正常細(xì)胞會(huì)探索多種狀態(tài)，以在發(fā)育和自我更新過(guò)程中遇到的壓力如饑餓、DNA損傷、毒素或感染中生存。癌細(xì)胞選擇正常的壓力緩解途徑，在伴隨腫瘤開始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫逃避的壓力下生存。癌癥治療會(huì)加重癌細(xì)胞的壓力，并啟動(dòng)快速的非基因組壓力緩解過(guò)程，以保持細(xì)胞活力，因此代表了關(guān)鍵的靶向耐藥機(jī)制。美國(guó)匹茲堡大學(xué)Ioannis Zervantonakis教授課題組在國(guó)際知名期刊Nat Rev Cancer發(fā)表題為《Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer》的綜述，回顧了與腫瘤異質(zhì)性相關(guān)的挑戰(zhàn)，優(yōu)先考慮可操作的適應(yīng)性反應(yīng)以獲得最佳治療效果，并制定了一個(gè)框架，以識(shí)別和針對(duì)因適應(yīng)性反應(yīng)和參與壓力緩解途徑而產(chǎn)生的細(xì)胞脆弱性。最后，討論了在多個(gè)尺度上監(jiān)測(cè)適應(yīng)性反應(yīng)的必要性，以及將旨在利用適應(yīng)性反應(yīng)和壓力緩解途徑的聯(lián)合療法應(yīng)用于臨床的必要性?，F(xiàn)介紹如下：

1.前言  

在這篇文章中，我們描述了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)（包括癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì))適應(yīng)治療壓力的機(jī)制，并描述了利用壓力緩解過(guò)程的三種不同方法：第一，阻斷壓力緩解以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；第二，增加壓力誘導(dǎo)細(xì)胞突變；第三，利用癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞中出現(xiàn)的脆弱點(diǎn)。

圖1a 適應(yīng)性反應(yīng)創(chuàng)造的治療機(jī)會(huì)  

癌細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境(TME)中的細(xì)胞受到與腫瘤起始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫逃避等相關(guān)細(xì)胞狀態(tài)改變所造成的壓力。為了生存和適應(yīng)這些壓力源，癌細(xì)胞會(huì)利用內(nèi)源性壓力緩解途徑(SMPs)，這些途徑已經(jīng)進(jìn)化到使正常細(xì)胞能夠處理在發(fā)育和更新過(guò)程中發(fā)生的壓力，或由于環(huán)境擾動(dòng)(如饑餓、DNA損傷、膳食毒素、感染或癌癥治療)引起的壓力。圖1a顯示了腫瘤開始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移期間癌細(xì)胞受到的壓力的例子，癌細(xì)胞以及TME中的細(xì)胞也必須迅速實(shí)施額外的緩解策略(圖1)，以在癌癥治療產(chǎn)生的壓力中生存下來(lái)。放療、化療和靶向治療，以及免疫治療，增加了持續(xù)的致癌壓力，導(dǎo)致對(duì)SMPs的進(jìn)一步依賴。癌細(xì)胞和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)協(xié)同選擇內(nèi)源性SMPs的能力，包括維持組織穩(wěn)態(tài)的異型細(xì)胞-細(xì)胞信號(hào)，構(gòu)成了治療耐藥性的關(guān)鍵靶向機(jī)制。

圖1b 適應(yīng)治療應(yīng)激和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)（腫瘤、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞）中應(yīng)激緩解途徑的參與提供了三種治療選擇

圖2 癌細(xì)胞和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的適應(yīng)性反應(yīng)程序

這里我們討論了利用壓力緩解過(guò)程的三種不同方法：:一是阻斷壓力緩解誘導(dǎo)細(xì)胞死亡;二是增加壓力誘導(dǎo)細(xì)胞突變;三是利用癌細(xì)胞和TME細(xì)胞中出現(xiàn)的脆弱性 (圖2 )。  

