總結藥物的毒性反應類型、發(fā)生率、嚴重程度、發(fā)生時間及持續(xù)時間、是否可逆、與劑量和療程的關系、臨床后果以及處理方法等，提出根據毒性劑量調整的原則，作為Ⅲ期臨床試驗中需關注的重點。
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（三）III期臨床試驗
     III期臨床試驗為確證性研究，通過大樣本、隨機、對照研究設計確證藥物在II期臨床試驗中特定的目標人群中觀察到的療效和安全性，評價腫瘤受試者的臨床獲益情況。
     由于Ⅲ期臨床試驗投入巨大，耗時長，因此在決策藥物是否進入Ⅲ期時應慎重考慮以下因素：
     1）有特異且明確的靶位，在非臨床試驗和I/II期臨床試驗中已得到充分支持；2）有強的抗腫瘤活性，非臨床試驗和I/II期臨床試驗中已得到充足支持；3）良好的藥物代謝動力學特點，如口服生物利用度良好，半衰期長； 4）疾病對新的治療方法有較強的需求；5）不良反應可以耐受和處理。

1、研究目的

   確定在明確的目標人群中的臨床獲益情況，充分評價藥物的毒性反應，應特別注意早期臨床試驗不易發(fā)現的少見不良事件。對試驗藥物進行風險效益評估。

2、試驗設計

III期臨床試驗必須采用隨機設計。隨機化最主要的優(yōu)點為可減少研究者在對受試者分組時產生的選擇偏倚。由于抗腫瘤藥物III期臨床試驗通常選擇生存期作為終點指標，而年齡、疾病狀態(tài)和既往治療等對疾病預后因素可能會產生影響，因此，應特別注意以上影響因素的組間均衡性。事先對預后因素進行分層隨機將有助于結果的評價。

由于多數抗腫瘤藥物具有明顯的毒性特點，且需要采用不同的給藥方案和給藥途徑（口服、靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注），因此大多數抗腫瘤藥物的盲法難以實施，尤其是細胞毒藥物。在非細胞毒抗腫瘤藥物臨床試驗中，由于其毒性較小，可考慮實施盲法。如選擇開放設計，在研究終點的選擇、敏感性分析和其他為了減少開放設計導致的偏倚所采取的措施方面都應有所考慮和說明。

在腫瘤臨床試驗中對照組受試者不給予抗腫瘤藥物治療通常認為是不合倫理的。在已有常規(guī)標準有效治療方法時，應選擇臨床上標準治療方案為對照。此時可采用優(yōu)效性設計或者非劣效性設計。應盡可能選擇與研究方案治療周期相似的方案，以便使試驗方案和對照方案之間在評價時間上保持一致。在缺乏有效治療方案的情況下，最佳支持治療作為對照是可接受的。采用安慰劑對照比不治療要好，因為這樣可以設盲。此時必須采用優(yōu)效性設計。

平行設計是采用較多的方法。因為藥物對生存期的影響可能會因為交叉用藥而難以判斷，因此大多數情況下抗腫瘤藥物不宜采用交叉設計。同時對兩個或多個不同治療方法進行試驗時，適宜采用析因設計。但如果治療方式之間對療效可能存在負的交互作用(拮抗作用)或對不良反應有正的交互作用(重疊毒性)時，則不宜采用析因設計。

選擇歷史數據作為對照應謹慎，需要嚴格按照系統(tǒng)評價(systematic
review)的有關原則對文獻資料進行合理分析和評價。但需注意，由于診斷技術、影像技術、輔助護理以及對疾病的認識不斷提高，歷史資料中納入的病例與當前試驗組的病例可能存在較大的差異，導致結果存在明顯偏倚。

聯合用藥研究可采用新藥和已知有效藥物A聯合與單用A對比；也可用新藥取代某一有效聯合化療方案中某一已知的藥物與該聯合化療方案做對比，旨在證實新藥在聯合化療方案中的作用。

3、受試人群的選擇

III期臨床試驗應選擇在II期臨床試觀察到的有確切療效的腫瘤類型，同樣應符合入選II期臨床試驗的基本條件。篩選出的每個瘤種都需要進行大樣本、隨機、對照試驗來確證其療效和安全性。每個瘤種樣本量應為依據兩組主要療效指標的預期差異，依據統(tǒng)計學原理估算得到。

