一、概述

（一）藥物性肝損傷的定義及特點

藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指由各類化學藥品、生物制品、傳統(tǒng)中藥及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝臟損傷。藥物性肝損傷按發(fā)病機制可分為固有型、特異質(zhì)型和間接型。固有型藥物性肝損傷是由藥物或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接損傷所致，其典型特征是具有劑量依賴性和可預測性、潛伏期較短（數(shù)小時至數(shù)日）和個體差異較小。特異質(zhì)型藥物性肝損傷僅在少數(shù)人群中發(fā)生，與宿主的特定體質(zhì)相關，通常被認為與用藥劑量和時間長短無明確對應關系，其特點是發(fā)生率低和不可預測。間接型藥物性肝損傷，其機制不同于傳統(tǒng)的固有型或特異質(zhì)型藥物性肝損傷，通常是因其藥理作用而間接導致的肝損傷，例如，通過改變機體免疫狀態(tài)導致新發(fā)肝臟損傷（如免疫檢查點抑制劑誘發(fā)免疫過度活化）或基礎肝病加重（如糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑導致乙型肝炎病毒（HBV）再激活），或通過干擾機體代謝而導致基礎肝病加重或出現(xiàn)新的肝病（如某些激素類藥物可引起或加重脂肪肝）。對于大多數(shù)具有肝毒性的藥物，嚴重藥物性肝損傷（致命或需要肝移植的不可逆的肝功能衰竭）的發(fā)生率也較低，一般情況下，上市前臨床試驗中幾千例接受藥物暴露的受試者中很可能觀察不到嚴重藥物性肝損傷的病例。但是，如果能對臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)進行恰當?shù)姆治觯陀锌赡芡ㄟ^評估非嚴重藥物性肝損傷病例，從而發(fā)現(xiàn)可能導致嚴重藥物性肝損傷的相關證據(jù)或信號，并據(jù)此判斷試驗藥物導致嚴重藥物性肝損傷的潛在可能性。

（二）目的和適用范圍

本指導原則主要用于指導藥物臨床試驗中藥物性肝損傷風險的臨床評價，提出了藥物性肝損傷的監(jiān)測、評估及處理程序框架，目的在于保障受試者安全，同時獲得安全性信息以評估試驗藥物的風險特征。本指導原則不涉及上市后應用階段的藥物性肝損傷評價。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的認識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內(nèi)容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關指導原則。

臨床試驗中的藥物性肝損傷一般考慮

（一）前期研究數(shù)據(jù)對藥物性肝損傷風險的提示作用

對藥物性肝損傷風險具有提示作用的前期研究數(shù)據(jù)主要來源于藥物的非臨床數(shù)據(jù)、前期臨床研究數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)（如適用），以及相同作用機制藥物信息等。目前已知的藥物相關風險因素包括：藥物劑量、肝臟代謝途徑、親脂性、與伴隨用藥的潛在相互作用、在體內(nèi)產(chǎn)生某些活性代謝產(chǎn)物、線粒體損害及肝膽轉(zhuǎn)運抑制等。若前期研究數(shù)據(jù)提示存在以上潛在風險因素，則臨床試驗中需要更嚴格的風險管理措施。應關注試驗藥物已有的非臨床研究數(shù)據(jù)。臨床前毒理學實驗結(jié)果對藥物性肝損傷風險有一定提示作用。常規(guī)的動物毒理學研究通?？梢园l(fā)現(xiàn)固有型肝損傷。但是，也有可能因為實驗動物數(shù)量過少、藥物系統(tǒng)暴露不足或種屬差異等，動物毒理實驗未出現(xiàn)肝毒性，而在后續(xù)臨床試驗中仍可能出現(xiàn)固有型肝損傷。值得注意的是，現(xiàn)有臨床前毒理學實驗方法無法預測特異質(zhì)型肝損傷，因為其發(fā)生和人體的免疫、代謝等遺傳和非遺傳因素有關。因此，目前只有通過臨床試驗才有可能發(fā)現(xiàn)是否會出現(xiàn)特異質(zhì)型肝毒性。然而，由于臨床試驗樣本量的局限性，發(fā)生率很低的特異質(zhì)型肝損傷多在上市后才被發(fā)現(xiàn)。此外，還應關注試驗藥物的前期臨床研究數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)（如適用），以及相同作用機制藥物信息等對肝損傷風險的提示作用，系統(tǒng)評估藥物性肝損傷風險，結(jié)合臨床試驗風險控制措施，綜合決策是否支持試驗藥物進入臨床試驗。