腫瘤固有的適應(yīng)性反應(yīng)方案  

DNA損傷與復(fù)制壓力  

許多化療和靶向藥物通過(guò)消耗dNTPs或誘導(dǎo)DNA損傷(包括導(dǎo)致聚合酶停滯的交聯(lián)和加合物)來(lái)增加復(fù)制壓力（RS）。誘導(dǎo)復(fù)制分叉倒塌和隨后的DNA雙鏈斷裂的藥物，如聚（ADP核糖）聚合酶(PARP)抑制劑(PARPi)，導(dǎo)致S和G2細(xì)胞周期DNA損傷檢查點(diǎn)的激活，從而在進(jìn)入M期之前通過(guò)同源重組等修復(fù)途徑發(fā)生壓力溶解(S期檢查點(diǎn))或損傷修復(fù)(G2期檢查點(diǎn))。未解決的RS導(dǎo)致磷酸化復(fù)制蛋白A (RPA)的缺失，這是主要的單鏈DNA結(jié)合蛋白，進(jìn)一步積累DNA雙鏈斷裂以及微核和細(xì)胞質(zhì)中的雙鏈DNA。胞質(zhì)DNA可導(dǎo)致STING通路的激活，從而產(chǎn)生干擾素誘導(dǎo)和先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的參與。

代謝、氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激  

在正常細(xì)胞中，代謝可塑性允許細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)有限的條件下快速適應(yīng)能量和代謝物的需求。氧化磷酸化(OXPHOS)是生長(zhǎng)緩慢或干細(xì)胞的能量來(lái)源。糖酵解是高度增殖細(xì)胞首選的能量來(lái)源。在糖酵解和OXPHOS之間切換的能力是由主要調(diào)控因子控制的，如AMP活化蛋白激酶(AMPK)和HIF1，它們充當(dāng)擾動(dòng)傳感器。許多不同的癌癥治療誘導(dǎo)代謝應(yīng)激，包括PI3K通路抑制劑（可降低葡萄糖和氨基酸的攝取）或BRAF抑制劑（可影響糖酵解）。例如，依賴糖酵解的BRAF突變黑色素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑vemurafenib更敏感，而耐藥細(xì)胞通過(guò)黑色素瘤細(xì)胞主調(diào)控因子MITF上調(diào)線粒體生物發(fā)生協(xié)同激活劑PGC1α，導(dǎo)致線粒體呼吸增加，對(duì)治療的適應(yīng)性抵抗和對(duì)OXPHOS抑制的敏感性。黑色素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制的細(xì)胞適應(yīng)依賴于激酶GCN2，這是一種感知氨基酸水平的eIF2α激酶。

圖3a 誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的策略。

a.聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑（PARPi）誘導(dǎo)DNA損傷和復(fù)制應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和DNA修復(fù)途徑的參與。該圖顯示了涉及聯(lián)合療法的策略，以提高PARP抑制的效力，通過(guò)放療或化療增加壓力。此外，有多種方法可以通過(guò)（1）阻斷抗凋亡生存蛋白如BCL-xL（2）抑制DNA修復(fù)的上游介質(zhì)（RAS/ERK抑制）或細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（ATR）（3）阻斷表觀遺傳重編程組蛋白脫乙酰酶（HDACs）/溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白，以及（4）應(yīng)激緩解方案（例如，抗氧化劑NRF2和NF-κB）。

圖3b 瞄準(zhǔn)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的機(jī)會(huì)是開發(fā)合理聯(lián)合療法的另一種方法

抗治療腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的癌細(xì)胞可通過(guò)以下方式被靶向：（1）抑制免疫檢查點(diǎn)以增強(qiáng)通過(guò)腫瘤免疫細(xì)胞旁分泌信號(hào)介導(dǎo)的抗腫瘤免疫；（2）阻斷治療誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑以增強(qiáng)細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的募集，（3）靶向通過(guò)基質(zhì)衍生細(xì)胞因子和ECM重塑誘導(dǎo)的抗凋亡信號(hào)，以及（4）阻斷血管生成以使血管正常化并增強(qiáng)免疫細(xì)胞募集。 

氧化應(yīng)激： 癌細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出高氧化應(yīng)激，這是由于內(nèi)部和外部代謝應(yīng)激以及細(xì)胞抗氧化水平降低導(dǎo)致活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的不平衡生成和消除造成的。此外，異常的癌細(xì)胞代謝可增加ROS和RNS水平。大多數(shù)化療藥(例如，蒽環(huán)類藥物、鉑配位復(fù)合物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)和許多改變營(yíng)養(yǎng)攝取和OXPHOS(例如，EGFR、BRAF和HER2抑制劑)的靶向治療通過(guò)改變線粒體電子傳輸和降低抗氧化系統(tǒng)水平(如谷胱甘肽、過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶)增加ROS和/或RNS水平。兩個(gè)作用最廣泛的ROS緩解方案受NRF2和NF-κB的調(diào)節(jié);這些轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)作為ROS清除劑的基因表達(dá)，并防止與高ROS水平相關(guān)的凋亡。  