樣本含量的估計應根據主要療效指標來確定。如果主要療效指標是總生存時間、無病生存時間、無進展生存時間、疾病進展時間、治療失敗時間等時間變量，則需要根據相應的生存分析(survival analysis)方法估計樣本含量。 {nextpage}

4、給藥方案

根據II期臨床試驗結果確定合理的給藥方案。給藥療程通常不固定，一般應持續(xù)到疾病進展或出現不可耐受的毒性。某些手術前輔助治療、手術后輔助治療或多數根治性化療通常有固定療程，此時，試驗持續(xù)到固定療程時即可終止。

5、療效觀察和評價

早期臨床試驗（I/II期）主要是評價安全性及確定藥物的生物活性，如腫瘤的客觀緩解，III期研究則主要評價藥物是否提供臨床受益。因此支持藥物批準上市的療效終點指標通常應當是顯示臨床受益的證據如總生存的延長或者已經建立的可以預測臨床受益的替代終點。

目前常用的抗腫瘤療效觀察指標包括總生存期、無病生存期、無進展生存期、疾病進展時間、治療失敗時間、受試者報告的結果和生活質量、客觀緩解率和生物標記物等。不同指標具有自身的優(yōu)點和缺點（見附件5）,申辦者應根據所研究的藥物類別、腫瘤類型、當前臨床治療狀況以及開發(fā)目標等來綜合考慮，選擇合適的主要和次要療效觀察指標。本指導原則將對常見腫瘤療效觀察指標的優(yōu)劣以及采用了這些指標的腫瘤臨床試驗設計中相關問題進行探討。

1）總生存期（OS，Overall Survival）：

OS是指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間（對于死亡之前就已經失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間），是抗腫瘤藥物最可靠的療效評價指標?？偵嫫诘难娱L可以體現確切的臨床獲益，而且因為在研究過程中可以充分評估，可精確測量，并有死亡證明來提供依據，在終點評估上不會出現偏性，常作為Ⅲ期臨床試驗首選的主要觀察指標。同時具有臨床意義和統(tǒng)計學意義的總生存期的顯著延長通常能支持新藥的批準。

但觀察總生存期通常需要足夠大的樣本量和足夠長的時間；后續(xù)治療往往會干擾對藥物療效的測定；且有時包括了部分非腫瘤原因的死亡，觀察不到治療過程中臨床癥狀的受益情況，這些都可能導致研究和評價的難度。

2）基于腫瘤反應的療效評價指標

無病生存期（DFS，Disease Free Survival）：是指從隨機化開始至腫瘤復發(fā)或由于任何原因導致受試者死亡的時間，常用做根治性手術或放療后的輔助治療的主要療效指標。比如乳腺癌、結腸癌的手術后治療。DFS的延長可被接受作為反映受試者臨床受益的指標，因為對這類人群來講，在疾病復發(fā)前就有治愈的希望。但評價時應當關注這種受益的程度與所遭受的毒性比較結果，也需要關注隨訪時間的密度是否足以評價DFS效果的持續(xù)性。

相對OS而言，DFS所需時間更短且樣本量更少。但其缺點是，目前對DFS存在不同定義和解釋，不同研究者之間在判斷疾病復發(fā)或進展時容易產生偏倚；需嚴密隨訪，及時發(fā)現疾病復發(fā)或進展；腫瘤患者常見的合并癥可能會干擾對疾病復發(fā)或進展的判斷，這些都可能影響到結果的可靠性。建議對DFS定義及訪視計劃進行具體描述，且盡可能采用雙盲法減少評價的偏倚。

無進展生存期（PFS，Progress Free Survival）：指從隨機分組開始到腫瘤進展或死亡時間，該指標的優(yōu)點是比OS觀察所需時間短且樣本量少，既反映腫瘤的生長，又可以在證實生存受益以前進行評價，不會使現有治療受到潛在的其他治療的混淆，    目前認為可以接受作為可能預測OS臨床獲益的替代指標。其缺點是，目前對無進展生存期存在不同的定義，不同研究者在判斷疾病進展時容易產生偏倚，因此，在試驗設計中對其進行明確的定義是非常重要的。

