正常細胞會探索多種狀態(tài)，以在發(fā)育和自我更新過程中遇到的壓力如饑餓、DNA損傷、毒素或感染中生存。癌細胞選擇正常的壓力緩解途徑，在伴隨腫瘤開始、進展、轉移和免疫逃避的壓力下生存。癌癥治療會加重癌細胞的壓力，并啟動快速的非基因組壓力緩解過程，以保持細胞活力，因此代表了關鍵的靶向耐藥機制。美國匹茲堡大學Ioannis Zervantonakis教授課題組在國際知名期刊Nat Rev Cancer發(fā)表題為《Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer》的綜述，回顧了與腫瘤異質性相關的挑戰(zhàn)，優(yōu)先考慮可操作的適應性反應以獲得最佳治療效果，并制定了一個框架，以識別和針對因適應性反應和參與壓力緩解途徑而產生的細胞脆弱性。最后，討論了在多個尺度上監(jiān)測適應性反應的必要性，以及將旨在利用適應性反應和壓力緩解途徑的聯合療法應用于臨床的必要性?，F介紹如下：

1.前言  

在這篇文章中，我們描述了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)（包括癌細胞、免疫細胞和基質)適應治療壓力的機制，并描述了利用壓力緩解過程的三種不同方法：第一，阻斷壓力緩解以誘導細胞死亡；第二，增加壓力誘導細胞突變；第三，利用癌細胞和腫瘤微環(huán)境細胞中出現的脆弱點。

圖1a 適應性反應創(chuàng)造的治療機會  

癌細胞以及腫瘤微環(huán)境(TME)中的細胞受到與腫瘤起始、進展、轉移和免疫逃避等相關細胞狀態(tài)改變所造成的壓力。為了生存和適應這些壓力源，癌細胞會利用內源性壓力緩解途徑(SMPs)，這些途徑已經進化到使正常細胞能夠處理在發(fā)育和更新過程中發(fā)生的壓力，或由于環(huán)境擾動(如饑餓、DNA損傷、膳食毒素、感染或癌癥治療)引起的壓力。圖1a顯示了腫瘤開始、進展和轉移期間癌細胞受到的壓力的例子，癌細胞以及TME中的細胞也必須迅速實施額外的緩解策略(圖1)，以在癌癥治療產生的壓力中生存下來。放療、化療和靶向治療，以及免疫治療，增加了持續(xù)的致癌壓力，導致對SMPs的進一步依賴。癌細胞和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)協同選擇內源性SMPs的能力，包括維持組織穩(wěn)態(tài)的異型細胞-細胞信號，構成了治療耐藥性的關鍵靶向機制。

圖1b 適應治療應激和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)（腫瘤、基質細胞和免疫細胞）中應激緩解途徑的參與提供了三種治療選擇

圖2 癌細胞和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的適應性反應程序

這里我們討論了利用壓力緩解過程的三種不同方法：:一是阻斷壓力緩解誘導細胞死亡;二是增加壓力誘導細胞突變;三是利用癌細胞和TME細胞中出現的脆弱性 (圖2 )。  

腫瘤固有的適應性反應方案  

DNA損傷與復制壓力  

許多化療和靶向藥物通過消耗dNTPs或誘導DNA損傷(包括導致聚合酶停滯的交聯和加合物)來增加復制壓力（RS）。誘導復制分叉倒塌和隨后的DNA雙鏈斷裂的藥物，如聚（ADP核糖）聚合酶(PARP)抑制劑(PARPi)，導致S和G2細胞周期DNA損傷檢查點的激活，從而在進入M期之前通過同源重組等修復途徑發(fā)生壓力溶解(S期檢查點)或損傷修復(G2期檢查點)。未解決的RS導致磷酸化復制蛋白A (RPA)的缺失，這是主要的單鏈DNA結合蛋白，進一步積累DNA雙鏈斷裂以及微核和細胞質中的雙鏈DNA。胞質DNA可導致STING通路的激活，從而產生干擾素誘導和先天和適應性免疫系統(tǒng)的參與。

