撰文 | nagashi

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

日前，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 叫停了輝瑞公司正在進(jìn)行的有關(guān)杜氏肌營養(yǎng)不良癥 （DMD） 的基因治療候選藥物——PF-06939926的Ib期臨床試驗(yàn)。此前，輝瑞公司承認(rèn)在該臨床試驗(yàn)中一名年輕男性患者死亡。 該臨床試驗(yàn)旨在評估一次靜脈輸注PF-06939926對患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥 （DMD） 患者的安全性和耐受性。 遺憾的是，該名患者的死亡表明 這項(xiàng)試驗(yàn)可能存在此前未被查明的潛在風(fēng)險 。輝瑞公司發(fā)表聲明稱，目前已暫停該臨床試驗(yàn)，并將與獨(dú)立的外部數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會一起審查數(shù)據(jù)。 基于AAV載體的基因治療新藥——PF-06939926 杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥 （DMD） ，是一種X染色體隱性遺傳病，因此患者多為男性。據(jù)統(tǒng)計 ，全世界每3500-5000名新生男嬰中就有一人里患此病?；颊咭话阍?-5歲開始發(fā)病，最早表現(xiàn)出進(jìn)行性腿部肌無力，導(dǎo)致不便行走。通常在12歲時失去行走能力，在青春期開始出現(xiàn)心臟和呼吸無力，并導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，通常在20歲-30歲因呼吸衰竭而死亡。 杜氏肌營養(yǎng)不良癥 （DMD） 是由于X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白的基因 （Dystrophin） 突變，導(dǎo)致無法產(chǎn)生足夠的抗肌萎縮蛋白，患者的肌肉組織逐漸被脂肪和纖維化組織取代。 Dystrophin基因非常大，有多達(dá)79個外顯子，因此，直接遞送正確編碼的全長Dystrophin基因進(jìn)行基因治療的方式行不通。 目前有兩種基因治療策略：一種是對Dystrophin基因的DNA或mRNA進(jìn)行編輯，直接跳過有突變位點(diǎn)的外顯子，也就是所謂的“外顯子跳躍”；另一種是提取Dystrophin基因的一部分，創(chuàng)建一個迷你抗肌萎縮蛋白 （Mini-Dystrophin） ，其仍能發(fā)揮作用，且足夠小，可以使用AAV病毒進(jìn)行遞送。 輝瑞公司研發(fā)的PF-06939926，就是選擇了第二種策略，以重組腺相關(guān)病毒9型 （AAV9） 作為遞送載體，來遞送Mini-Dystrophin基因。  

第一例接受PF-06939926治療的DMD男孩 試驗(yàn)被叫停的后續(xù)影響 整體來看，AAV基因治療安全性較好，但是這一事件顯然會延緩輝瑞公司的計劃，也將影響整個DMD基因治療的市場格局。 除了輝瑞公司之外，Sarepta Therapeutics 和 Solid Biosciences 也致力于 DMD 療法的開發(fā)。 此前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics的3款反義寡核苷酸藥物用于治療DMD患者，這三款藥物分別是Exondys 51 （Eteplirsen） 、 Vyondys 53 （Golodirsen） 和 Amondys 45 （Casimersen） ，這三款藥物均為外顯子跳躍策略。這三款藥物為Sarepta帶來了強(qiáng)勁的收入，預(yù)計2021年銷售額超過6億美元。  

同樣在第三季度，Sarepta推出了SRP-5051(NCT04004065)的MOMENTUM關(guān)鍵試驗(yàn)B部分。該公司的新一代肽偶聯(lián)磷酸二酯morpholino低聚物(PPMO)可用于51號外顯子跳躍的DMD患者。 Sarepta 同樣也開發(fā)了使用AAV遞送小型Dystrophin基因的療法SRP-9001，然而，今年年初該療法的3期臨床試驗(yàn)宣布失敗。 與此同時，另一家開發(fā)DMD基因療法的公司——Solid Biosciences在上月表示，他們計劃在第四季度期間，在I/II期IGNITE DMD臨床試驗(yàn) （NCT03368742） 中增加給藥劑量，并計劃在2022年初報告前三名接受SGT-001療法的患者90天的活檢數(shù)據(jù)，以及長期表達(dá)和功能數(shù)據(jù)。  

Solid 公司的SGT-001療法與輝瑞和Sarepta的策略相同，也是通過AAV遞送小型Dystrophin基因進(jìn)行治療。 基因治療的安全問題 基因治療自誕生以來，安全性一直備受關(guān)注。今年9月份，安斯泰來的治療X連鎖肌管肌病 （XLMTM） 的AAV基因療法AT132在臨床試驗(yàn)中導(dǎo)致了第四名患者死亡。前三名死亡的患者接受的是高劑量給藥 （接受了3.5×10^14 vg/kg） ，而這第四名死亡的患者接受的是低劑量給藥 （1.3×10^14 vg/kg） 。此次在輝瑞公司的治療DMD的臨床試驗(yàn)中死亡的患者接受的劑量為2×10^14 vg/kg。這提示了 AAV基因治療時低劑量也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的安全性問題。  

此外， 2020年11月16日， Nature Biotechnology  曾發(fā)表論文，對患有A型血友病的狗進(jìn)行的AAV病毒基因治療試驗(yàn)，效果明顯，在治療后長達(dá)十年的觀測，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長的基因附近，有誘發(fā)癌癥的可能性 。這一發(fā)現(xiàn)提示了 需要對AAV基因治療的潛在遺傳毒性進(jìn)行長期監(jiān)測。  

近期，AAV基因治療的一系列死亡事件引起了研究人員對基因治療劑量 （尤其是高劑量） 的安全性的討論。 2021年12月21日， 高光坪 等三位基因治療專家在 Frontiers in Immunology 期刊發(fā)表了題為： AAV Gene Therapy: Immunology and Immunotherapeutics  的社論。他們指出， 人們對高劑量靜脈注射重組AAV病毒載體引起的免疫原性反應(yīng)感到擔(dān)憂，這突顯了對AAV進(jìn)行廣泛分析的必要性，以便識別和分類潛在的免疫原性載體批次成分。  

1999年，患有嚴(yán)重遺傳病鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年 Jesse Gelsinger 在接受賓夕法尼亞大學(xué)人類基因治療研究所所長 Jim Wilson 教授主導(dǎo)的 腺病毒基因治療 臨床試驗(yàn)后，發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)后死亡，成為第一個因基因治療而死的人。

Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右） 

此后，美國FDA開始調(diào)查并嚴(yán)格審核基因治療臨床試驗(yàn)，當(dāng)時基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，整個基因治療領(lǐng)域也因此開始了長達(dá)20年的沉寂。 此后，更安全的基因治療載體 腺相關(guān)病毒 （AAV） 載體得到了廣泛應(yīng)用，也讓基因治療重新崛起。如今，AAV已成為基因治療的首選載體，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了多款A(yù)AV載體的基因治療藥物。AAV在基礎(chǔ)科研、臨床試驗(yàn)，以及商業(yè)化上均取得了非常大的成功。 但近期接連出現(xiàn)的多起患者死亡事件，提醒了我們AAV載體同樣面臨著安全性問題。 

論文鏈接 ： https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.822389     

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網(wǎng)址: 患者死亡！輝瑞公司DMD基因治療遭遇滑鐵盧，臨床試驗(yàn)被叫停 http://m.u1s5d6.cn/newsview520504.html