1概述

1.1藥物性肝損傷(DILI)的定義及特點(diǎn)

DILI是指由各類(lèi)化學(xué)藥品、生物制品、傳統(tǒng)中藥及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。

DILI按發(fā)病機(jī)制可分為固有型、特異質(zhì)型和間接型。固有型DILI是由藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接損傷所致，其典型特征是具有劑量依賴性和可預(yù)測(cè)性、潛伏期較短(數(shù)小時(shí)至數(shù)日)和個(gè)體差異較小。特異質(zhì)型DILI僅在少數(shù)人群中發(fā)生，與宿主的特定體質(zhì)相關(guān)，通常被認(rèn)為與用藥劑量和時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)明確對(duì)應(yīng)關(guān)系，其特點(diǎn)是發(fā)生率低和不可預(yù)測(cè)。間接型DILI，其機(jī)制不同于傳統(tǒng)的固有型或特異質(zhì)型DILI，通常是因其藥理作用而間接導(dǎo)致的肝損傷，例如，通過(guò)改變機(jī)體免疫狀態(tài)導(dǎo)致新發(fā)肝損傷(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)免疫過(guò)度活化)或基礎(chǔ)肝病加重(如糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑導(dǎo)致HBV再激活)，或通過(guò)干擾機(jī)體代謝而導(dǎo)致基礎(chǔ)肝病加重或出現(xiàn)新的肝病(如某些激素類(lèi)藥物可引起或加重脂肪肝)。

對(duì)于大多數(shù)具有肝毒性的藥物，嚴(yán)重DILI(致命或需要肝移植的不可逆的肝功能衰竭)的發(fā)生率也較低，一般情況下，上市前臨床試驗(yàn)中幾千例接受藥物暴露的受試者中很可能觀察不到嚴(yán)重DILI的病例。但是，如果能對(duì)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)姆治?，就有可能通過(guò)評(píng)估非嚴(yán)重DILI病例，從而發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的相關(guān)證據(jù)或信號(hào)，并據(jù)此判斷試驗(yàn)藥物導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的潛在可能性。

1.2目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)中DILI風(fēng)險(xiǎn)的臨床評(píng)價(jià)，提出了DILI的監(jiān)測(cè)、評(píng)估及處理程序框架，目的在于保障受試者安全，同時(shí)獲得安全性信息以評(píng)估試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)特征。本指導(dǎo)原則不涉及上市后應(yīng)用階段的DILI評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的認(rèn)識(shí)和觀點(diǎn)，不具有強(qiáng)制性法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

2臨床試驗(yàn)中的DILI一般考慮

2.1前期研究數(shù)據(jù)對(duì)DILI風(fēng)險(xiǎn)的提示作用

對(duì)DILI風(fēng)險(xiǎn)具有提示作用的前期研究數(shù)據(jù)主要來(lái)源于藥物的非臨床數(shù)據(jù)、前期臨床研究數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)(如適用)，以及相同作用機(jī)制藥物信息等。

目前已知的藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素包括：藥物劑量、肝臟代謝途徑、親脂性、與伴隨用藥的潛在相互作用、在體內(nèi)產(chǎn)生某些活性代謝產(chǎn)物、線粒體損害及肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制等。若前期研究數(shù)據(jù)提示存在以上潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，則臨床試驗(yàn)中需要更嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。

應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)藥物已有的非臨床研究數(shù)據(jù)。臨床前毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)DILI風(fēng)險(xiǎn)有一定提示作用。常規(guī)的動(dòng)物毒理學(xué)研究通?？梢园l(fā)現(xiàn)固有型肝損傷。但是，也有可能因?yàn)閷?shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過(guò)少、藥物系統(tǒng)暴露不足或種屬差異等，動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)未出現(xiàn)肝毒性，而在后續(xù)臨床試驗(yàn)中仍可能出現(xiàn)固有型肝損傷。

值得注意的是，現(xiàn)有臨床前毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法無(wú)法預(yù)測(cè)特異質(zhì)型肝損傷，因?yàn)槠浒l(fā)生和人體的免疫、代謝等遺傳和非遺傳因素有關(guān)。因此，目前只有通過(guò)臨床試驗(yàn)才有可能發(fā)現(xiàn)是否會(huì)出現(xiàn)特異質(zhì)型肝毒性。然而，由于臨床試驗(yàn)樣本量的局限性，發(fā)生率很低的特異質(zhì)型肝損傷多在上市后才被發(fā)現(xiàn)。