代謝、氧化和內質網應激  

在正常細胞中，代謝可塑性允許細胞在營養(yǎng)有限的條件下快速適應能量和代謝物的需求。氧化磷酸化(OXPHOS)是生長緩慢或干細胞的能量來源。糖酵解是高度增殖細胞首選的能量來源。在糖酵解和OXPHOS之間切換的能力是由主要調控因子控制的，如AMP活化蛋白激酶(AMPK)和HIF1，它們充當擾動傳感器。許多不同的癌癥治療誘導代謝應激，包括PI3K通路抑制劑（可降低葡萄糖和氨基酸的攝?。┗駼RAF抑制劑（可影響糖酵解）。例如，依賴糖酵解的BRAF突變黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑vemurafenib更敏感，而耐藥細胞通過黑色素瘤細胞主調控因子MITF上調線粒體生物發(fā)生協同激活劑PGC1α，導致線粒體呼吸增加，對治療的適應性抵抗和對OXPHOS抑制的敏感性。黑色素瘤細胞對BRAF抑制的細胞適應依賴于激酶GCN2，這是一種感知氨基酸水平的eIF2α激酶。

圖3a 誘導癌細胞死亡的策略。

a.聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑（PARPi）誘導DNA損傷和復制應激，導致細胞周期停滯和DNA修復途徑的參與。該圖顯示了涉及聯合療法的策略，以提高PARP抑制的效力，通過放療或化療增加壓力。此外，有多種方法可以通過（1）阻斷抗凋亡生存蛋白如BCL-xL（2）抑制DNA修復的上游介質（RAS/ERK抑制）或細胞周期檢查點（ATR）（3）阻斷表觀遺傳重編程組蛋白脫乙酰酶（HDACs）/溴結構域和末端外結構域（BET）蛋白，以及（4）應激緩解方案（例如，抗氧化劑NRF2和NF-κB）。

圖3b 瞄準腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的機會是開發(fā)合理聯合療法的另一種方法

抗治療腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的癌細胞可通過以下方式被靶向：（1）抑制免疫檢查點以增強通過腫瘤免疫細胞旁分泌信號介導的抗腫瘤免疫；（2）阻斷治療誘導的細胞外基質（ECM）重塑以增強細胞毒性免疫細胞的募集，（3）靶向通過基質衍生細胞因子和ECM重塑誘導的抗凋亡信號，以及（4）阻斷血管生成以使血管正?；⒃鰪娒庖呒毎技?。 

氧化應激： 癌細胞經常表現出高氧化應激，這是由于內部和外部代謝應激以及細胞抗氧化水平降低導致活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的不平衡生成和消除造成的。此外，異常的癌細胞代謝可增加ROS和RNS水平。大多數化療藥(例如，蒽環(huán)類藥物、鉑配位復合物和拓撲異構酶抑制劑)和許多改變營養(yǎng)攝取和OXPHOS(例如，EGFR、BRAF和HER2抑制劑)的靶向治療通過改變線粒體電子傳輸和降低抗氧化系統(tǒng)水平(如谷胱甘肽、過氧化物酶和超氧化物歧化酶)增加ROS和/或RNS水平。兩個作用最廣泛的ROS緩解方案受NRF2和NF-κB的調節(jié);這些轉錄因子誘導作為ROS清除劑的基因表達，并防止與高ROS水平相關的凋亡。  

內質網壓力：內質網(ER)應激反應是由多種應激源觸發(fā)的，如缺氧、代謝應激或蛋白質錯誤折疊。雖然內質網應激反應的強烈激活可以導致細胞死亡，但適度的活動可以起到保護作用。因此，內質網應激反應可以支持癌細胞的生存和治療抵抗。例如，RTK靶向治療子宮內膜癌和腎癌激活PERK驅動的內質網應激反應程序，導致自噬和NF-κ B信號SMPs的激活，從而促進細胞生存。

圖4 實時提供個性化組合療法的潛在方法  

“綜合應激應對”計劃： 到目前為止描述的許多應激反應途徑都會進入eIF2α磷酸化的激酶(例如PERK和GCN2)。eIF2α磷酸化可促進eIF2-eIF2B抑制復合物的形成，從而抑制整個帽依賴性翻譯，同時促進調控的mRNA亞群的帽獨立翻譯?？傊@些eIF2α激酶整合來自許多不同壓力的信號，從而誘導一套共同的壓力緩解方案，稱為“綜合壓力應對”。治療誘導的應激可以壓倒癌細胞的綜合細胞應激反應，從而導致細胞死亡。此外，從帽依賴性到帽非依賴性蛋白質翻譯的轉換可以揭示新的治療機會，如靶向凋亡通路。雖然本綜述側重于一些獨立的應激途徑和緩解過程，但重要的是要認識到，在許多情況下，它們匯聚在作為最終下游效應器的綜合壓力途徑上。