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激反應(yīng)是由多種應(yīng)激源觸發(fā)的，如缺氧、代謝應(yīng)激或蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。雖然內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)烈激活可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但適度的活動(dòng)可以起到保護(hù)作用。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以支持癌細(xì)胞的生存和治療抵抗。例如，RTK靶向治療子宮內(nèi)膜癌和腎癌激活PERK驅(qū)動(dòng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)程序，導(dǎo)致自噬和NF-κ B信號(hào)SMPs的激活，從而促進(jìn)細(xì)胞生存。

圖4 實(shí)時(shí)提供個(gè)性化組合療法的潛在方法  

“綜合應(yīng)激應(yīng)對(duì)”計(jì)劃： 到目前為止描述的許多應(yīng)激反應(yīng)途徑都會(huì)進(jìn)入eIF2α磷酸化的激酶(例如PERK和GCN2)。eIF2α磷酸化可促進(jìn)eIF2-eIF2B抑制復(fù)合物的形成，從而抑制整個(gè)帽依賴性翻譯，同時(shí)促進(jìn)調(diào)控的mRNA亞群的帽獨(dú)立翻譯。總之，這些eIF2α激酶整合來(lái)自許多不同壓力的信號(hào)，從而誘導(dǎo)一套共同的壓力緩解方案，稱為“綜合壓力應(yīng)對(duì)”。治療誘導(dǎo)的應(yīng)激可以壓倒癌細(xì)胞的綜合細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外，從帽依賴性到帽非依賴性蛋白質(zhì)翻譯的轉(zhuǎn)換可以揭示新的治療機(jī)會(huì)，如靶向凋亡通路。雖然本綜述側(cè)重于一些獨(dú)立的應(yīng)激途徑和緩解過(guò)程，但重要的是要認(rèn)識(shí)到，在許多情況下，它們匯聚在作為最終下游效應(yīng)器的綜合壓力途徑上。

腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)  

對(duì)治療的適應(yīng)性反應(yīng)也可以通過(guò)腫瘤-宿主相互作用來(lái)介導(dǎo)，腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的細(xì)胞類型產(chǎn)生信號(hào)，使癌細(xì)胞中的SMPs參與其中。此外，治療誘導(dǎo)的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的改變可以使基質(zhì)細(xì)胞重新編程為促腫瘤或抗腫瘤表型。耐藥性可由相鄰的TME釋放的大量生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子維持，這些TME由脂肪細(xì)胞、癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAFs)、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成。重要的是，治療誘導(dǎo)的腫瘤-宿主相互作用的改變可以重新激活信號(hào)通路并建立緊急治療機(jī)會(huì)。  

免疫組織： 治療誘導(dǎo)的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的改變可以創(chuàng)造額外的脆弱點(diǎn)，也可以利用這些脆弱點(diǎn)來(lái)提高治療效果。為了介導(dǎo)免疫逃避，腫瘤產(chǎn)生可溶性因子，在TME中編程先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，允許腫瘤進(jìn)展。例如，在黑色素瘤小鼠模型中，BRAF抑制可招募巨噬細(xì)胞并將其重新編程為促腫瘤M2表型，并增加巨噬細(xì)胞衍生的VEGF分泌，進(jìn)而重新激活黑色素瘤細(xì)胞中的ERK，導(dǎo)致治療耐藥性。此外，旨在抑制癌細(xì)胞生存的靶向治療也可以直接影響免疫細(xì)胞功能。在小鼠模型中，多RTK抑制劑索拉非尼損害樹突狀細(xì)胞功能和抗原特異性T細(xì)胞的誘導(dǎo)，而MEK抑制可增加CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性。因此，針對(duì)癌細(xì)胞的治療可通過(guò)多種不同機(jī)制影響免疫群體組成，加劇腫瘤支持免疫機(jī)制或者誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，可以明確的是靶向信號(hào)通路對(duì)免疫細(xì)胞表型和功能結(jié)果的影響是微妙的，需要在模型系統(tǒng)和臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索，以開發(fā)出將多種類型的免疫細(xì)胞從免疫回避微環(huán)境轉(zhuǎn)移到免疫抑制微環(huán)境的方法。因此，有必要對(duì)接受治療的患者樣本的完整腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的治療誘導(dǎo)適應(yīng)性進(jìn)行進(jìn)一步研究，以獲得有效的臨床轉(zhuǎn)化。