此外，還應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)藥物的前期臨床研究數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)(如適用)，以及相同作用機(jī)制藥物信息等對(duì)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的提示作用，系統(tǒng)評(píng)估DILI風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，綜合決策是否支持試驗(yàn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2.2臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制

根據(jù)上述前期研究數(shù)據(jù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示，在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前應(yīng)制訂相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。包括系統(tǒng)層面的措施，如研究者的選擇、設(shè)施設(shè)備保障和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等，以及臨床試驗(yàn)層面的措施，如受試者選擇、劑量選擇、合并用藥限制、安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)及監(jiān)測(cè)頻率、受試者個(gè)體劑量調(diào)整或停藥和研究終止標(biāo)準(zhǔn)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的考慮，設(shè)置獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(IDMC)，以及數(shù)據(jù)收集、記錄和報(bào)告方面的措施等。對(duì)于臨床試驗(yàn)過(guò)程中新出現(xiàn)的肝毒性信號(hào)，應(yīng)根據(jù)需要及時(shí)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

在受試者的選擇方面，應(yīng)通過(guò)病史和相關(guān)檢查明確是否有基礎(chǔ)肝臟疾病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病，以及肝硬化等?；谀繕?biāo)適應(yīng)證和前期證據(jù)對(duì)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的提示作用，設(shè)置合理的入排標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于治療非肝臟疾病的新藥，早期臨床試驗(yàn)一般考慮入選肝生化指標(biāo)正常的受試者，并盡可能排除合并以上基礎(chǔ)肝臟疾病者；后期臨床試驗(yàn)中，基于目標(biāo)適應(yīng)證特點(diǎn)，在前期藥代動(dòng)力學(xué)和安全性等階段性數(shù)據(jù)的支持下，可允許合并肝臟疾病但控制良好的患者參加，但應(yīng)注意肝病治療藥物與試驗(yàn)藥物之間是否有藥物-藥物相互作用。

2.3制訂合理的DILI監(jiān)測(cè)、識(shí)別和處理策略

應(yīng)基于目標(biāo)適應(yīng)證和試驗(yàn)藥物的前期研究證據(jù)對(duì)潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的提示等，制訂合理的DILI監(jiān)測(cè)、識(shí)別和處理策略。本指導(dǎo)原則提出的方法僅為一般性建議，并不是適用于所有情況的統(tǒng)一或唯一方法。如果前期研究證據(jù)提示試驗(yàn)藥物引起肝損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，則可能需要采用更密集的監(jiān)測(cè)模式，同時(shí)根據(jù)情況對(duì)信號(hào)識(shí)別和停藥決策閾值等進(jìn)行針對(duì)性的調(diào)整。

對(duì)于治療肝臟疾病藥物的DILI監(jiān)測(cè)、識(shí)別和處理策略，詳見(jiàn)第六部分“對(duì)治療肝臟疾病藥物臨床試驗(yàn)中的DILI一般考慮”。

3臨床試驗(yàn)中的DILI監(jiān)測(cè)和識(shí)別

3.1監(jiān)測(cè)能夠提示肝臟損傷的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

對(duì)于所有受試者，通常應(yīng)在基線時(shí)檢測(cè)常規(guī)肝臟生化指標(biāo)(至少應(yīng)包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、Alb)、凝血功能(PT、PTA或INR)，并依據(jù)適應(yīng)證和藥物特點(diǎn)增加其他檢查，如甲胎蛋白和肝臟超聲等影像學(xué)檢查。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，一般推薦在用藥后第1天、第7天和結(jié)束時(shí)檢查常規(guī)肝臟生化指標(biāo)及凝血功能。如已有證據(jù)提示新藥導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可能較短或?qū)τ谠擃?lèi)作用機(jī)制藥物安全性所知甚少，建議增加用藥后第2或第3天的監(jiān)測(cè)。

在后續(xù)持續(xù)不超過(guò)3個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)每2~4周檢查常規(guī)肝臟生化指標(biāo)及凝血功能。在長(zhǎng)期試驗(yàn)中，如果在一定的暴露時(shí)間(如3個(gè)月)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)肝毒性信號(hào)，則監(jiān)測(cè)間隔可延長(zhǎng)至每2~3個(gè)月。如果前期研究證據(jù)提示試驗(yàn)藥物引起肝損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，或受試人群存在更高的肝損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)，則需要采用更密集的監(jiān)測(cè)模式，包括增加監(jiān)測(cè)頻率、監(jiān)測(cè)指標(biāo)等。