腫瘤基質細胞的適應性反應  

對治療的適應性反應也可以通過腫瘤-宿主相互作用來介導，腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的細胞類型產生信號，使癌細胞中的SMPs參與其中。此外，治療誘導的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的改變可以使基質細胞重新編程為促腫瘤或抗腫瘤表型。耐藥性可由相鄰的TME釋放的大量生長因子和細胞因子維持，這些TME由脂肪細胞、癌癥相關的成纖維細胞(CAFs)、免疫細胞和內皮細胞組成。重要的是，治療誘導的腫瘤-宿主相互作用的改變可以重新激活信號通路并建立緊急治療機會。  

免疫組織： 治療誘導的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的改變可以創(chuàng)造額外的脆弱點，也可以利用這些脆弱點來提高治療效果。為了介導免疫逃避，腫瘤產生可溶性因子，在TME中編程先天和適應性免疫細胞，允許腫瘤進展。例如，在黑色素瘤小鼠模型中，BRAF抑制可招募巨噬細胞并將其重新編程為促腫瘤M2表型，并增加巨噬細胞衍生的VEGF分泌，進而重新激活黑色素瘤細胞中的ERK，導致治療耐藥性。此外，旨在抑制癌細胞生存的靶向治療也可以直接影響免疫細胞功能。在小鼠模型中，多RTK抑制劑索拉非尼損害樹突狀細胞功能和抗原特異性T細胞的誘導，而MEK抑制可增加CD8+ T細胞的抗腫瘤活性。因此，針對癌細胞的治療可通過多種不同機制影響免疫群體組成，加劇腫瘤支持免疫機制或者誘導抗腫瘤免疫反應。然而，可以明確的是靶向信號通路對免疫細胞表型和功能結果的影響是微妙的，需要在模型系統(tǒng)和臨床試驗中進一步探索，以開發(fā)出將多種類型的免疫細胞從免疫回避微環(huán)境轉移到免疫抑制微環(huán)境的方法。因此，有必要對接受治療的患者樣本的完整腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的治療誘導適應性進行進一步研究，以獲得有效的臨床轉化。

CAFs和細胞外基質： 與正常的成纖維細胞相比，CAFs釋放出高水平的促炎細胞因子和生長因子。TME細胞可受與癌細胞旁分泌和旁分泌相互作用的影響。例如，與不同腫瘤類型相關的CAFs經歷不同的狀態(tài)變化。在患者和共培養(yǎng)模型中，研究表明CAFs的分泌因子可以反過來影響狀態(tài)，包括信號通路的重新激活，從而限制激酶抑制劑在多種實體腫瘤中的有效性。這些途徑可以通過細胞毒性和靶向治療來調節(jié)。BRAF抑制劑處理的CAFs驅動的細胞外基質重構，促進黑色素瘤小鼠模型中的細胞存活。此外，細胞-細胞外基質相互作用可以通過適應性反應介導對PI3K–mTOR靶向和HER2靶向治療的耐藥性，該適應性反應涉及卵巢癌和乳腺癌類器官和小鼠模型中抗凋亡BCL-2家族信號的上調。

利用適應性反應的策略  

由腫瘤生態(tài)系統(tǒng)參與的腫瘤內在治療壓力和壓力緩解過程提供了三種獨立的治療策略，以增加癌癥治療的療效:(1)阻斷SMPs，允許癌細胞在持續(xù)的壓力下存活，從而誘導死亡;(2)加重現有的壓力，從而壓倒緩解策略，導致壓力誘發(fā)的災難;(3)利用腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的出現的脆弱性。

阻斷SMPs以防止癌細胞存活： 通過阻斷旁路通路或抑制同一家族中的冗余激酶成員，可以靶向由適應性信號重組產生的細胞存活。例如，在臨床前研究中，使用PI3Kα/β抑制劑阻斷多個PI3K家族成員與多種治療聯合可提高抗腫瘤療效。通過抑制負反饋環(huán)激活的RTK，可以靶向涉及PI3K-AKT和RAS-MAPK信號軸的旁路通路。例如，使用mTOR抑制劑處理的乳腺癌細胞中AKT的再激活可以使用IGF1R抑制劑來阻斷。為了對抗RTK適應性反應的異質性和冗余性，可以通過抑制下游激酶來靶向通路的再激活。阻斷多個RTK下游的局灶性粘附激酶，在體外用HER2靶向藥物治療乳腺癌和用BRAF抑制劑治療黑色素瘤小鼠模型后，可以有效地誘導癌細胞凋亡。RAS-MAPK治療誘導PI3K-AKT-mTOR SMP在胰腺癌、黑色素瘤中的激活，使用AKT和mTOR抑制劑在體內和體外均可預防。這些實例提供了證據，即靶標的協同抑制以及用作緩解策略的適應性反應可以防止旁路并將適應性反應介導的細胞存活轉化為細胞死亡  

