2021年12月發(fā)布的《第五次國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)公報(bào)》顯示，我國(guó)成年人（14.6%）和老年人（16.7%）的肥胖率增長(zhǎng)幅度明顯加快[1]。預(yù)計(jì)到2025年，肥胖率將達(dá)到23.1%[2]。肥胖不僅是高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝性疾病發(fā)生的主要誘因[3]，其負(fù)代謝后果更是損害認(rèn)知功能的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)線粒體去極化、腫脹、含量減少，三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)能下降以及過(guò)量活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成[5]，導(dǎo)致能量危機(jī)，是認(rèn)知損傷的重要誘因[6]。而既往研究也證實(shí)了腦內(nèi)線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性疾病之間的高度相關(guān)性[7]，在肥胖階段，靶向治療線粒體穩(wěn)態(tài)受損通路可能是一種有效的恢復(fù)神經(jīng)元功能的策略。

近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（high-intensity interval training，HIIT）在提高超重/肥胖患者認(rèn)知功能方面有較為顯著的效果[8,9]，是肥胖患者健康管理的有效康復(fù)策略之一，但目前尚不清楚HIIT改善肥胖認(rèn)知損傷的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的有益生理效益常伴隨線粒體數(shù)量的增加、線粒體活性的提高以及適應(yīng)力的增強(qiáng)[10]。基于線粒體和肥胖、HIIT之間的相互聯(lián)系，腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生的信號(hào)上調(diào)、線粒體功能提高可能是HIIT改善肥胖認(rèn)知損傷的重要作用途徑。

本文以"肥胖、認(rèn)知損傷、認(rèn)知功能障礙、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練、線粒體功能、線粒體功能紊亂、線粒體生物發(fā)生"為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，以"obesity、Cognitive dysfunction、Cognitive function impairment、High-intensity interval training、Mitochondrial function、Mitochondrial dysfunction、Mitochondrial biogenesis"為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed 、Web of Science、Embase等英文數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年12月；文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：肥胖損傷認(rèn)知功能的腦線粒體機(jī)制與高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練改善作用相關(guān)的臨床研究、基礎(chǔ)研究和文獻(xiàn)研究；文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、內(nèi)容或觀點(diǎn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、質(zhì)量較差及陳舊的文獻(xiàn)等。

1　肥胖損害腦線粒體功能并損傷認(rèn)知功能

1.1　肥胖患者腦內(nèi)線粒體功能障礙

線粒體是滿足機(jī)體能量需求的重要細(xì)胞器，其結(jié)構(gòu)和功能表現(xiàn)出與代謝的高度適應(yīng)，在能量代謝中起核心作用[11]。除了合成ATP供細(xì)胞利用、支持細(xì)胞功能外，線粒體還參與了ROS的產(chǎn)生和清除[12]。線粒體功能的破壞會(huì)導(dǎo)致ATP減少，ROS水平過(guò)高，影響能量?jī)?nèi)穩(wěn)態(tài)[13]。神經(jīng)元中線粒體影響神經(jīng)傳遞、鈣穩(wěn)態(tài)控制、短期和長(zhǎng)期神經(jīng)可塑性等，為學(xué)習(xí)、記憶的形成、鞏固提供能量保障[14]。肥胖嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)常會(huì)發(fā)生線粒體功能障礙〔如線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）降低、ROS過(guò)多、線粒體耗氧量減少、ATP生成減少等〕，并伴隨突觸可塑性降低和記憶能力衰退[15,16]，這是因?yàn)榫€粒體功能缺陷會(huì)導(dǎo)致葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸在腦內(nèi)代謝受阻[17]，能量代謝紊亂進(jìn)一步加重了神經(jīng)元損傷，加速認(rèn)知障礙的病理發(fā)展[11,18]?；诖?，了解和揭示影響大腦線粒體能量代謝的過(guò)程，恢復(fù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，將為肥胖認(rèn)知損傷提供一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。