上市前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，即使僅出現(xiàn)1例試驗(yàn)藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷病例，也高度提示肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。更常見(jiàn)的情況是，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的病例，但存在不同程度的血清ALT、AST異常。ALT或AST>3×正常值上限(ULN)的發(fā)生率顯著升高是發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，其敏感性較高、特異性較低。ALT、AST升高的程度可更好地判斷導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如同時(shí)伴有膽紅素升高及凝血功能異常(PT延長(zhǎng)、PTA降低或INR升高)是判斷嚴(yán)重肝損傷的更可靠證據(jù)。

除定期檢查肝臟生化指標(biāo)外，還應(yīng)觀察相關(guān)癥狀和體征(如乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、右上腹不適、尿色加深、鞏膜或皮膚黃染、瘙癢等)，因?yàn)檫@些臨床表現(xiàn)也可能出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)異常之前。一旦發(fā)現(xiàn)這些臨床癥狀或體征，應(yīng)立即進(jìn)行肝臟生化檢查。

一般情況下，對(duì)無(wú)基礎(chǔ)肝病的受試者異常肝臟檢查的監(jiān)測(cè)、識(shí)別和處理的指導(dǎo)流程可參考附錄A。

3.2DILI的識(shí)別及與藥物因果關(guān)系的評(píng)估

3.2.1發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)肝損傷

對(duì)于基線肝生化指標(biāo)正常的受試者，如果發(fā)現(xiàn)血清ALT或AST升高至正常值上限3倍以上，應(yīng)關(guān)注受試者的癥狀和體征，并在48~72小時(shí)內(nèi)復(fù)查肝臟相關(guān)生化指標(biāo)，以確認(rèn)并了解其變化趨勢(shì)。當(dāng)ALT、AST遠(yuǎn)高于正常值上限的3倍(如ALT、AST升高>5×ULN)或TBil遠(yuǎn)高于正常值上限的2倍時(shí)，則應(yīng)立即復(fù)查肝臟生化指標(biāo)。

如果癥狀體征持續(xù)存在，或重復(fù)檢查表明確實(shí)存在肝臟生化異常，則應(yīng)繼續(xù)密切觀察，以確定肝臟生化指標(biāo)異常的變化趨勢(shì)，判斷是隨時(shí)間的推移而改善還是繼續(xù)惡化。

對(duì)于基線肝生化指標(biāo)異常的受試者，應(yīng)結(jié)合上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評(píng)估，制訂針對(duì)性的識(shí)別策略。

3.2.2DILI臨床診斷

詳細(xì)詢問(wèn)并記錄肝損傷相關(guān)癥狀或體征的變化，以及目前或既往合并疾病等詳細(xì)病史。收集家族史、合并用藥史、飲酒史和特殊飲食史；收集居住、工作環(huán)境中化學(xué)品的暴露史、放射性接觸史。請(qǐng)肝臟病學(xué)?？漆t(yī)生會(huì)診，一旦判斷為可能的DILI早期征象，應(yīng)立即開(kāi)始密切觀察。如果還進(jìn)行了研究方案中規(guī)定項(xiàng)目之外的其他檢查，如對(duì)判斷和評(píng)價(jià)DILI有參考意義的影像學(xué)及病理學(xué)檢查，相應(yīng)檢查結(jié)果應(yīng)記錄到病例報(bào)告表中。

根據(jù)ALT正常值上限倍數(shù)與ALP正常值上限倍數(shù)的比值，即R值，可將DILI臨床類(lèi)型分為：肝細(xì)胞損傷型，R≥5；膽汁淤積性型，R≤2；混合型，2 < R < 5。也可根據(jù)新R值(nR)，即ALT或AST正常值上限倍數(shù)(以高者計(jì))與ALP正常值上限倍數(shù)的比值，劃分DILI臨床類(lèi)型。有證據(jù)表明，與膽汁淤積型相比，肝細(xì)胞損傷型進(jìn)展為肝衰竭和致命結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高。