（二）臨床試驗風險控制

根據(jù)上述前期研究數(shù)據(jù)的相關風險提示，在開展臨床試驗前應制定相應的風險控制措施。包括系統(tǒng)層面的措施，如研究者的選擇、設施設備保障和標準操作規(guī)程等，以及臨床試驗層面的措施，如受試者選擇、劑量選擇、合并用藥限制、安全性監(jiān)測指標及監(jiān)測頻率、受試者個體劑量調(diào)整或停藥和研究終止標準等試驗設計方面的考慮，設置獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC），以及數(shù)據(jù)收集、記錄和報告方面的措施等。對于臨床試驗過程中新出現(xiàn)的肝毒性信號，應根據(jù)需要及時調(diào)整風險控制措施。在受試者的選擇方面，應通過病史和相關檢查明確是否有基礎肝臟疾病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病，以及肝硬化等?；谀繕诉m應癥和前期證據(jù)對肝損傷風險的提示作用，設置合理的入排標準。對于治療非肝臟疾病的新藥，早期臨床試驗一般考慮入選肝生化指標正常的受試者，并盡可能排除合并以上基礎肝臟疾病者；后期臨床試驗中，基于目標適應癥特點，在前期藥代動力學和安全性等階段性數(shù)據(jù)的支持下，可允許合并肝臟疾病但控制良好的患者參加，但應注意肝病治療藥物與試驗藥物之間是否有藥物-藥物相互作用。

（三）制定合理的藥物性肝損傷監(jiān)測、識別和處理策略

應基于目標適應癥和試驗藥物的前期研究證據(jù)對潛在肝損傷風險的提示等，制定合理的藥物性肝損傷監(jiān)測、識別和處理策略。本指導原則提出的方法僅為一般性建議，并不是適用于所有情況的統(tǒng)一或唯一方法。如果前期研究證據(jù)提示試驗藥物引起肝損傷的潛在風險增加，則可能需要采用更密集的監(jiān)測模式，同時根據(jù)情況對信號識別和停藥決策閾值等進行針對性的調(diào)整。對于治療肝臟疾病藥物的藥物性肝損傷監(jiān)測、識別和處理策略，詳見第六部分“對治療肝臟疾病藥物臨床試驗中的藥物性肝損傷一般考慮”。