1.2　引起肥胖患者認(rèn)知損傷的各因素與線粒體功能障礙的內(nèi)在聯(lián)系

肥胖導(dǎo)致的認(rèn)知功能衰退是多因素作用的結(jié)果，但無(wú)論是高脂膳食還是腦內(nèi)胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），最后均指向于線粒體功能受損（圖1）。

1.2.1　高脂飲食

流行病學(xué)研究表明，高脂飲食會(huì)增加肥胖患者發(fā)生認(rèn)知損傷的風(fēng)險(xiǎn)[19]。動(dòng)物研究表明，高脂飲食會(huì)損害腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)[6]和神經(jīng)元突觸數(shù)量[20]，對(duì)調(diào)控大腦認(rèn)知的功能性蛋白和結(jié)構(gòu)造成損害，引起焦慮[21]、抑郁樣行為[22]、視覺(jué)記憶喪失[20]、空間學(xué)習(xí)記憶能力受損[23,24]。MARQUES NETO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，18周的高脂膳食會(huì)導(dǎo)致肥胖大鼠腦內(nèi)線粒體腫脹，引起線粒體功能障礙。WANG等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食喂養(yǎng)小鼠20周后，其腦內(nèi)MMP下降，ATP合成減少，ROS水平升高，而在改善小鼠腦內(nèi)線粒體功能障礙后，認(rèn)知缺陷的癥狀得到了緩解。上述研究表明，線粒體功能受損可能是高脂飲食損害肥胖患者認(rèn)知功能的重要原因之一。

1.2.2　中樞胰島素抵抗

腦內(nèi)胰島素存在于嗅球、下丘腦、大腦皮質(zhì)、小腦和海馬等腦區(qū)，與胰島素受體結(jié)合后可調(diào)控食物攝入、Tau蛋白磷酸化、淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）代謝、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）清除、神經(jīng)元存活及記憶[26,27]。肥胖會(huì)導(dǎo)致中樞發(fā)生胰島素抵抗，還會(huì)引起胰島素受體磷酸化水平下降，而胰島素受體底物1 （insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化水平升高，磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B （phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）過(guò)度激活，會(huì)削弱胰島素的敏感性，使胰島素信號(hào)通路受損，從而損害認(rèn)知功能[28]。既往研究表明，中樞胰島素抵抗導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可能與線粒體功能紊亂關(guān)系密切[29,30]。首先，中樞胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)異常不利于神經(jīng)元對(duì)葡萄糖、游離脂肪酸等能量底物的攝入，阻礙線粒體對(duì)神經(jīng)元的能量供應(yīng)，使大腦功能受損[6]。其次，中樞胰島素抵抗也會(huì)直接造成線粒體腫脹、ROS產(chǎn)生增加、MMP去極化、ATP合成下降、耗氧量和CO2生成減少、氧化還原失衡等一系列線粒體病理性改變，引起線粒體功能紊亂，影響突觸功能維護(hù)和重塑的基本進(jìn)程[29,31]。BEIRAMI等[32]研究發(fā)現(xiàn)，改善大鼠海馬內(nèi)PI3K/AKT介導(dǎo)的胰島素信號(hào)，可促進(jìn)線粒體發(fā)生相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)，改善工作記憶、學(xué)習(xí)記憶能力以及再認(rèn)記憶障礙，提示線粒體可能是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的靶細(xì)胞器。