海氏法則(Hy’s law)有助于評(píng)估肝細(xì)胞損傷為主的嚴(yán)重肝損傷，具體包括以下三條：(1)該藥引起肝細(xì)胞型損傷，與無(wú)肝毒性的對(duì)照藥物或安慰劑相比，ALT或AST升高至3×ULN及以上的發(fā)生率更高；(2)在氨基轉(zhuǎn)移酶升高的受試者中，氨基轉(zhuǎn)移酶通常遠(yuǎn)高于3×ULN，部分受試者同時(shí)有血清TBil升高至大于2×ULN，且基線未見(jiàn)膽汁淤積(血清ALP升高)；(3)無(wú)其他原因可以解釋氨基轉(zhuǎn)移酶與TBil的同時(shí)升高，如甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎，或其他急性肝病，或同時(shí)應(yīng)用了能引起肝損傷的其他藥物。將新R值納入海氏法則被認(rèn)為可以更好的預(yù)測(cè)藥物導(dǎo)致的急性肝衰竭、肝移植和死亡。

3.2.3肝損傷與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系的評(píng)估

首先需要鑒別其他疾病所導(dǎo)致的肝損傷，主要包括急性病毒性肝炎(A~E)、非嗜肝病毒(如巨細(xì)胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒等)感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、缺血或淤血性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、膽道疾病及原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌等。其次，應(yīng)排除合并用藥引起的肝損傷。第三是排除居住或工作環(huán)境化學(xué)品暴露所引起的肝損傷和放射性肝損傷。

依據(jù)用藥至肝損傷發(fā)生的時(shí)間、動(dòng)態(tài)演變、藥物劑量、危險(xiǎn)因素、有無(wú)其他肝損傷原因、伴隨用藥、藥物既往肝損傷信息以及再次用藥反應(yīng)等因素綜合判定試驗(yàn)藥物與發(fā)生肝損傷因果關(guān)系的強(qiáng)度。可同時(shí)結(jié)合目前臨床常用的Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估量表(RUCAM)或改良電子化因果關(guān)系評(píng)估量表(RECAM)。推薦必要時(shí)由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟病臨床專家進(jìn)行綜合評(píng)估，可成立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)。

4臨床試驗(yàn)中的DILI個(gè)案的處理和報(bào)告

4.1臨床試驗(yàn)中的DILI個(gè)案的處理

4.1.1暫停用藥

ALT或AST一過(guò)性升高較常見(jiàn)，而進(jìn)展為嚴(yán)重肝損傷或急性肝衰竭者較少見(jiàn)。在大多數(shù)人，肝臟似乎能適應(yīng)外來(lái)化學(xué)物質(zhì)引起的損傷；但當(dāng)出現(xiàn)ALT或AST顯著升高，特別是伴有TBil和DBil明顯升高(肝細(xì)胞性黃疸)及凝血功能異常時(shí)，繼續(xù)用藥將有可能發(fā)生肝衰竭甚至危及生命。因此，確定何時(shí)停用試驗(yàn)藥物極為重要。

決定是否停藥，應(yīng)根據(jù)有關(guān)藥物信息、既往積累的臨床經(jīng)驗(yàn)、患者情況、適應(yīng)證特點(diǎn)及許多其他因素進(jìn)行綜合考慮。

通常，對(duì)于基線肝功能檢查正常的受試者，如果出現(xiàn)下列4種情況之一，應(yīng)停用試驗(yàn)藥物：

(1) ALT或AST＞8×ULN；

(2) ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過(guò)2周；

(3) ALT或AST＞3×ULN并且(TBil＞2×ULN或INR＞1.5)；

(4) ALT或AST＞3×ULN，并有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)。

對(duì)于基線肝功能檢查異常的受試者，應(yīng)根據(jù)疾病特點(diǎn)以及上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評(píng)估，制訂合理的停藥標(biāo)準(zhǔn)，保證受試者安全。

如果前期研究證據(jù)提示試驗(yàn)藥物引起肝損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，則需要考慮更保守的停藥閾值，以保護(hù)受試者安全。

對(duì)于發(fā)生DILI者，停用試驗(yàn)藥物是最重要的處理措施。根據(jù)具體情況還可選用包括針對(duì)肝細(xì)胞損害、膽汁淤積的對(duì)癥支持治療，針對(duì)急性肝衰竭的人工肝支持及肝移植等，具體方法建議參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床診療指南。