CAFs和細(xì)胞外基質(zhì)： 與正常的成纖維細(xì)胞相比，CAFs釋放出高水平的促炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。TME細(xì)胞可受與癌細(xì)胞旁分泌和旁分泌相互作用的影響。例如，與不同腫瘤類型相關(guān)的CAFs經(jīng)歷不同的狀態(tài)變化。在患者和共培養(yǎng)模型中，研究表明CAFs的分泌因子可以反過(guò)來(lái)影響狀態(tài)，包括信號(hào)通路的重新激活，從而限制激酶抑制劑在多種實(shí)體腫瘤中的有效性。這些途徑可以通過(guò)細(xì)胞毒性和靶向治療來(lái)調(diào)節(jié)。BRAF抑制劑處理的CAFs驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，促進(jìn)黑色素瘤小鼠模型中的細(xì)胞存活。此外，細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用可以通過(guò)適應(yīng)性反應(yīng)介導(dǎo)對(duì)PI3K–mTOR靶向和HER2靶向治療的耐藥性，該適應(yīng)性反應(yīng)涉及卵巢癌和乳腺癌類器官和小鼠模型中抗凋亡BCL-2家族信號(hào)的上調(diào)。

利用適應(yīng)性反應(yīng)的策略  

由腫瘤生態(tài)系統(tǒng)參與的腫瘤內(nèi)在治療壓力和壓力緩解過(guò)程提供了三種獨(dú)立的治療策略，以增加癌癥治療的療效:(1)阻斷SMPs，允許癌細(xì)胞在持續(xù)的壓力下存活，從而誘導(dǎo)死亡;(2)加重現(xiàn)有的壓力，從而壓倒緩解策略，導(dǎo)致壓力誘發(fā)的災(zāi)難;(3)利用腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的出現(xiàn)的脆弱性。

阻斷SMPs以防止癌細(xì)胞存活： 通過(guò)阻斷旁路通路或抑制同一家族中的冗余激酶成員，可以靶向由適應(yīng)性信號(hào)重組產(chǎn)生的細(xì)胞存活。例如，在臨床前研究中，使用PI3Kα/β抑制劑阻斷多個(gè)PI3K家族成員與多種治療聯(lián)合可提高抗腫瘤療效。通過(guò)抑制負(fù)反饋環(huán)激活的RTK，可以靶向涉及PI3K-AKT和RAS-MAPK信號(hào)軸的旁路通路。例如，使用mTOR抑制劑處理的乳腺癌細(xì)胞中AKT的再激活可以使用IGF1R抑制劑來(lái)阻斷。為了對(duì)抗RTK適應(yīng)性反應(yīng)的異質(zhì)性和冗余性，可以通過(guò)抑制下游激酶來(lái)靶向通路的再激活。阻斷多個(gè)RTK下游的局灶性粘附激酶，在體外用HER2靶向藥物治療乳腺癌和用BRAF抑制劑治療黑色素瘤小鼠模型后，可以有效地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。RAS-MAPK治療誘導(dǎo)PI3K-AKT-mTOR SMP在胰腺癌、黑色素瘤中的激活，使用AKT和mTOR抑制劑在體內(nèi)和體外均可預(yù)防。這些實(shí)例提供了證據(jù)，即靶標(biāo)的協(xié)同抑制以及用作緩解策略的適應(yīng)性反應(yīng)可以防止旁路并將適應(yīng)性反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞存活轉(zhuǎn)化為細(xì)胞死亡  

阻斷與DNA損傷或RS相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)。 

如前所述，治療誘導(dǎo)的DNA損傷和RS、SMPs作為提高藥物療效的靶點(diǎn)。例如，由于PARPi參與S和G2 DNA損傷應(yīng)激緩解檢查點(diǎn)，PARPi結(jié)合抑制ATR-CHK1-WEE1級(jí)聯(lián)，負(fù)責(zé)激活S期和G2損傷檢查點(diǎn)，在卵巢癌和肺癌模型中通過(guò)有絲分裂突變和體內(nèi)腫瘤消退誘導(dǎo)協(xié)同細(xì)胞死亡。許多研究(盡管存在爭(zhēng)議)表明，ATR-CHK1-WEE1級(jí)聯(lián)抑制劑在缺乏p53的細(xì)胞中更活躍，因?yàn)樗黾恿藢?duì)S期和G2損傷檢查點(diǎn)的依賴。除了參與DNA損傷檢查點(diǎn)，PARP抑制可以通過(guò)RAS-MAPK通路激活增加同源重組修復(fù)能力，可以使用MEK抑制劑阻斷該通路，使細(xì)胞對(duì)PARPi的影響敏感。PARPi與ATR-CHK1 、WEE1或MEK抑制劑聯(lián)合已被轉(zhuǎn)化到臨床試驗(yàn)中，具有良好的早期活性。重要的是，PARPi有效治療的最佳組合伙伴取決于每個(gè)腫瘤中激活的DNA修復(fù)通路。  