1.2.3　神經(jīng)炎癥

腦內(nèi)炎癥信號(hào)在肥胖的狀態(tài)下會(huì)被激活，引發(fā)神經(jīng)炎癥，損害認(rèn)知功能[33,34]。核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）在介導(dǎo)肥胖相關(guān)炎性信號(hào)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮了核心作用[35]。NF-κB可釋放NOD樣受體蛋白3（NOD like receptor protein 3，NLRP3）、白介素1β （interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子，阻礙長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和記憶的形成[36]。其中NLRP3可與半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）組成炎性小體，促進(jìn)IL-1β、IL-18的成熟、釋放，進(jìn)一步加劇神經(jīng)炎癥[37]，抑制環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化和BDNF的表達(dá)，損害突觸可塑性[38]。既往研究發(fā)現(xiàn)，肥胖嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)生神經(jīng)炎癥時(shí)會(huì)伴隨線粒體功能抑制[5,39]，表明線粒體功能障礙在觸發(fā)認(rèn)知受損相關(guān)的炎癥信號(hào)中發(fā)揮了重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙可通過(guò)多種方式強(qiáng)化炎癥信號(hào)，改善線粒體功能可能是緩解神經(jīng)炎癥、治療認(rèn)知障礙的靶點(diǎn)[40]。受損的線粒體成分從神經(jīng)元中釋放是調(diào)控該炎癥通路的前提，這種釋放途徑有兩種，一種是細(xì)胞壞死或凋亡導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡[41]；另一種是"transmitophagy"，即受損的線粒體在神經(jīng)元的軸突末梢釋放后，被周圍膠質(zhì)細(xì)胞降解[42]。在這個(gè)過(guò)程中，受損的線粒體DNA（mtDNA）、線粒體損傷產(chǎn)生的高水平ROS均可刺激炎癥小體NLRP3介導(dǎo)的炎癥信號(hào)，促使炎性因子分泌，增強(qiáng)炎性反應(yīng)[40]。

1.2.4　ERS

ERS是內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積累引起的應(yīng)激狀態(tài)。前期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)引起大鼠海馬、前額葉腦區(qū)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）蛋白表達(dá)、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、肌醇酶1α（inositol-requiring enzyme 1，IRE1α）和真核細(xì)胞起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化水平升高，產(chǎn)生過(guò)度的ERS反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并降低突觸可塑性蛋白的合成[43,44]。而抑制高糖、高脂誘導(dǎo)的神經(jīng)元ERS，能減少神經(jīng)元凋亡并提高突觸可塑性[45]。值得注意的是，長(zhǎng)期的ERS一方面會(huì)使線粒體產(chǎn)生過(guò)量的ROS，引起氧化應(yīng)激，損害線粒體功能[46]；另一方面會(huì)引起線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)偶聯(lián)（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，MAMs）作用增強(qiáng)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到線粒體的鈣通量增加，線粒體鈣超載伴隨著線粒體ROS產(chǎn)生的增加，進(jìn)而使線粒體功能受損[47]。但在肥胖狀態(tài)下，ERS對(duì)線粒體功能損傷有何影響，以及這些會(huì)對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生怎樣的負(fù)面效應(yīng)，目前還未見(jiàn)報(bào)道。在未來(lái)的研究中明確ERS與線粒體的相互作用將為研究肥胖狀態(tài)下認(rèn)知損傷的機(jī)制提供新的思路。

1.2.5　氧化應(yīng)激

在肥胖的情況下，氧化應(yīng)激已被證明會(huì)影響大腦線粒體功能和認(rèn)知功能。氧化應(yīng)激是由自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)中的抗氧化物質(zhì)生成之間的嚴(yán)重失衡引起[48]。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，NRF2）是調(diào)節(jié)Ⅱ期抗氧化反應(yīng)的調(diào)控因子，通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）相互作用調(diào)控抗氧化信號(hào)，使大腦免受氧化損傷。FREEMAN等[49]研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠海馬和腦皮質(zhì)區(qū)內(nèi)ROS水平顯著升高，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）活性、抗氧化調(diào)控信號(hào)NRF2/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1 （Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）降低。MORRISON等[50]研究亦表明，肥胖小鼠海馬內(nèi)NRF2活性下降，其下游應(yīng)答蛋白血紅素氧合酶1 （heme oxygenase-1，HO-1）和NAD(P)H：醌氧化還原酶1 （NQO1）表達(dá)均被抑制。MA等[51]研究則表明，盡管肥胖大鼠腦內(nèi)還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）水平、GSH/氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）下降，但為了應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激會(huì)提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性以及上調(diào)NRF2/NQO1信號(hào)。這種部分矛盾的研究結(jié)果可能是由高脂飼料配方、高脂干預(yù)時(shí)間、動(dòng)物取材的組織、動(dòng)物年齡、種屬差異性引起的。PINTANA等[52]研究表明，通過(guò)減輕肥胖大鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激可以減少線粒體ROS生成、增強(qiáng)MMP以及修復(fù)線粒體結(jié)構(gòu)損傷，改善線粒體功能障礙并逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)記憶能力的受損。因此，改善肥胖狀態(tài)下腦內(nèi)氧化應(yīng)激，將有利于線粒體功能恢復(fù)及緩解認(rèn)知損傷。