三、臨床試驗中的藥物性肝損傷監(jiān)測和識別

（一）監(jiān)測能夠提示肝臟損傷的臨床表現(xiàn)和實驗室指標

對于所有受試者，通常應在基線時檢測常規(guī)肝臟生化指標（至少應包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、ALB）、凝血功能（PT、PTA或INR），并依據(jù)適應癥和藥物特點增加其他檢查，如甲胎蛋白和肝臟超聲等影像學檢查。在Ⅰ期臨床試驗中，一般推薦在用藥后第1天、第7天和結(jié)束時檢查常規(guī)肝臟生化指標及凝血功能。如已有證據(jù)提示新藥導致肝損傷的潛伏期可能較短或?qū)τ谠擃愖饔脵C制藥物安全性所知甚少，建議增加用藥后第2或第3天的監(jiān)測。在后續(xù)持續(xù)不超過3個月的臨床試驗中，應每2-4周檢查常規(guī)肝臟生化指標及凝血功能。在長期試驗中，如果在一定的暴露時間（如3個月）內(nèi)未發(fā)現(xiàn)肝毒性信號，則監(jiān)測間隔可延長至每2－3個月。如果前期研究證據(jù)提示試驗藥物引起肝損傷的潛在風險增加，或受試人群存在更高的肝損傷的潛在風險，則需要采用更密集的監(jiān)測模式，包括增加監(jiān)測頻率、監(jiān)測指標等。上市前臨床試驗數(shù)據(jù)中，即使僅出現(xiàn)1例試驗藥物導致的嚴重肝損傷病例，也高度提示肝毒性的風險。更常見的情況是，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重肝損傷的病例，但存在不同程度的血清ALT、AST異常。ALT或AST>3×正常值上限（ULN）的發(fā)生率顯著升高是發(fā)生嚴重肝損傷的風險信號，其敏感性較高、特異性較低。ALT、AST升高的程度可更好地判斷導致嚴重肝損傷的潛在風險，如同時伴有膽紅素升高及凝血功能異常（PT延長、PTA降低或INR升高）是判斷嚴重肝損傷的更可靠證據(jù)。除定期檢查肝臟生化指標外，還應觀察相關癥狀和體征（如乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、右上腹不適、尿色加深、鞏膜或皮膚黃染、瘙癢等），因為這些臨床表現(xiàn)也可能出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標異常之前。一旦發(fā)現(xiàn)這些臨床癥狀或體征，應立即進行肝臟生化檢查。一般情況下，對無基礎肝病的受試者異常肝臟檢查的監(jiān)測、識別和處理的指導流程可參考附表-1。

（二）藥物性肝損傷的識別及與藥物因果關系的評估

1、發(fā)現(xiàn)并確認肝損傷

對于基線肝生化指標正常的受試者，如果發(fā)現(xiàn)血清ALT或AST升高至正常值上限3倍以上，應關注受試者的癥狀和體征，并在48～72小時內(nèi)復查肝臟相關生化指標，以確認并了解其變化趨勢。當ALT、AST遠高于正常值上限的3倍（如ALT、AST升高>5ULN）或TBil遠高于正常值上限的2倍時，則應立即復查肝臟生化指標。如果癥狀體征持續(xù)存在，或重復檢查表明確實存在肝臟生化異常，則應繼續(xù)密切觀察，以確定肝臟生化指標異常的變化趨勢，判斷是隨時間的推移而改善還是繼續(xù)惡化。對于基線肝生化指標異常的受試者，應結(jié)合上述標準進行綜合評估，制定針對性的識別策略。

2、藥物性肝損傷臨床診斷

詳細詢問并記錄肝損傷相關癥狀或體征的變化，以及目前或既往合并疾病等詳細病史。收集家族史、合并用藥史、飲酒史和特殊飲食史；收集居住、工作環(huán)境中化學品的暴露史、放射性接觸史。請肝臟病學專科醫(yī)生會診，一旦判斷為可能的藥物性肝損傷早期征象，應立即開始密切觀察。如果還進行了研究方案中規(guī)定項目之外的其他檢查，如對判斷和評價藥物性肝損傷有參考意義的影像學及病理學檢查，相應檢查結(jié)果應記錄到病例報告表中。根據(jù)ALT正常值上限倍數(shù)與ALP正常值上限倍數(shù)的比值，即R值，可將藥物性肝損傷臨床類型分為：肝細胞損傷型，R≥5；膽汁淤積性型，R≤2；混合型，2<r<5<span="">。也可根據(jù)新R值（nR），即ALT或AST正常值上限倍數(shù)（以高者計）與ALP正常值上限倍數(shù)的比值，劃分藥物性肝損傷臨床類型。有證據(jù)表明，與膽汁淤積型相比，肝細胞損傷型進展為肝衰竭和致命結(jié)局的風險更高。海氏法則（Hy’slaw）有助于評估肝細胞損傷為主的嚴重肝損傷，具體包括以下三條：

1）該藥引起肝細胞型損傷，與無肝毒性的對照藥物或安慰劑相比，ALT或AST升高至3×ULN及以上的發(fā)生率更高；

2）在氨基轉(zhuǎn)移酶升高的受試者中，氨基轉(zhuǎn)移酶通常遠高于3×ULN，部分受試者同時有血清TBil升高至大于2×ULN，且基線未見膽汁淤積（血清ALP升高）；

