衰老是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激信號(hào)的反應(yīng)，其特征是從穩(wěn)定細(xì)胞周期中退出、細(xì)胞形態(tài)和生理發(fā)生重大變化。癌細(xì)胞也可以進(jìn)行衰老反應(yīng)。如何利用衰老改善癌癥治療是目前癌癥治療的一大熱點(diǎn)。2022年3月，來(lái)自荷蘭癌癥研究所的研究員于《Nature Reviews Cancer》雜志發(fā)表了一篇名為“Exploiting senescence for the treatment of cancer ”綜述，旨在討論如何在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老、以及如何利用細(xì)胞生理學(xué)中的這些變化選擇性地清除這些衰老的癌細(xì)胞。現(xiàn)介紹如下。

由于多種內(nèi)源性和外源性應(yīng)激源，細(xì)胞在其一生中逐漸積累損傷。復(fù)制細(xì)胞需要防御機(jī)制來(lái)減少這些持續(xù)壓力對(duì)組織退化的影響。其中一種防御機(jī)制轉(zhuǎn)換到一個(gè)穩(wěn)定的非增殖的生存狀態(tài)稱(chēng)為細(xì)胞衰老?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為這是由端?？s短引起的：細(xì)胞感覺(jué)到這是一種持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)。因此這些細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷衰老，以避免進(jìn)一步的基因組不穩(wěn)定和DNA損傷的累積。除了端粒縮短外其他各種應(yīng)激刺激也可能引發(fā)衰老，對(duì)除端粒磨損以外的應(yīng)激刺激的衰老誘導(dǎo)有時(shí)被稱(chēng)為應(yīng)激-誘導(dǎo)早衰。  

響應(yīng)于應(yīng)激刺激的衰老誘導(dǎo)導(dǎo)致穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯。因此衰老代表了對(duì)癌癥的防御機(jī)制。然而細(xì)胞周期退出也是其他幾種細(xì)胞狀態(tài)的特征，由于很難明確區(qū)分這些相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)，我們需要尋找衰老狀態(tài)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”標(biāo)記。目前有以下幾項(xiàng)可以用來(lái)界定衰老：1、增殖基因的異染色質(zhì)化，這被認(rèn)為是持久的細(xì)胞周期停滯，但是由于表觀遺傳模式原則上是可逆的，因此將衰老視為嚴(yán)格不可逆的停滯可能是不對(duì)的。2、通過(guò)抵抗凋亡刺激或促存活途徑的上調(diào)來(lái)抵抗細(xì)胞死亡。3、溶酶體容量增加的特征。這與溶體酶衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 的活性增加有關(guān)，它是目前衰老最廣泛使用的標(biāo)記之一。4、其它包括線粒體功能障礙導(dǎo)致的細(xì)胞代謝改變，大分子損傷，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，層粘連蛋白B1的喪失，以及細(xì)胞周期抑制劑INK4A和ARF的過(guò)度表達(dá)或激活。 

衰老的一個(gè)更獨(dú)特但并非唯一的特征是分泌促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) ，統(tǒng)稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)。SASP因子可以以自分泌方式加強(qiáng)衰老，并通過(guò)向相鄰細(xì)胞發(fā)出旁分泌信號(hào)來(lái)影響組織微環(huán)境。一旦衰老細(xì)胞的水平達(dá)到一定的閾值，它們甚至?xí)a(chǎn)生全身效應(yīng)，引發(fā)各種與衰老相關(guān)的疾病。     

大量抗癌干預(yù)通過(guò)觸發(fā)基因毒性應(yīng)激、促有絲分裂信號(hào)過(guò)度激活或氧化應(yīng)激，導(dǎo)致穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯和SASP誘導(dǎo)，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老。因此治療-誘導(dǎo)衰老是一種最初的抗腫瘤機(jī)制，可以阻止增殖并防止進(jìn)一步的基因組不穩(wěn)定（圖1）。然而從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞可能是有害的，因?yàn)樗鼤?huì)產(chǎn)生炎癥、免疫抑制微環(huán)境。此外SASP可以促進(jìn)血管生成、并促進(jìn)鄰近癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)遷移和轉(zhuǎn)移。選擇性殺死衰老細(xì)胞—即衰老療法—最初是為了減少衰老相關(guān)癥狀和改善健康長(zhǎng)壽，但解衰老療法也可能對(duì)清除衰老癌細(xì)胞有用。最近人們發(fā)現(xiàn)了九大癌癥挑戰(zhàn)，其中之一就是理解和利用衰老來(lái)改善癌癥治療。在這里，我們將討論“序貫療法”：衰老和抗衰老療法治療癌癥所帶來(lái)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