2　HIIT在控制肥胖及認(rèn)知損傷中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

2.1　HIIT在肥胖管理中的臨床應(yīng)用價(jià)值

2018年美國(guó)體力活動(dòng)指導(dǎo)咨詢委員會(huì)（Physical Activity Guidelines Advisory Committee，PAGAC）指出HIIT在健康促進(jìn)中的重要性。隨后有研究強(qiáng)調(diào)了HIIT可以改善20~77歲人群的胰島素敏感性、血壓和身體成分[53]，降低肥胖等代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]。與常規(guī)的有氧訓(xùn)練比，HIIT是控制肥胖更有效的運(yùn)動(dòng)策略[55,56]。

HIIT是一種重復(fù)多次、交替進(jìn)行短期高強(qiáng)度和休息/低強(qiáng)度恢復(fù)的運(yùn)動(dòng)[57]。目前，根據(jù)HIIT的概念研發(fā)了多種訓(xùn)練方法，主要分為有氧HIIT和自重HIIT （抗阻HIIT）。HIIT訓(xùn)練可靈活根據(jù)肥胖個(gè)體的身體素質(zhì)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)策略的修正，起到個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方的效果；且HIIT運(yùn)動(dòng)模式多樣（包括騎行、游泳、水上訓(xùn)練、交叉訓(xùn)練等），可根據(jù)個(gè)人意愿進(jìn)行選擇。個(gè)性化的HIIT運(yùn)動(dòng)療法更切合當(dāng)下對(duì)肥胖的管理，有效糾正肥胖代謝紊亂，預(yù)防肥胖相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2　HIIT改善肥胖認(rèn)知損傷的研究

臨床研究表明，HIIT可通過(guò)提高腦內(nèi)氧合功能[58]和分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[8,9]兩方面，提高肥胖患者的認(rèn)知功能，是肥胖個(gè)體提高認(rèn)知功能的有效運(yùn)動(dòng)康復(fù)策略。DRIGNY等[58]通過(guò)使用近紅外光譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，中年肥胖患者在經(jīng)歷4個(gè)月的HIIT后腦血氧飽和度明顯提升，同時(shí)伴隨短期記憶、言語(yǔ)記憶和注意力等認(rèn)知功能的提升。而與常規(guī)有氧訓(xùn)練相比，HIIT可在很短的時(shí)間內(nèi)促進(jìn)肥胖人群分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。例如，一次性的HIIT結(jié)合抗阻訓(xùn)練可刺激超重青年人產(chǎn)生較高水平的BDNF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3 （neurotrophin-3，NT-3）、NT-4/5[9]。且相比一次性常規(guī)有氧訓(xùn)練，青年肥胖患者BDNF對(duì)HIIT更敏感[8]。動(dòng)物研究表明，HIIT能促進(jìn)肥胖大鼠的腦微循環(huán)，改善線粒體功能[25]。以上研究表明，HIIT可有效改善肥胖患者認(rèn)知損傷情況。