3）無其他原因可以解釋氨基轉(zhuǎn)移酶與TBil的同時升高，如甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎、或其他急性肝病，或同時應用了能引起肝損傷的其他藥物。將新R值納入海氏法則被認為可以更好的預測藥物導致的急性肝衰竭、肝移植和死亡。

3、肝損傷與試驗藥物因果關系的評估

首先需要鑒別其他疾病所導致的肝損傷，主要包括急性病毒性肝炎（A-E）、非嗜肝病毒（如CMV、EBV、HSV等）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、缺血或淤血性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、膽道疾病及原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌等。其次，應排除合并用藥引起的肝損傷。第三是排除居住或工作環(huán)境化學品暴露所引起的肝損傷和放射性肝損傷。依據(jù)用藥至肝損傷發(fā)生的時間、動態(tài)演變、藥物劑量、危險因素、有無其他肝損傷原因、伴隨用藥、藥物既往肝損傷信息以及再次用藥反應等因素綜合判定試驗藥物與發(fā)生肝損傷因果關系的強度?？赏瑫r結(jié)合目前臨床常用的Roussel·Uclaf因果關系評估量表（RUCAM）或改良電子化因果關系評估量表（RECAM）。推薦必要時由經(jīng)驗豐富的肝臟病臨床專家進行綜合評估，可成立獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會。

四、臨床試驗中的藥物性肝損傷個案的處理和報告

（一）臨床試驗中的藥物性肝損傷個案的處理

1、暫停用藥

ALT或AST一過性升高較常見，而進展為嚴重肝損傷或急性肝衰竭者較少見。在大多數(shù)人，肝臟似乎能適應外來化學物質(zhì)引起的損傷；但當出現(xiàn)ALT或AST顯著升高，特別是伴有TBil和DBil明顯升高（肝細胞性黃疸）及凝血功能異常時，繼續(xù)用藥將有可能發(fā)生肝衰竭甚至危及生命。因此，確定何時停用試驗藥物極為重要。決定是否停藥，應根據(jù)有關藥物信息、既往積累的臨床經(jīng)驗、患者情況、適應癥特點及許多其他因素進行綜合考慮。通常，對于基線肝功能檢查正常的受試者，如果出現(xiàn)下列4種情況之一，應停用試驗藥物：

（1）ALT或AST＞8×ULN

（2）ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過2周

（3）ALT或AST＞3×ULN

并且（TBil＞2×ULN或INR＞1.5）

（4）ALT或AST＞3×ULN，并有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多（>5%）。

對于基線肝功能檢查異常的受試者，應根據(jù)疾病特點以及上述標準進行綜合評估，制定合理的停藥標準，保證受試者安全。如果前期研究證據(jù)提示試驗藥物引起肝損傷的潛在風險增加，則需要考慮更保守的停藥閾值，以保護受試者安全。對于發(fā)生藥物性肝損傷者，停用試驗藥物是最重要的處理措施。根據(jù)具體情況還可選用包括針對肝細胞損害、膽汁淤積的對癥支持治療，針對急性肝衰竭的人工肝支持及肝移植等，具體方法建議參考國內(nèi)外相關臨床診療指南。

2、密切觀察

對于確認存在肝臟損傷的患者，應密切觀察，包括收集更詳細的病史和動態(tài)觀察肝臟生化指標和凝血功能變化。視病情變化復查肝生化和凝血功能指標，開始時，每周復查肝功能檢查2到3次。如果異常狀況穩(wěn)定或者試驗藥物已停用且受試者無癥狀，則重復檢查的頻率可降低為每周一次。

3、再次用藥

一般來說，出現(xiàn)肝損傷后決定再次用藥應非常謹慎。對于基線肝功能檢查正常的受試者，ALT或AST顯著升高（＞5×ULN），且考慮與試驗藥物有合理相關性的，不應嘗試再次用藥。只能在受試者別無替代治療，且從試驗藥物的潛在獲益大于風險、預期風險可控的情況下，在詳細告知受試者再次用藥的潛在風險并取得其知情同意后，在密切監(jiān)測下謹慎進行再次用藥。