誘導(dǎo)腫瘤衰老

癌基因誘導(dǎo)的衰老。 細(xì)胞衰老是對(duì)抗腫瘤發(fā)生的強(qiáng)大保護(hù)機(jī)制。癌基因的激活會(huì)引發(fā)生長(zhǎng)停滯，稱(chēng)為癌基因誘導(dǎo)的衰老 (OIS)，此后OIS的概念被擴(kuò)展到多種致癌模型。同樣PTEN等腫瘤抑制基因的缺失也會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性前列腺上皮細(xì)胞衰老，稱(chēng)為PTEN缺失誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老 (PICS)。p53通路在OIS和PICS中起著核心作用。在OIS中癌基因的激活會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，反過(guò)來(lái)又激活了p53從而誘導(dǎo)衰老。而PICS在沒(méi)有明顯DNA損傷的情況下通過(guò)mTOR途徑激活p53。

圖 1 | 癌癥的衰老誘導(dǎo)療法

化學(xué)療法和放射療法。盡管惡性腫瘤具有逃避衰老的能力，但仍可以使用由治療引起衰老的療法（如化學(xué)療法或放射療法）迫使它們進(jìn)入衰老狀態(tài)。低劑量的化學(xué)療法尤其會(huì)在人類(lèi)癌細(xì)胞中引發(fā)衰老細(xì)胞狀態(tài)，而在較高劑量時(shí)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。從機(jī)制上講許多化學(xué)療法會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞中的DNA損傷，從而通過(guò) ATM-CHK2和ATR-CHK1激酶介導(dǎo)的相互關(guān)聯(lián)的p53-RB通路的激活引發(fā)衰老（圖 1）。雖然相當(dāng)多的現(xiàn)有化學(xué)治療劑具有誘導(dǎo)衰老的能力，但凋亡反應(yīng)在大多數(shù)癌癥中占主導(dǎo)地位。因此大多數(shù)化療藥物無(wú)法在體內(nèi)很大一部分癌細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老。

放射療法廣泛應(yīng)用于治療多種癌癥類(lèi)型。這種抗癌治療可以誘導(dǎo)無(wú)法修復(fù)的 DNA損傷反應(yīng)，激活A(yù)TM或ATR和p53-p21通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老（圖1）。由于放射療法可以局部應(yīng)用，對(duì)正常組織的附帶損害較小，因此繼發(fā)性癌癥也可能較少。盡管如此，癌癥周?chē)慕M織可能會(huì)增加衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致陣列局部副作用（如免疫抑制）。

細(xì)胞周期抑制。衰老細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 抑制劑蛋白的上調(diào)。相比之下癌細(xì)胞通常具有上調(diào)的CDK水平，以便在細(xì)胞周期中進(jìn)展。因此目前正在研究抑制CDK或提高CDK抑制劑蛋白水平的藥物，用于誘導(dǎo)衰老的癌癥治療。  

端粒酶抑制。復(fù)制性衰老是對(duì)端粒磨損的反應(yīng)。癌細(xì)胞通常通過(guò)端粒酶活性的反應(yīng)來(lái)避免這種情況。迄今為止許多抑制端粒酶復(fù)合物的化合物已被確定為抗癌治療的候選化合物。

表觀遺傳調(diào)節(jié)劑。另一種誘導(dǎo)衰老的方法是通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的表觀基因組。地西他濱抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致CDKN2A啟動(dòng)子的CpG富集區(qū)域去甲基化，誘導(dǎo)INK4A和ARF表達(dá)和衰老。

靶向腫瘤抑制因子或癌基因。細(xì)胞衰老的啟動(dòng)和維持依賴于p53，而p53在癌細(xì)胞中經(jīng)常受損。在小鼠模型中Trp53的基因恢復(fù)通過(guò)誘導(dǎo)衰老反應(yīng)導(dǎo)致肉瘤和肝癌的消退而觀察到淋巴瘤消退的細(xì)胞凋亡反應(yīng)。

衰老細(xì)胞在腫瘤中的作用

SASP因子在一定程度上通過(guò)加強(qiáng)衰老生長(zhǎng)停滯和/或促進(jìn)免疫監(jiān)測(cè)來(lái)抑制癌癥。癌基因誘導(dǎo)和治療誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子IL-1α，它是SASP的關(guān)鍵啟動(dòng)子和調(diào)節(jié)因子。IL-1α通過(guò)激活NF-κB觸發(fā)自分泌炎癥反應(yīng)導(dǎo)致IL-6和IL-8的轉(zhuǎn)錄（圖2a）。隨后這些炎性細(xì)胞因子通過(guò)增加活性氧的產(chǎn)生和持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)增強(qiáng)衰老增殖阻滯。