疾病進展時間（TTP，Time To Progress）：指從隨機分組開始到腫瘤客觀進展的時間。相對PFS而言，TTP在預測臨床受益方面更差。因其僅考慮抗腫瘤活性，在分析時較早時期的死亡情況被刪失，導致一些重要信息的丟失。在導致死亡的非腫瘤原因多于腫瘤原因的情況下，TTP也可以是一個合適的指標。同樣應對疾病進展進行明確的定義。

客觀緩解率（ORR，Objective response rate）：是指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例（主要針對實體瘤而言），它包含了完全緩解（CR，Complete Response）和部分緩解（PR，Partial Response）的病例?？陀^緩解率是Ⅱ期試驗的主要療效評價指標，可以提供藥物具有生物活性的初步證據，并提供了進一步進行Ⅲ期試驗的可信證據。但一般不作為III期臨床試驗的主要療效指標。緩解率較低的藥物也不宜采用ORR作為指標。在評價腫瘤緩解時，必須同時考慮緩解持續(xù)時間。對于睪丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全緩解也可以支持獲得批準。

治療失敗的時間（TTF，Time To Failure）：是指從隨機化開始至治療中止/終止的時間，包括任何中止/終止原因，如疾病進展、死亡、由于不良事件退出、受試者拒絕繼續(xù)進行研究或者使用了新治療的時間。由于TTF綜合了有效性與毒性的評價，是一個具有綜合特性的指標，不推薦作為單獨支持藥物批準的療效指標。例如，假定標準對照藥A可延長生存生存期，但毒性較大，許多受試者不能耐受其毒性放棄治療。而研究藥物B毒性較小，由于毒性原因出組很少，因此與A藥相比能延長TTF。但單獨TTF的延長并不能表明藥物B是有效的。B藥物被批準要求必須能夠確定其有效性，如生存期生存期的改善或其他臨床益處等。

對于以上基于腫瘤客觀反應進行評價的指標，由于研究者的閱片經驗和閱片方法可能存在差異，可能會使結果存在主觀偏倚；隨著技術進步，影像學技術也可能會發(fā)生變化。因此在使用該類指標的試驗方案中應詳細注明反應和進展的標準，試驗期間應對數據進行詳細完全的收集。應采用與試驗無關的獨立外部審查委員會（Independent review committee）進行盲法評價，并保證評價尺度的一致性，以減少偏倚。

3）基于癥狀改善的療效評價指標

 癥狀和體征的改善通常被認為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗的療效評價指標。在非盲法試驗中則容易受到主觀因素的影響，導致結果偏倚。

對大多數腫瘤患者而言，癥狀的明顯改善將成為衡量療效的最好途徑。因此受試者報告結果（PRO，Patient Report Outcome）是較為恰當評價方法。但有一定局限性，研究者和受試者報告中可能存在很大差別，語言因素也會導致不能準確評估。生活質量評分（QOL,Quality of Life）也可以用來評估與健康相關的生活質量。但應當注意，以QOL來衡量藥物的結果可能只能說明某種產品相對其他產品來說毒性較小，但并非其有效性更好。

合適的量表是準確評估藥物作用的基礎。用于腫瘤臨床試驗效果評價的量表必須是學界認可的，量表中各項目的評價應盡可能采用定量或等級來反映觀察項目變化的程度，應盡可能避免采用“是或否”、“出現或未出現”這樣的二分類數據。

由于毒性或腫瘤進展而終止對受試者的評價，導致數據丟失，這種情況在腫瘤臨床試驗中較為常見。數據的丟失給評價帶來了困難。因此，在試驗方案中應有相應的措施盡可能避免或減少數據的缺失。
4）生物標記物

盡管目前許多生物標記物已經作為臨床觀察腫瘤反應和進展的監(jiān)測測指標，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，但由于尚不能肯定這些生物標記物能否合理預測臨床受益，而且也存在生物標記物測定方法學上可靠性的問題，因此目前生物標記物不能單獨作為上市批準的依據，但可將其作為綜合終點指標的一部分。