4、永久停藥

對于暫停用藥且沒有必要嘗試再次用藥的受試者，或再次用藥后仍出現(xiàn)肝損傷的受試者，應永久停藥。應隨訪至所有異常指標恢復且穩(wěn)定在正?；蚧€狀態(tài)，或出現(xiàn)相關臨床結(jié)局事件（如慢性肝損傷、肝硬化、肝衰竭、肝移植、死亡等）。應注意，即使在停用相關藥物后，肝損傷也仍有可能繼續(xù)進展。

（二）臨床試驗中的藥物性肝損傷報告

1、病例報告表關鍵信息

建議在臨床試驗中設計專門用于評估試驗藥物引起肝損傷的病例報告表，收集的關鍵信息可參考附表-2。

2、快速報告

臨床試驗中的所有可疑符合海氏法則的病例均應參照ICHE2A指導原則的報告程序進行快速報告。報告應包括所有可獲得的信息，尤其是評價事件嚴重性以及與藥物因果關系的必要信息。同時，密切監(jiān)測直至受試者完全恢復或出現(xiàn)相關臨床結(jié)局事件，并收集完成補充信息。

五、對試驗藥物肝損傷的總體評價

在藥物臨床研發(fā)的關鍵節(jié)點（包括在臨床試驗過程中和上市申請時），應基于已有信息對臨床試驗中所發(fā)生的可疑藥物性肝損傷病例進行描述、總結(jié)和分析，做出對試驗藥物肝毒性風險的總體評價。基于獲益-風險評估結(jié)果考慮后續(xù)臨床研發(fā)決策。在臨床試驗過程中，后續(xù)處理措施可能包括修訂臨床試驗方案和風險管理計劃、更新研究者手冊和知情同意書、充分告知研究者和受試者相關的潛在風險、暫停臨床試驗，以及終止臨床試驗。在上市申請前，需要考慮必要的上市后風險最小化措施。

（一）關注藥物代謝特征

藥物代謝可能顯著影響藥物的安全性。大多數(shù)肝毒性藥物通過細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）酶系被氧化代謝，但有些藥物（如對乙酰氨基酚、三氟乙烷和異煙肼）可被代謝為肝毒性代謝產(chǎn)物。

（二）肝臟相關不良事件的描述和評價

應提供在接受過至少一次試驗藥物治療的受試者中觀察到的肝臟相關不良事件發(fā)生率。對于許多藥物來說，肝損傷發(fā)生前需要一個最低暴露持續(xù)時間。因此，建議提供一定暴露持續(xù)時間的受試者中肝臟相關不良事件的發(fā)生率（例如，在暴露至少1個月的受試者中的發(fā)生率）。匯總數(shù)據(jù)應至少包括：AST或ALT升高至＞3×、5×、10×和20×ULN的發(fā)生率；膽紅素升高、升高至＞2×ULN甚至更高倍數(shù)的發(fā)生率；ALP＞1.5×ULN或更高倍數(shù)的發(fā)生率；AST或ALT升高（＞3×ULN）伴膽紅素升高（＞1.5×ULN，＞2×ULN）的發(fā)生率；伴有惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛或乏力癥狀的AST或ALT升高的發(fā)生率；可能與肝臟相關的死亡率以及與肝臟相關的停藥率。鼓勵申請人使用圖表的形式呈現(xiàn)肝臟生化結(jié)果，以直觀展示肝臟生化指標異常組合分布概況，從而有助于識別出潛在嚴重肝損傷的風險。例如，可參照eDISH（Evaluation  of Drug-induced Serious Hepatoxicity）法作圖。應該對上述病例進行詳細描述，進行事件-時間關系分析，提供隨訪結(jié)果，并對組織學和再次用藥數(shù)據(jù)加以描述。應該分別計算試驗藥物、安慰劑和陽性對照藥物組肝臟相關不良事件的發(fā)生率，并提供所有檢查項目的正常值范圍。此外，還應探索性別、年齡、危險因素和藥物劑量或給藥方案等對所見異常的影響。應匯總分析整個臨床試驗數(shù)據(jù)庫中肝臟相關不良事件的發(fā)生率，包括在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗中，或在非對照、開放性、擴展試驗中接受至少一次試驗藥物的受試者。應提供顯著異常的事件-時間分析、死亡率、研究退出等數(shù)據(jù)，并探索性別、年齡、種族、藥物劑量或給藥方案、伴隨用藥、以及基礎疾病等對所見異常的影響。

