在腫瘤的治療領(lǐng)域，免疫治療的普及率越來(lái)越高，而免疫治療相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)問(wèn)題，成為備受關(guān)注的焦點(diǎn)。

在2021 CCO中國(guó)腫瘤學(xué)大會(huì)的中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤胃腸病學(xué)專業(yè)委員分會(huì)場(chǎng)中，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院院長(zhǎng)助理、腫瘤中心主任鄧艷紅教授進(jìn)行了免疫治療相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的診斷和處理報(bào)告。

ICB引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)的機(jī)制

鄧艷紅教授認(rèn)為，抗腫瘤藥物從細(xì)胞毒藥物的化療時(shí)代進(jìn)展到靶向治療的年代，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入到了以PD-1/PD-L1為代表的免疫治療時(shí)代。免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(irAEs)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)(TRAEs)概念有所不同，是免疫影響引起的不良反應(yīng)，對(duì)于少部分比較嚴(yán)重的irAEs，可能會(huì)造成患者死亡，因此需要停止免疫治療。PD-1抑制劑治療涉及到抑制劑激活，其處理方式較為獨(dú)特。

盡管PD-1抑制劑治療總體的不良反應(yīng)相對(duì)比較少，但是從頭到腳各器官、各個(gè)組織都有可能累及，包括眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、生殖、皮膚、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。其中，皮膚、腸、內(nèi)分泌等不良反應(yīng)較為多見(jiàn)。

圖1  PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑比較

免疫相關(guān)不良反應(yīng)的機(jī)制仍不十分明確。在正常組織上存在與腫瘤組織類似的抗原，激活的T細(xì)胞可以攻擊正常組織；同時(shí)免疫治療有可能增加已有抗體水平，增加炎癥因子水平，以及增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的反應(yīng)，所以有的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)非常嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)激活，會(huì)造成非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

絕大多數(shù)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)都是可逆的，而且發(fā)生的時(shí)間不同。不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，嚴(yán)重不良事件發(fā)生可能會(huì)提早。

圖2 不同檢查點(diǎn)抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律

ICB胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況

胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)表現(xiàn)主要是結(jié)腸炎。腹瀉和結(jié)腸炎可能會(huì)容易混淆，腹瀉的總體的發(fā)生率更高。KEYNOTE-177研究可以顯示腸炎與腹瀉是可以分開看待的，這一研究是結(jié)腸癌MSI-H腫瘤中非常重要的研究，結(jié)果顯示PFS可以顯著延長(zhǎng)。

圖3  KEYNOTE-177研究

整體來(lái)看，免疫相關(guān)的胃腸道的不良反應(yīng)總體要比化療更低一些，尤其是三度以上的不良反應(yīng)顯著更低。但是化療基本上很少引起腸炎，而免疫治療三級(jí)以上的腸炎的發(fā)生率達(dá)到了3%，所有的腸炎的發(fā)生率達(dá)到了7%~10%，所以在所有的不良反應(yīng)中，除了甲減以外，最多見(jiàn)的不良反應(yīng)就是結(jié)腸炎。

圖4 經(jīng)治患者的AE

腹瀉和腸炎是需要區(qū)別對(duì)待的。腹瀉有自己的分級(jí)，腸炎也有分級(jí)。腹瀉按照它的次數(shù)，4次以下、4-6次和大于7次分別屬于三個(gè)等級(jí)，威脅生命是第4級(jí)。腸炎一級(jí)基本沒(méi)有癥狀，或者是輕度腹痛，而二級(jí)是有腹痛、有血便或者黏液便，所以與腹瀉最大的區(qū)別在于腸炎會(huì)有腹痛、血便、粘液便。腸炎到三級(jí)就是非常嚴(yán)重的腹瀉、腹痛，甚至合并一些發(fā)燒、腸腹膜炎等癥狀。4級(jí)腸炎威脅生命的不良反應(yīng)包括腸穿孔、腸梗死、腸壞死等。

圖5 內(nèi)鏡、顯微鏡下表現(xiàn)

ICB胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)的處理

結(jié)腸炎的處理與等級(jí)相關(guān)。

圖6  結(jié)腸炎不同分級(jí)的處理方式

對(duì)一級(jí)不良反應(yīng)，可以考慮繼續(xù)用藥，同時(shí)主要進(jìn)行對(duì)癥處理。

對(duì)于二級(jí)不良反應(yīng)，需要暫停使用PD-1這一類免疫治療，同時(shí)應(yīng)給予口服激素治療。與化療相關(guān)的腹瀉處理完全不同，使用激素治療非常重要。同時(shí)要預(yù)約腸鏡的 檢查和活檢。

如果出現(xiàn)三級(jí)不良反應(yīng)，需要加大使用劑量；如果72小時(shí)沒(méi)有改善，可能要考慮靜脈給藥。

四級(jí)不良反應(yīng)要立即停藥，同時(shí)請(qǐng)消化科的醫(yī)生進(jìn)行會(huì)診。如果患者在院外，需要立即使用救護(hù)車回院治療。

總之，消化系統(tǒng)毒性是免疫治療最常見(jiàn)的毒性之一。結(jié)腸炎病變累及乙狀結(jié)腸和直腸，上消化道改變罕見(jiàn)，內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成臨床主要表現(xiàn)為腹痛、大便帶血和黏液、發(fā)熱等癥狀。鄧艷紅教授指出，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理是關(guān)鍵，大部分患者使用皮質(zhì)類固醇激素可以得以控制，大部分不良反應(yīng)可以逆轉(zhuǎn)。

作者：劉可

來(lái)源：健康界腫瘤前線 

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