阻止代謝壓力應(yīng)對(duì)計(jì)劃  

還描述了幾種不同的靶向代謝適應(yīng)療法的方法，例如，通過(guò)協(xié)調(diào)抑制磷酸戊糖分流和谷氨酰胺水解來(lái)增加治療誘導(dǎo)的代謝應(yīng)激，以限制抗氧化介質(zhì)的生成，并使細(xì)胞對(duì)產(chǎn)生的ROS敏感。與許多其他靶點(diǎn)一樣，降低或增加ROS水平的影響可能很復(fù)雜，因?yàn)镽OS不僅對(duì)腫瘤生存能力有影響，而且還可以影響轉(zhuǎn)移潛能和免疫活性。此外，用CDK4和CDK6雙抑制劑治療乳腺和結(jié)直腸細(xì)胞系會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的代謝重編程，從而轉(zhuǎn)向利用谷氨酸作為一種能源，可以通過(guò)靶向谷氨酰胺酶來(lái)開發(fā)。雖然很明顯，適應(yīng)代謝應(yīng)激是腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞都使用的一種緩解策略，但目前還沒有簡(jiǎn)單的臨床適用方法來(lái)確定和針對(duì)個(gè)別腫瘤中不同細(xì)胞群參與的緩解過(guò)程。  

阻斷氧化應(yīng)激緩解計(jì)劃。 

抗氧化應(yīng)激緩解方案的有效靶向抑制劑的開發(fā)在特異性、藥效學(xué)、有效性和安全性方面提出了挑戰(zhàn)。然而，抑制NRF2和NF-κ b的靶點(diǎn)，如硫氧還蛋白生成酶或谷胱甘肽生成酶，可增加藥物敏感性。例如，PARPi誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平升高，有助于誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞死亡，能否通過(guò)抑制抗氧化酶硫氧還蛋白還原酶來(lái)誘導(dǎo)小鼠前列腺癌移植瘤的消退，需要進(jìn)一步的工作來(lái)制定最佳的抗氧化劑量策略和交付，以避免毒性作用，并制定癌癥患者的治療指數(shù)。  

持續(xù)性和治療性應(yīng)激增加  

如上所述，癌癥細(xì)胞持續(xù)的治療誘導(dǎo)的壓力會(huì)導(dǎo)致壓力緩解方案的參與。如果壓力增加到足以壓倒壓力緩解計(jì)劃的程度，最終會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。與正常細(xì)胞不同的是，癌細(xì)胞受到持續(xù)的壓力，利用這種差異的壓力水平的組合療法可以提供一個(gè)足夠的治療指數(shù)。研究表明，正常細(xì)胞比癌細(xì)胞表現(xiàn)出更低的壓力基線水平。為了解釋與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞對(duì)許多應(yīng)激誘導(dǎo)療法的敏感性增加，有人提出，當(dāng)細(xì)胞超過(guò)共同的應(yīng)激閾值時(shí)，應(yīng)激誘導(dǎo)的災(zāi)難就會(huì)發(fā)生。這在RS或凋亡等情況下尤其明顯，在這些情況下，突變或細(xì)胞死亡發(fā)生在壓力閾值以上。幾種方法已被用于增加RS或抑制緩解RS影響的途徑。在PARPi的使用中加入吉西他濱或PI3K抑制劑可以通過(guò)消耗dNTPs顯著增加RS，從而超載RS緩解途徑，導(dǎo)致DNA損傷、S期和有絲分裂突變的積累，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制。放射治療聯(lián)合PARPi治療可誘導(dǎo)DNA損傷反應(yīng)通路和DNA損傷檢查點(diǎn)緩解策略過(guò)載，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂數(shù)量增加，細(xì)胞凋亡，減慢尤文氏肉瘤模型中的腫瘤生長(zhǎng)。一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(NCT0419773) 正在測(cè)試癌癥細(xì)胞中的持續(xù)RS和正常細(xì)胞中的低RS可能導(dǎo)致治療指數(shù)的概念。  