（三）對可預測嚴重藥物性肝損傷事件的評估

海氏法則是預測嚴重肝損傷的指標，并有一定的靈敏度和特異性。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)1例符合海氏法則的病例即值得關注；發(fā)現(xiàn)2例則高度提示有發(fā)生嚴重藥物性肝損傷的可能性。臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)符合海氏法則的病例，也不一定意味著沒有發(fā)生嚴重藥物性肝損傷的風險。

盡管不同肝損傷信號的敏感性和特異性尚不清楚，以下指標有助于判斷試驗藥物導致嚴重肝損傷的可能性：

（1）與對照組相比，試驗組ALT或AST升高至＞3倍ULN的發(fā)生率顯著升高，可作為預測嚴重藥物性肝損傷風險的靈敏指標，但其特異性較低。

（2）試驗組少數(shù)受試者出現(xiàn)ALT或AST明顯升高（升高至5倍、10倍或20倍ULN以上），而對照組中未觀察到此現(xiàn)象或觀察到的頻率低得多。

（3）發(fā)生1例或多例符合海氏法則的病例，且試驗組發(fā)生率高于安慰劑組。遞交的上市申請中應包括試驗組符合海氏法則的病例列表，以及每個病例的描述性總結(jié),其關鍵信息可參考附表-3。

（四）對試驗藥物導致肝損傷可能性的整體評估

在描述試驗藥物導致肝損傷的可能性時，應至少考慮下列內(nèi)容：

1.肝臟生化指標的監(jiān)測頻率和全面程度是否足以描述藥物性肝損傷風險？

2.是否存在可疑嚴重藥物性肝損傷病例？

3.是否存在發(fā)生藥物性肝損傷的風險信號（如ALT或AST升高、符合海氏法則病例）？

4.與肝損傷信號相關的暴露劑量和時間？

5.臨床試驗信息是否足以對整體獲益-風險進行評估？是否有必要進一步開展相關研究？

6.是否有足夠的藥物暴露量和時間及適當?shù)母喂δ鼙O(jiān)測，以預估上市后嚴重藥物性肝損傷發(fā)生風險的上限？

7.估計嚴重藥物性肝損傷的發(fā)生率（假定符合海氏法則病例的發(fā)生率約為嚴重藥物性肝損傷發(fā)生率的10倍）或排除嚴重藥物性肝損傷的概率（如3000例受試者中無符合海氏法則病例，則其發(fā)生率可能<1/1000，因此嚴重藥物性肝損傷的發(fā)生率可能<1/10000）？

8.是否需要通過相關癥狀或肝臟生化檢查等對藥物性肝損傷進行監(jiān)測？通常僅在有嚴重肝損傷證據(jù)或風險的情況下才考慮進行這樣的監(jiān)測。如果需要這種監(jiān)測，應討論通過相關癥狀和實驗室檢測的有效性、監(jiān)測間隔，以及是否應在藥品說明書中予以明確建議。

9.綜合考慮其他提示藥物性肝損傷的證據(jù)：如作用機制和非臨床研究信息等。

六、對治療肝臟疾病藥物臨床試驗中的藥物性肝損傷一般考慮

對于治療肝臟疾病的新藥臨床試驗，藥物性肝損傷的監(jiān)測、識別和處理應根據(jù)具體肝臟疾病而定，對這類受試者，藥物性肝損傷的診斷和監(jiān)測更為復雜，通常需要采用與無基礎肝病受試者不同的肝臟生化異常閾值評估和處理可疑藥物性肝損傷。具體要求可參考相關的藥物臨床試驗指導原則或臨床診療指南。在慢性肝病肝生化指標異常和波動的受試者中，如果采用與無基礎肝病和肝生化指標正常的受試者相同的實驗室標準來評價潛在藥物性肝損傷信號，可能會導致過早和不必要的停藥。