阻斷與DNA損傷或RS相關的應激反應。 

如前所述，治療誘導的DNA損傷和RS、SMPs作為提高藥物療效的靶點。例如，由于PARPi參與S和G2 DNA損傷應激緩解檢查點，PARPi結合抑制ATR-CHK1-WEE1級聯，負責激活S期和G2損傷檢查點，在卵巢癌和肺癌模型中通過有絲分裂突變和體內腫瘤消退誘導協同細胞死亡。許多研究(盡管存在爭議)表明，ATR-CHK1-WEE1級聯抑制劑在缺乏p53的細胞中更活躍，因為它增加了對S期和G2損傷檢查點的依賴。除了參與DNA損傷檢查點，PARP抑制可以通過RAS-MAPK通路激活增加同源重組修復能力，可以使用MEK抑制劑阻斷該通路，使細胞對PARPi的影響敏感。PARPi與ATR-CHK1 、WEE1或MEK抑制劑聯合已被轉化到臨床試驗中，具有良好的早期活性。重要的是，PARPi有效治療的最佳組合伙伴取決于每個腫瘤中激活的DNA修復通路。  

阻止代謝壓力應對計劃  

還描述了幾種不同的靶向代謝適應療法的方法，例如，通過協調抑制磷酸戊糖分流和谷氨酰胺水解來增加治療誘導的代謝應激，以限制抗氧化介質的生成，并使細胞對產生的ROS敏感。與許多其他靶點一樣，降低或增加ROS水平的影響可能很復雜，因為ROS不僅對腫瘤生存能力有影響，而且還可以影響轉移潛能和免疫活性。此外，用CDK4和CDK6雙抑制劑治療乳腺和結直腸細胞系會導致癌細胞的代謝重編程，從而轉向利用谷氨酸作為一種能源，可以通過靶向谷氨酰胺酶來開發(fā)。雖然很明顯，適應代謝應激是腫瘤細胞和正常細胞都使用的一種緩解策略，但目前還沒有簡單的臨床適用方法來確定和針對個別腫瘤中不同細胞群參與的緩解過程。  

阻斷氧化應激緩解計劃。 

抗氧化應激緩解方案的有效靶向抑制劑的開發(fā)在特異性、藥效學、有效性和安全性方面提出了挑戰(zhàn)。然而，抑制NRF2和NF-κ b的靶點，如硫氧還蛋白生成酶或谷胱甘肽生成酶，可增加藥物敏感性。例如，PARPi誘導的氧化應激水平升高，有助于誘導DNA損傷和細胞死亡，能否通過抑制抗氧化酶硫氧還蛋白還原酶來誘導小鼠前列腺癌移植瘤的消退，需要進一步的工作來制定最佳的抗氧化劑量策略和交付，以避免毒性作用，并制定癌癥患者的治療指數。  

持續(xù)性和治療性應激增加  

如上所述，癌癥細胞持續(xù)的治療誘導的壓力會導致壓力緩解方案的參與。如果壓力增加到足以壓倒壓力緩解計劃的程度，最終會導致癌細胞死亡。與正常細胞不同的是，癌細胞受到持續(xù)的壓力，利用這種差異的壓力水平的組合療法可以提供一個足夠的治療指數。研究表明，正常細胞比癌細胞表現出更低的壓力基線水平。為了解釋與正常細胞相比，癌細胞對許多應激誘導療法的敏感性增加，有人提出，當細胞超過共同的應激閾值時，應激誘導的災難就會發(fā)生。這在RS或凋亡等情況下尤其明顯，在這些情況下，突變或細胞死亡發(fā)生在壓力閾值以上。幾種方法已被用于增加RS或抑制緩解RS影響的途徑。在PARPi的使用中加入吉西他濱或PI3K抑制劑可以通過消耗dNTPs顯著增加RS，從而超載RS緩解途徑，導致DNA損傷、S期和有絲分裂突變的積累，以及腫瘤生長抑制。放射治療聯合PARPi治療可誘導DNA損傷反應通路和DNA損傷檢查點緩解策略過載，導致DNA雙鏈斷裂數量增加，細胞凋亡，減慢尤文氏肉瘤模型中的腫瘤生長。一項正在進行的臨床試驗(NCT0419773) 正在測試癌癥細胞中的持續(xù)RS和正常細胞中的低RS可能導致治療指數的概念。  