3　線粒體是HIIT促進(jìn)認(rèn)知改善的靶細(xì)胞器

3.1　HIIT可通過(guò)改善線粒體功能提高認(rèn)知功能

運(yùn)動(dòng)能在細(xì)胞水平上對(duì)腦功能產(chǎn)生有益影響，而線粒體是其首選的目標(biāo)細(xì)胞器[59]。運(yùn)動(dòng)對(duì)腦線粒體的影響在于能增強(qiáng)線粒體適應(yīng)性[60,61]，提高抗氧化能力和改善氧化應(yīng)激[62]，促進(jìn)線粒體功能[63]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅一次性21 min的HIIT就能顯著提高受試者腦內(nèi)谷胱甘肽的水平[64]。動(dòng)物研究表明，6周的HIIT能促進(jìn)嚙齒動(dòng)物海馬內(nèi)丙二醛（malondialdehyde，MDA）等氧化產(chǎn)物的清除[65,66]和減少ROS的生成[67]，且能顯著提高皮質(zhì)、海馬、紋狀體腦區(qū)中超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）、GSH-Px、過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）的活性[65,66,67]。而12周的HIIT能通過(guò)減輕阿爾茨海默病小鼠海馬內(nèi)線粒體氧化應(yīng)激損傷，修復(fù)線粒體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能，促進(jìn)小鼠的認(rèn)知功能恢復(fù)[68]。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究也發(fā)現(xiàn)，6周的HIIT能通過(guò)調(diào)控健康小鼠海馬內(nèi)的線粒體動(dòng)力學(xué)和線粒體生物發(fā)生，改善線粒體質(zhì)量，提高能量代謝效率，增加BDNF表達(dá)和CA1區(qū)樹(shù)突棘密度，促進(jìn)突觸可塑性[69]。以上研究表明，HIIT能改善腦內(nèi)氧化應(yīng)激，促進(jìn)線粒體網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)平衡，這有利于保證線粒體的質(zhì)量，增強(qiáng)線粒體功能。而MARQUES NETO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，僅4周的HIIT就能減輕肥胖大鼠腦內(nèi)線粒體的腫脹程度，并增加其腦毛細(xì)血管密度，進(jìn)一步驗(yàn)證了HIIT可能會(huì)通過(guò)靶向促進(jìn)線粒體功能對(duì)肥胖相關(guān)認(rèn)知損傷產(chǎn)生正面效益。

3.2　線粒體生物發(fā)生在促進(jìn)線粒體功能中的作用

線粒體生物發(fā)生受應(yīng)激刺激、細(xì)胞能量需求而觸發(fā)，以應(yīng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境變化[70]。線粒體生物發(fā)生與mtDNA的復(fù)制、線粒體動(dòng)力學(xué)相偶聯(lián)，用自身的基因組產(chǎn)生具有功能性的新線粒體[71]，表現(xiàn)為線粒體數(shù)量增多、體積增大、特異性熒光信號(hào)增強(qiáng)、相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)[72]，對(duì)線粒體功能的維持尤為重要。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α （peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是調(diào)控線粒體生物發(fā)生的主要刺激因子[73]，可與下游NRF1/2相互作用，促使線粒體轉(zhuǎn)錄因子（mitochondrial transcription factor A，TFAM）活化進(jìn)入到線粒體內(nèi)，誘導(dǎo)mtDNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，最終促進(jìn)線粒體的復(fù)制[74]。研究發(fā)現(xiàn)AD小鼠海馬內(nèi)PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生信號(hào)通路受損[75]。而激活小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)PGC-1α-NRF1調(diào)控的線粒體生物發(fā)生后，可增加神經(jīng)元內(nèi)線粒體耗氧量和ATP產(chǎn)生水平，增強(qiáng)線粒體功能[76]，可以推測(cè)，上調(diào)線粒體生物發(fā)生信號(hào)通路是提高線粒體功能、靶向治療神經(jīng)退行性病變認(rèn)知損傷的可行策略。目前證據(jù)僅表明，線粒體生物發(fā)生信號(hào)受損是引起肌肉[77]、肝臟[78]、脂肪[79]等組織器官線粒體功能障礙的重要機(jī)制之一。該信號(hào)是否關(guān)聯(lián)肥胖患者腦線粒體功能障礙以及是否參與調(diào)控認(rèn)知相關(guān)的信號(hào)、靶蛋白，仍有待于進(jìn)一步研究。