4.1.2密切觀察

對(duì)于確認(rèn)存在肝損傷的患者，應(yīng)密切觀察，包括收集更詳細(xì)的病史和動(dòng)態(tài)觀察肝臟生化指標(biāo)和凝血功能變化。視病情變化復(fù)查肝生化和凝血功能指標(biāo)，開(kāi)始時(shí)，每周復(fù)查肝功能檢查2~3次。如果異常狀況穩(wěn)定或者試驗(yàn)藥物已停用且受試者無(wú)癥狀，則重復(fù)檢查的頻率可降低為每周1次。

4.1.3再次用藥

一般來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)肝損傷后決定再次用藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎。對(duì)于基線肝功能檢查正常的受試者，ALT或AST顯著升高(＞5×ULN)，且考慮與試驗(yàn)藥物有合理相關(guān)性的，不應(yīng)嘗試再次用藥。只能在受試者別無(wú)替代治療，且從試驗(yàn)藥物的潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，在詳細(xì)告知受試者再次用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)并取得其知情同意后，在密切監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎進(jìn)行再次用藥。

4.1.4永久停藥

對(duì)于暫停用藥且沒(méi)有必要嘗試再次用藥的受試者，或再次用藥后仍出現(xiàn)肝損傷的受試者，應(yīng)永久停藥。

應(yīng)隨訪至所有異常指標(biāo)恢復(fù)且穩(wěn)定在正?；蚧€狀態(tài)，或出現(xiàn)相關(guān)臨床結(jié)局事件(如慢性肝損傷、肝硬化、肝衰竭、肝移植、死亡等)。應(yīng)注意，即使在停用相關(guān)藥物后，肝損傷也仍有可能繼續(xù)進(jìn)展。

4.2臨床試驗(yàn)中的DILI報(bào)告

4.2.1病例報(bào)告表關(guān)鍵信息

建議在臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)專門(mén)用于評(píng)估試驗(yàn)藥物引起肝損傷的病例報(bào)告表，收集的關(guān)鍵信息可參考附錄B。

4.2.2快速報(bào)告

臨床試驗(yàn)中的所有可疑符合海氏法則的病例均應(yīng)參照ICH E2A指導(dǎo)原則的報(bào)告程序進(jìn)行快速報(bào)告。報(bào)告應(yīng)包括所有可獲得的信息，尤其是評(píng)價(jià)事件嚴(yán)重性以及與藥物因果關(guān)系的必要信息。同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)直至受試者完全恢復(fù)或出現(xiàn)相關(guān)臨床結(jié)局事件，并收集完成補(bǔ)充信息。

5對(duì)試驗(yàn)藥物肝損傷的總體評(píng)價(jià)

在藥物臨床研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)(包括在臨床試驗(yàn)過(guò)程中和上市申請(qǐng)時(shí))，應(yīng)基于已有信息對(duì)臨床試驗(yàn)中所發(fā)生的可疑DILI病例進(jìn)行描述、總結(jié)和分析，做出對(duì)試驗(yàn)藥物肝毒性風(fēng)險(xiǎn)的總體評(píng)價(jià)?；讷@益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果考慮后續(xù)臨床研發(fā)決策。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，后續(xù)處理措施可能包括修訂臨床試驗(yàn)方案和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、更新研究者手冊(cè)和知情同意書(shū)、充分告知研究者和受試者相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)、暫停臨床試驗(yàn)，以及終止臨床試驗(yàn)。在上市申請(qǐng)前，需要考慮必要的上市后風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。

5.1關(guān)注藥物代謝特征

藥物代謝可能顯著影響藥物的安全性。大多數(shù)肝毒性藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)酶系被氧化代謝，但有些藥物(如對(duì)乙酰氨基酚、三氟乙烷和異煙肼)可被代謝為肝毒性代謝產(chǎn)物。

5.2肝臟相關(guān)不良事件的描述和評(píng)價(jià)

應(yīng)提供在接受過(guò)至少一次試驗(yàn)藥物治療的受試者中觀察到的肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率。對(duì)于許多藥物來(lái)說(shuō)，肝損傷發(fā)生前需要一個(gè)最低暴露持續(xù)時(shí)間。因此，建議提供一定暴露持續(xù)時(shí)間的受試者中肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率(例如，在暴露至少1個(gè)月的受試者中的發(fā)生率)。匯總數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括：AST或ALT升高至＞3×、5×、10×和20×ULN的發(fā)生率；膽紅素升高、升高至＞2×ULN甚至更高倍數(shù)的發(fā)生率；ALP＞1.5×ULN或更高倍數(shù)的發(fā)生率；AST或ALT升高(＞3×ULN)伴膽紅素升高(＞1.5×ULN，＞2×ULN)的發(fā)生率；伴有惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛或乏力癥狀的AST或ALT升高的發(fā)生率；可能與肝臟相關(guān)的死亡率以及與肝臟相關(guān)的停藥率。