加劇上述代謝、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化應(yīng)激途徑也可以壓倒緩解途徑，并通過(guò)凋亡或其他細(xì)胞死亡機(jī)制(如壞死、鐵死亡和自噬性細(xì)胞死亡)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。例如，EGFR抑制也被證明會(huì)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并與PDK1抑制劑結(jié)合，將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加到超出緩解途徑的水平，導(dǎo)致肺癌異種移植的細(xì)胞死亡和生存率增加。因此，有效增加癌細(xì)胞中治療誘導(dǎo)的壓力水平的聯(lián)合療法提供了一種有希望的策略，通過(guò)誘導(dǎo)壓力過(guò)載來(lái)阻止細(xì)胞生存，而壓力過(guò)載可以壓倒壓力緩解過(guò)程，這種方法可能對(duì)治療有效。

臨床轉(zhuǎn)化  

腫瘤和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)處于持續(xù)壓力下的概念是將三種擬議方法（圖1b）轉(zhuǎn)化為臨床適應(yīng)性反應(yīng)和由此產(chǎn)生的緩解過(guò)程的理論基礎(chǔ)。與經(jīng)驗(yàn)的聯(lián)合治療設(shè)計(jì)相比，這一概念為合理選擇藥物對(duì)和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物提供了一個(gè)框架。要將這些機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)化為臨床并為患者帶來(lái)后續(xù)益處，需要部署一套復(fù)雜的組合療法，能夠（1）通過(guò)阻斷壓力緩解來(lái)靶向臨床中的適應(yīng)性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，（2）增加癌細(xì)胞的壓力，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，或（3）通過(guò)針對(duì)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中腫瘤或基質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)合療法，利用細(xì)胞探索不同狀態(tài)和緩解策略時(shí)發(fā)生的網(wǎng)絡(luò)重組。重要的是，能夠利用這些替代品的藥物組合明顯不同，需要以適當(dāng)?shù)姆绞剑赡懿捎貌煌挠?jì)劃和給藥策略）和最可能受益的患者進(jìn)行部署（圖4）。

總結(jié)  

對(duì)腫瘤患者來(lái)說(shuō)，癌癥治療抵抗仍然是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。為了改善患者的預(yù)后，我們需要進(jìn)一步了解腫瘤生態(tài)系統(tǒng)在持續(xù)和治療誘導(dǎo)的壓力下生存的機(jī)制。單獨(dú)分析腫瘤、間質(zhì)和免疫細(xì)胞狀態(tài)異質(zhì)性的單細(xì)胞RNA測(cè)序或單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)方法將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療機(jī)會(huì)。鑒于對(duì)免疫療法聯(lián)合療法的高度關(guān)注，對(duì)完整腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的剖析也將促進(jìn)對(duì)TME對(duì)治療誘導(dǎo)壓力的適應(yīng)性理解。聯(lián)合療法對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)在狀態(tài)的療效需要與其對(duì)免疫系統(tǒng)的潛在有害影響相平衡。重要的是，壓力、SMPs和靶向嘗試的影響可能比本文所述的更細(xì)微，并且需要對(duì)潛在機(jī)制進(jìn)行更深入的分析，更重要的是在臨床和模型系統(tǒng)中以時(shí)間和空間分辨率分析擾動(dòng)對(duì)癌癥、基質(zhì)和免疫細(xì)胞狀態(tài)的影響。事實(shí)上，雖然本綜述側(cè)重于使用實(shí)例來(lái)闡明關(guān)鍵概念，但治療靶向的效果可能取決于特定的腫瘤背景和治療歷史，也取決于完整的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。此外，SMPs的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)以及不同組織和不同個(gè)體中不同SMPs的使用，以及在個(gè)體腫瘤中啟動(dòng)多種不同緩解途徑的可能性，將需要詳細(xì)分析患者樣本，特別是接受治療的患者樣本中治療對(duì)SMPs的影響。

盡管存在挑戰(zhàn)，但靶向適應(yīng)性反應(yīng)和SMPs的機(jī)會(huì)不僅提供了直接影響癌細(xì)胞存活的潛力，而且還提供了防止基因組突變驅(qū)動(dòng)的耐藥克隆出現(xiàn)的潛力，這些克隆眾所周知難以靶向，同時(shí)也提供了有效的免疫反應(yīng)。因此，利用壓力和SMPs有可能為癌癥患者提供更多益處。

編譯：符奕青，翁梅琳

審校：張軍，繆長(zhǎng)虹

參考文獻(xiàn)：

Labrie M, Brugge JS, Mills GB, Zervantonakis IK. Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(6):323-339. doi:10.1038/s41568-022-00454-5              

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