（一）治療慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等以肝細胞損傷為主的肝病新藥臨床試驗：

1.不宜用ALT、AST、TBil、ALP的單次檢測值來作為基線值，應在第一次服用試驗藥物前的篩查中檢測兩次用于確定平均值，來確定患者符合納入標準，并作為未來變化的基礎參考值。
2.如果第二次篩查值比第一次篩查值高50%以上，應考慮暫緩入組，并重新評估基礎肝病的嚴重程度和是否仍然符合入排標準。
3.通常，如果基線ALT或AST超過1.5×ULN，應以受試者基線值的倍數(shù)作為觸發(fā)點，如果基線ALT或AST未超過1.5×ULN，應以正常值上限的倍數(shù)作為觸發(fā)點，對受試者采取密切觀察、暫停用藥或永久停藥等處理。
4.除了以基線值的倍數(shù)作為停藥的觸發(fā)點以降低受試者出現(xiàn)嚴重肝損傷的風險外，還要同時明確規(guī)定ALT和AST的最大閾值，使受試者在達到所規(guī)定的基線值倍數(shù)之前也可以觸發(fā)停藥。該最大閾值的確定應基于對每種特定慢性肝病中氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的常規(guī)波動性的了解，根據(jù)藥物作用機制、前期非臨床和臨床數(shù)據(jù)及相同作用機制藥物信息等系統(tǒng)評估的試驗藥物導致肝損傷的潛在風險，以及受試者是否有進展期肝病或肝硬化等。

（二）治療膽汁淤積性肝?。ㄈ缭l(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎）的新藥臨床試驗

受試者肝臟生化指標的監(jiān)測和停藥標準與肝生化指標正常的受試者或以肝細胞損傷為主的受試者不同。用藥后，與用藥相關的ALP和/或ALT穩(wěn)定的最低值應作為后續(xù)監(jiān)測和評估藥物性肝損傷風險的參考值，而非用藥前的基線水平。試驗過程中藥物性肝損傷風險的監(jiān)測和停藥標準應基于ALP或ALT正常值上限的倍數(shù)、基線、最低值的水平和TBil和DBil基線水平、肝臟或免疫相關的癥狀等綜合判定。

七、參考文獻

1. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration,   Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics    Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry; Drug-Induced Liver    Injury: Premarketing Clinical Evaluation. fda.gov.2. Bessone F, Robles-Diaz M, Hernandez N, et al. Assessment of Serious Acute and    Chronic Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury in Clinical Practice. Semin Liver    Dis. 2019, 39(3):381-394.   3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice    Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019, 70(6):1222-1261.   4. Devarbhavi H, Aithal G, Treeprasertsuk S, et al. Drug-induced liver injury: Asia    Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines. Hepatol Int. 2021,   15(2):258-282.   5. EMA. Reflection paper on non-clinical evaluation of drug-induced liver injury    (DILI)   6. Regev A, Palmer M, Avigan MI, et al. Consensus guidelines: best practices for    detection, assessment and management of suspected acute drug-induced liver  injury during clinical trials in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment    Pharmacol Ther. 2019, 49(6):702-713.   7. Palmer M, Regev A, Lindor K, et al. Consensus guidelines: best practices for    detection, assessment and management of suspected acute drug-induced liver    injury occurring during clinical trials in adults with chronic cholestatic liver  disease. Aliment Pharmacol Ther. 2020, 51(1):90-109.   8. Treem WR, Palmer M, Lonjon-Domanec I, et al. Consensus Guidelines: Best    Practices for Detection, Assessment and Management of Suspected Acute Drug   Induced Liver Injury During Clinical Trials in Adults with Chronic Viral Hepatitis    and Adults with Cirrhosis Secondary to Hepatitis B, C and Nonalcoholic Steatohepatitis. Drug Saf. 2021, 44(2):133-165.   9. Hayashi PH, Lucena MI, Fontana RJ, et al. A revised electronic version of    RUCAM for the diagnosis of DILI. Hepatology. 2022, 76(1):18-31. 10. 中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組. 藥物性肝損傷診治指南. 臨床肝膽   病雜志. 2015, 31(11): 1752-1769.   11. Drug-induced liver injury (DILI): Current status and future directions for drug   development and the post-market setting. A consensus by a CIOMS Working    Group. Deneva, Switzerland: Council for International Organizations of Medical    Sciences (CIOMS), 2020.  