鼓勵(lì)申請(qǐng)人使用圖表的形式呈現(xiàn)肝臟生化結(jié)果，以直觀展示肝臟生化指標(biāo)異常組合分布概況，從而有助于識(shí)別出潛在嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。例如，可參照eDISH法作圖。

應(yīng)該對(duì)上述病例進(jìn)行詳細(xì)描述，進(jìn)行事件-時(shí)間關(guān)系分析，提供隨訪結(jié)果，并對(duì)組織學(xué)和再次用藥數(shù)據(jù)加以描述。應(yīng)該分別計(jì)算試驗(yàn)藥物、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照藥物組肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率，并提供所有檢查項(xiàng)目的正常值范圍。此外，還應(yīng)探索性別、年齡、危險(xiǎn)因素和藥物劑量或給藥方案等對(duì)所見(jiàn)異常的影響。

應(yīng)匯總分析整個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率，包括在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，或在非對(duì)照、開(kāi)放性、擴(kuò)展試驗(yàn)中接受至少一次試驗(yàn)藥物的受試者。應(yīng)提供顯著異常的事件-時(shí)間分析、死亡率、研究退出等數(shù)據(jù)，并探索性別、年齡、種族、藥物劑量或給藥方案、伴隨用藥、以及基礎(chǔ)疾病等對(duì)所見(jiàn)異常的影響。

5.3對(duì)可預(yù)測(cè)嚴(yán)重DILI事件的評(píng)估

海氏法則是預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝損傷的指標(biāo)，并有一定的敏感度和特異度。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)1例符合海氏法則的病例即值得關(guān)注；發(fā)現(xiàn)2例則高度提示有發(fā)生嚴(yán)重DILI的可能性。臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)符合海氏法則的病例，也不一定意味著沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重DILI的風(fēng)險(xiǎn)。盡管不同肝損傷信號(hào)的敏感性和特異性尚不清楚，以下指標(biāo)有助于判斷試驗(yàn)藥物導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的可能性：

(1) 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組ALT或AST升高至＞3×ULN的發(fā)生率顯著升高，可作為預(yù)測(cè)嚴(yán)重DILI風(fēng)險(xiǎn)的靈敏指標(biāo)，但其特異性較低。

(2) 試驗(yàn)組少數(shù)受試者出現(xiàn)ALT或AST明顯升高(升高至5×、10×或20×ULN以上)，而對(duì)照組中未觀察到此現(xiàn)象或觀察到的頻率低得多。

(3) 發(fā)生1例或多例符合海氏法則的病例，且試驗(yàn)組發(fā)生率高于安慰劑組。

遞交的上市申請(qǐng)中應(yīng)包括試驗(yàn)組符合海氏法則的病例列表，以及每個(gè)病例的描述性總結(jié), 其關(guān)鍵信息可參考附錄C。

5.4對(duì)試驗(yàn)藥物導(dǎo)致肝損傷可能性的整體評(píng)估

在描述試驗(yàn)藥物導(dǎo)致肝損傷的可能性時(shí)，應(yīng)至少考慮下列內(nèi)容：

(1) 肝臟生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)頻率和全面程度是否足以描述DILI風(fēng)險(xiǎn)？

(2) 是否存在可疑嚴(yán)重DILI病例？

(3) 是否存在發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)(如ALT或AST升高、符合海氏法則病例)？

(4) 與肝損傷信號(hào)相關(guān)的暴露劑量和時(shí)間？

(5) 臨床試驗(yàn)信息是否足以對(duì)整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估？是否有必要進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究？

(6) 是否有足夠的藥物暴露量和時(shí)間及適當(dāng)?shù)母喂δ鼙O(jiān)測(cè)，以預(yù)估上市后嚴(yán)重DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的上限？

(7) 估計(jì)嚴(yán)重DILI的發(fā)生率(假定符合海氏法則病例的發(fā)生率約為嚴(yán)重DILI發(fā)生率的10倍)或排除嚴(yán)重DILI的概率(如3 000例受試者中無(wú)符合海氏法則病例，則其發(fā)生率可能 < 1/1 000，因此嚴(yán)重DILI的發(fā)生率可能 < 1/10 000)？