3.3　腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生信號(hào)對(duì)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度敏感

有研究發(fā)現(xiàn)，8周高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能顯著提高青年[80]和老年小鼠[74]腦內(nèi)PRC mRNA、PGC-1α蛋白表達(dá)和mtDNA的水平。MARQUES-ALEIXO等[81]研究發(fā)現(xiàn)，12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能激活大鼠皮質(zhì)區(qū)域PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生，改善線粒體氧化應(yīng)激，促進(jìn)線粒體氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）相關(guān)的復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的蛋白表達(dá)，提高線粒體氧化磷酸化效率，促進(jìn)突觸可塑性蛋白的表達(dá)。STEINER等[82]研究發(fā)現(xiàn)，8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能顯著促進(jìn)青年小鼠海馬、皮質(zhì)、下丘腦、小腦等腦區(qū)PGC-1α mRNA、mtDNA水平的表達(dá)，但是急性運(yùn)動(dòng)卻不能對(duì)這些腦區(qū)PGC-1α和mtDNA的表達(dá)產(chǎn)生影響。而GUSDON等[63]研究表明，3周跑臺(tái)訓(xùn)練不能對(duì)老年小鼠皮質(zhì)、紋狀體區(qū)域線粒體生物發(fā)生相關(guān)蛋白PGC-1α和TFAM表達(dá)產(chǎn)生影響。上述研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)腦線粒體生物發(fā)生信號(hào)的刺激效應(yīng)需要一定的周期。此外，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度也是激活線粒體生物發(fā)生信號(hào)的關(guān)鍵因素。HIIT作為一種高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，可顯著刺激肌肉內(nèi)的PGC-1α基因、蛋白表達(dá)，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生[83]。而本研究團(tuán)隊(duì)先前的研究也發(fā)現(xiàn)，6周的HIIT能提高健康小鼠海馬內(nèi)的線粒體生物發(fā)生[69]。因此，HIIT很可能會(huì)通過(guò)促進(jìn)肥胖腦內(nèi)的線粒體生物發(fā)生而提高線粒體功能，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生顯著的促進(jìn)效果（圖2）。當(dāng)然，這其中需要涉及研究HIIT強(qiáng)度-劑量效應(yīng)、運(yùn)動(dòng)周期對(duì)刺激腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生的影響。

4　小結(jié)與展望

由于相較常規(guī)有氧訓(xùn)練而言，HIIT每次消耗的總時(shí)間較少，不僅可高效率實(shí)現(xiàn)定期體育運(yùn)動(dòng)的健康效益，還有改善肥胖患者認(rèn)知損傷的潛力，是一個(gè)極具吸引力的運(yùn)動(dòng)康復(fù)策略。但目前HIIT臨床應(yīng)用于防治肥胖患者認(rèn)知損傷還有待于系統(tǒng)評(píng)估。第一，報(bào)告HIIT不良事件的研究比例較低，研究對(duì)象的數(shù)據(jù)也較少，大多數(shù)HIIT的干預(yù)周期較短，導(dǎo)致可獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。肥胖患者在臨床上心血管代謝適應(yīng)的運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)性和HIIT安全性未知。且患者長(zhǎng)期堅(jiān)持HIIT的意愿及運(yùn)動(dòng)能力目前也無(wú)有力的臨床證據(jù)支持。第二，目前研究中使用HIIT相關(guān)鍛煉方案和強(qiáng)度范圍相對(duì)廣泛，不利于醫(yī)務(wù)工作者制定最佳的HIIT運(yùn)動(dòng)處方。未來(lái)還需要繼續(xù)進(jìn)行研究以評(píng)估、比較和系統(tǒng)地回顧特定類型的HIIT對(duì)肥胖患者認(rèn)知功能損傷的保護(hù)作用。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)略

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