6、毒性反應的觀察和評價

安全性考察內容除了一般常規(guī)項目之外，應重點關注I/II期臨床試驗和非臨床試驗觀察到的毒性以及少見毒性。

7、期中分析

由于抗腫瘤藥物III期臨床試驗通常選擇生存期作為療效觀察指標，所需時間長，投資風險較大。因此，考慮進行必要的期中分析是可行的，以便對療效進行初步的總結，指導后續(xù)臨床研究，如是否需要對方案進行修訂，是否需要調整隨機分組概率，是否需要重新估計樣本含量，是否終止試驗等。期中分析必須事先在方案中確定，期中分析的方法，以及期中分析后不同情況下所要采取的措施，均需事先詳細闡明。期中分析包含了已揭盲的數據及結果，因此，進行期中分析的人員應該是不直接參加臨床試驗的人員，并接受數據安全委員會的監(jiān)督，分析結果必須保持盲態(tài)，研究者僅僅會被告知是否繼續(xù)試驗或需要對試驗方案進行修改。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函數(alpha-spending function)等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明，避免影響試驗的把握度。

8．試驗結束和中止

   以下情況應提前中止或結束試驗：1）預期的事件數未達到目標；2）如試驗藥物組顯示出非常明顯優(yōu)于對照組的療效，對照組受試者繼續(xù)接受對照藥治療是不合適的，應當提前終止，轉而接受試驗藥物的治療；3）如預期或非預期的不良事件發(fā)生率太高；

 9、III期臨床試驗總結

試驗結果總結應包括以下內容：

明確藥物能否給患者帶來確切的臨床獲益, 即能否提高患者總生存期，能否延長腫瘤復發(fā)時間，能否延緩腫瘤進展時間，能否有效的縮小腫瘤體積，能否改善臨床癥狀，能否提高生活質量等。

對時間指標的觀察應盡可能地精確，有足夠的復查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法進行評價，以充分利用信息。

說明藥物的急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、蓄積毒性、罕見毒性，與藥物相關毒性反應的發(fā)生率、嚴重程度、持續(xù)時間、是否可逆、臨床后果以及處理方法等。

結合藥物有效和安全性進行風險-效益評估。應說明在缺乏標準有效治療的情況下，藥物與安慰劑比較的絕對療效如何。在有標準有效治療的情況下，藥物與標準有效治療比較的相對療效如何。通常期望能比較出受試藥物的臨床優(yōu)勢。比如受試藥物可以延長生存時間或可以提高生活質量。 {nextpage}

為了考察受試藥物是否對某一特定人群有效，有必要作進一步分層分析。具體的分層方法必須事先在試驗方案或統(tǒng)計分析計劃中闡明。事后的(post hoc)探索性分層分析結果不能作為批準上市的依據。

一般來講，抗腫瘤藥物的上市許可必須基于III期確證性臨床研究結果，必須獲得試驗藥物肯定的臨床獲益結果，必須建立了有利的風險-效益關系。但由于腫瘤疾病的特點，患者急需獲得有效藥物治療，如等待試驗全部完成，可能會使得某些患者失去治療的機會，如該適應癥目前無有效治療方法，或已獲得臨床試驗數據提示試驗藥物明顯優(yōu)于現有治療的療效，且安全性可以接受時，也可考慮提前申請注冊，但必須在規(guī)定的時間內提交后續(xù)完整的研究結果來最終證實其臨床療效。

四、參考文獻：

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6. FDA .Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological Products.December 1998

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10. Lawrence V. Rubinstein, et al.Design Issues of Randomized Phase II Trials and a
Proposal for Phase II Screening Trials..JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2005.

六、附件

1、             
ECOG體力狀況評分標準

2、             
Karnofsky 體力狀況計分標準

3、             
NCI抗腫瘤藥物毒性反應分級標準

4、             
RECIST實體瘤療效評價標準

來源：MedSci原創(chuàng)

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網址: 抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）@MedSci http://m.u1s5d6.cn/newsview570200.html