(8) 是否需要通過(guò)相關(guān)癥狀或肝臟生化檢查等對(duì)DILI進(jìn)行監(jiān)測(cè)？通常僅在有嚴(yán)重肝損傷證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)的情況下才考慮進(jìn)行這樣的監(jiān)測(cè)。如果需要這種監(jiān)測(cè)，應(yīng)討論通過(guò)相關(guān)癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的有效性、監(jiān)測(cè)間隔，以及是否應(yīng)在藥品說(shuō)明書(shū)中予以明確建議。

(9) 綜合考慮其他提示DILI的證據(jù)：如作用機(jī)制和非臨床研究信息等。

6對(duì)治療肝臟疾病藥物臨床試驗(yàn)中的DILI一般考慮

對(duì)于治療肝臟疾病的新藥臨床試驗(yàn)，DILI的監(jiān)測(cè)、識(shí)別和處理應(yīng)根據(jù)具體肝臟疾病而定，對(duì)這類(lèi)受試者，DILI的診斷和監(jiān)測(cè)更為復(fù)雜，通常需要采用與無(wú)基礎(chǔ)肝病受試者不同的肝臟生化異常閾值評(píng)估和處理可疑DILI。具體要求可參考相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則或臨床診療指南。

在慢性肝病肝生化指標(biāo)異常和波動(dòng)的受試者中，如果采用與無(wú)基礎(chǔ)肝病和肝生化指標(biāo)正常的受試者相同的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)潛在DILI信號(hào)，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)早和不必要的停藥。

6.1治療慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等以肝細(xì)胞損傷為主的肝病新藥臨床試驗(yàn)

(1) 不宜用ALT、AST、TBil、ALP的單次檢測(cè)值來(lái)作為基線值，應(yīng)在第一次服用試驗(yàn)藥物前的篩查中檢測(cè)兩次用于確定平均值，來(lái)確定患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并作為未來(lái)變化的基礎(chǔ)參考值。

(2) 如果第二次篩查值比第一次篩查值高50%以上，應(yīng)考慮暫緩入組，并重新評(píng)估基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度和是否仍然符合入排標(biāo)準(zhǔn)。

(3) 通常，如果基線ALT或AST超過(guò)1.5×ULN，應(yīng)以受試者基線值的倍數(shù)作為觸發(fā)點(diǎn)，如果基線ALT或AST未超過(guò)1.5×ULN，應(yīng)以正常值上限的倍數(shù)作為觸發(fā)點(diǎn)，對(duì)受試者采取密切觀察、暫停用藥或永久停藥等處理。

(4) 除了以基線值的倍數(shù)作為停藥的觸發(fā)點(diǎn)以降低受試者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)外，還要同時(shí)明確規(guī)定ALT和AST的最大閾值，使受試者在達(dá)到所規(guī)定的基線值倍數(shù)之前也可以觸發(fā)停藥。該最大閾值的確定應(yīng)基于對(duì)每種特定慢性肝病中氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的常規(guī)波動(dòng)性的了解，根據(jù)藥物作用機(jī)制、前期非臨床和臨床數(shù)據(jù)及相同作用機(jī)制藥物信息等系統(tǒng)評(píng)估的試驗(yàn)藥物導(dǎo)致肝損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)，以及受試者是否有進(jìn)展期肝病或肝硬化等。

6.2治療膽汁淤積性肝病(如原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎)的新藥臨床試驗(yàn)

受試者肝臟生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)和停藥標(biāo)準(zhǔn)與肝生化指標(biāo)正常的受試者或以肝細(xì)胞損傷為主的受試者不同。用藥后，與用藥相關(guān)的ALP和/或ALT穩(wěn)定的最低值應(yīng)作為后續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估DILI風(fēng)險(xiǎn)的參考值，而非用藥前的基線水平。試驗(yàn)過(guò)程中DILI風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)和停藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于ALP或ALT正常值上限的倍數(shù)、基線、最低值的水平和TBil與DBil基線水平、肝臟或免疫相關(guān)的癥狀等綜合判定。附錄A~C見(jiàn)二維碼

引證本文Citation

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 臨床試驗(yàn)中的藥物性肝損傷識(shí)別、 處理及評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(8): 1811-1816  

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