加劇上述代謝、內質網和氧化應激途徑也可以壓倒緩解途徑，并通過凋亡或其他細胞死亡機制(如壞死、鐵死亡和自噬性細胞死亡)導致細胞死亡。例如，EGFR抑制也被證明會增加內質網應激，并與PDK1抑制劑結合，將內質網應激增加到超出緩解途徑的水平，導致肺癌異種移植的細胞死亡和生存率增加。因此，有效增加癌細胞中治療誘導的壓力水平的聯合療法提供了一種有希望的策略，通過誘導壓力過載來阻止細胞生存，而壓力過載可以壓倒壓力緩解過程，這種方法可能對治療有效。

臨床轉化  

腫瘤和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)處于持續(xù)壓力下的概念是將三種擬議方法（圖1b）轉化為臨床適應性反應和由此產生的緩解過程的理論基礎。與經驗的聯合治療設計相比，這一概念為合理選擇藥物對和治療反應的生物標志物提供了一個框架。要將這些機會轉化為臨床并為患者帶來后續(xù)益處，需要部署一套復雜的組合療法，能夠（1）通過阻斷壓力緩解來靶向臨床中的適應性反應，導致細胞死亡，（2）增加癌細胞的壓力，導致細胞死亡，或（3）通過針對腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中腫瘤或基質細胞的聯合療法，利用細胞探索不同狀態(tài)和緩解策略時發(fā)生的網絡重組。重要的是，能夠利用這些替代品的藥物組合明顯不同，需要以適當的方式（可能采用不同的計劃和給藥策略）和最可能受益的患者進行部署（圖4）。

總結  

對腫瘤患者來說，癌癥治療抵抗仍然是一個主要挑戰(zhàn)。為了改善患者的預后，我們需要進一步了解腫瘤生態(tài)系統(tǒng)在持續(xù)和治療誘導的壓力下生存的機制。單獨分析腫瘤、間質和免疫細胞狀態(tài)異質性的單細胞RNA測序或單細胞蛋白質組學方法將有助于發(fā)現新的治療機會。鑒于對免疫療法聯合療法的高度關注，對完整腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的剖析也將促進對TME對治療誘導壓力的適應性理解。聯合療法對癌細胞內在狀態(tài)的療效需要與其對免疫系統(tǒng)的潛在有害影響相平衡。重要的是，壓力、SMPs和靶向嘗試的影響可能比本文所述的更細微，并且需要對潛在機制進行更深入的分析，更重要的是在臨床和模型系統(tǒng)中以時間和空間分辨率分析擾動對癌癥、基質和免疫細胞狀態(tài)的影響。事實上，雖然本綜述側重于使用實例來闡明關鍵概念，但治療靶向的效果可能取決于特定的腫瘤背景和治療歷史，也取決于完整的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。此外，SMPs的復雜網絡以及不同組織和不同個體中不同SMPs的使用，以及在個體腫瘤中啟動多種不同緩解途徑的可能性，將需要詳細分析患者樣本，特別是接受治療的患者樣本中治療對SMPs的影響。

盡管存在挑戰(zhàn)，但靶向適應性反應和SMPs的機會不僅提供了直接影響癌細胞存活的潛力，而且還提供了防止基因組突變驅動的耐藥克隆出現的潛力，這些克隆眾所周知難以靶向，同時也提供了有效的免疫反應。因此，利用壓力和SMPs有可能為癌癥患者提供更多益處。

編譯：符奕青，翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻：

Labrie M, Brugge JS, Mills GB, Zervantonakis IK. Therapy resistance: opportunities created by adaptive responses to targeted therapies in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(6):323-339. doi:10.1038/s41568-022-00454-5              

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網址: 【論腫道麻】Nature Review治療耐藥性：癌癥靶向治療適應性反應創(chuàng)造的機會 http://m.u1s5d6.cn/newsview1270864.html