八、附表

01無基礎肝病的受試者異常肝生化指標的監(jiān)測、識別和處理的指導流程

*疲勞、惡心、嘔吐、右上象限痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多（>5%）。**應實施下文（項目1-3）的完整檢查。項目4-5可選，可根據(jù)具體情況進行考慮。

1.完善肝損傷的詳細病史，包括癥狀、體征、既往病史、飲酒史、合并用藥史等。

2.逐步完善血常規(guī)、凝血功能、病毒性肝炎血清學檢查、自身抗體等其他實驗室檢測。

3.完善肝臟超聲檢查，如必要需考慮進一步的影像學檢查。

4.必要時應考慮肝臟活檢。

5.如果適用，應獲得出院總結(jié)、放射學、病理學和尸檢報告的復印件。

02藥物性肝損傷病例報告表關鍵信息

除收集關于實驗室異常、臨床癥狀和任何肝病的潛在原因外，肝損傷病例的病例報告表還應包括下列信息（包括發(fā)生這種損傷的對照受試者）：

（1）從開始用藥至開始發(fā)病的時間和日期，停止用藥或中斷用藥的時間和日期；

（2）全身癥狀（如疲勞、食欲減退、惡心、嘔吐、厭食、皮疹、發(fā)熱等）、其他器官受累、嗜酸性粒細胞增多等；

（3）用于描述病程的相關記錄，包括肝臟生化指標、凝血功能等檢查的日期、隨時間的變化過程；

（4）臨床結(jié)局，如痊愈/恢復、導致住院、肝硬化、肝移植、死亡或藥物性肝損傷治療等；

（5）所有合并用藥的使用，包括劑量、開始和結(jié)束日期、藥物是否已知有肝毒性；

（6）評估非藥物原因：近期的甲、乙、丙、戊型肝炎病毒學結(jié)果、膽管梗阻跡象、急性酒精性肝炎，非酒精性脂肪性肝病相關危險因素（糖尿病、肥胖和高甘油三酯血癥等）、近期嚴重低血壓或充血性心衰或其它潛在的病毒性疾病病史等；

（7）可疑藥物的再激發(fā)和去激發(fā)信息、時間和劑量詳情；

（8）所有補充信息，包括當?shù)貙嶒炇覚z查、計劃外檢查和體格檢查報告、會診報告、敘述信息和特殊研究。

03符合海氏法則病例描述性總結(jié)

對海氏法則病例的描述性總結(jié)應包含下列信息：

（1）受試者年齡、性別、體重和身高；

（2）與肝毒性相關的體征和癥狀，包括其類型、發(fā)生及持續(xù)時間；

（3）暴露時間、劑量與發(fā)生肝損傷之間的關系；

（4）相關病史；

（5）合并用藥及其日期和劑量；

（6）相關檢查結(jié)果，如體檢發(fā)現(xiàn)、實驗室數(shù)據(jù)、肝活檢結(jié)果和報告，并注明日期和正常值范圍；

（7）氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高的時程；

（8）已知的所有相關臨床信息，包括：既往或當前飲酒史；既往或現(xiàn)癥病毒性肝炎、NASH或其他肝病的證據(jù)；癥狀及包括隨訪至消退的臨床病程；特殊檢查（如影像學）；

（9）所提供的治療；

（10）已完成的停藥（去激發(fā)）和恢復用藥（再激發(fā)）結(jié)果；

（11）治療結(jié)果和隨訪信息；

（12）出院小結(jié)、病理或尸體解剖報告副本。

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網(wǎng)址: 臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、處理及評價指導原則 http://m.u1s5d6.cn/newsview638104.html