圖 2 | 腫瘤中衰老細(xì)胞的積極和消極影響

盡管衰老癌細(xì)胞的SASP最初通過(guò)加強(qiáng)生長(zhǎng)停滯和促進(jìn)免疫清除而抑制腫瘤，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看這被認(rèn)為是有害的，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)衰老的人成纖維細(xì)胞分泌的MMPs參與了細(xì)胞外基質(zhì)的加工和降解，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。此外MMPs還促進(jìn)許多其他支持腫瘤發(fā)生的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)，促進(jìn)腫瘤驅(qū)動(dòng)的血管生成 (圖2b)。

IL-6和IL-8也是衰老細(xì)胞促腫瘤作用的重要介質(zhì)，它們創(chuàng)造了支持癌癥生長(zhǎng)的慢性炎癥微環(huán)境、驅(qū)動(dòng)編碼MMPs的基因轉(zhuǎn)錄使上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤侵襲性 (圖2b)。由IL-6介導(dǎo)的衰老細(xì)胞的另一促致瘤作用是髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 向腫瘤微環(huán)境的募集。這些MDSCs阻斷IL-1α信號(hào)傳導(dǎo)，從而拮抗癌細(xì)胞中衰老的建立。MDSCs還通過(guò)抑制cd8t細(xì)胞和NK細(xì)胞來(lái)阻斷免疫監(jiān)視 (圖2b)。然而衰老癌細(xì)胞的促腫瘤和抗腫瘤作用可能是由多種SASP因子和免疫微環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用介導(dǎo)的，SASP因子的作用還受到組織類(lèi)型、常駐免疫細(xì)胞、炎癥網(wǎng)絡(luò)或衰老誘導(dǎo)劑性質(zhì)的影響。目前很難預(yù)測(cè)衰老癌細(xì)胞的作用是促腫瘤性還是抗腫瘤性。  

總之，由于SASP的雙重作用，細(xì)胞衰老在腫瘤中的作用和衰老誘導(dǎo)療法的結(jié)果是復(fù)雜且不可預(yù)測(cè)的。它高度依賴于環(huán)境和細(xì)胞類(lèi)型，并且在癌癥進(jìn)展的不同階段是可變的。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，衰老癌細(xì)胞的SASP被認(rèn)為在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、治療抵抗、免疫抑制、轉(zhuǎn)移和血管生成方面主要是有害的。在癌癥的背景下，將促衰老療法與衰老療法相結(jié)合可能會(huì)有所幫助。除了通過(guò)提供一兩次打擊直接靶向癌細(xì)胞并減少化學(xué)放射療法對(duì)正常組織的副作用外，衰老藥物還應(yīng)消除腫瘤微環(huán)境中的早期癌前衰老細(xì)胞或其他衰老細(xì)胞，以抑制有害的SASP的影響。

用于抗癌治療的衰老藥物

用敏化劑靶向衰老癌細(xì)胞。衰老細(xì)胞的特征之一是色氨酸結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致基因表達(dá)的改變。這些改變可影響基本過(guò)程，如調(diào)節(jié)凋亡導(dǎo)致獲得衰老細(xì)胞特有的新的易損性，這些新的易損性可被作為衰老劑的藥物選擇性靶向（圖3；表1）。

圖 3 | 用抗衰老劑靶向衰老細(xì)胞

衰老細(xì)胞通常具有更高水平的抗凋亡BCL-2家族蛋白。針對(duì)這一蛋白質(zhì)家族的化合物已被深入研究用于抗衰老治療。多項(xiàng)研究表明納維托克（也稱(chēng)為 ABT263）和相關(guān)的ABT737，BCL-2、BCL-XL和BCL-W的選擇性抑制劑，通過(guò)有效消除包括衰老癌細(xì)胞在內(nèi)的多種衰老細(xì)胞、激活凋亡途徑（圖3a）。納維托克還顯示出在癌細(xì)胞系和小鼠模型中與各種衰老誘導(dǎo)療法（表1）相結(jié)合的活性，包括AURK抑制劑、依托泊苷、多柔比星、奧拉帕尼和電離輻射。  

盡管取得了積極的結(jié)果，但之前的幾項(xiàng)臨床研究表明納維托克的主要副作用與血液細(xì)胞中的靶向作用有關(guān)，例如血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。納維托克的血小板減少癥已被證明是由BCL-XL抑制引起的，因此對(duì)另一種BCL-2選擇性抑制劑維奈托克進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)以保留血小板。最近提出了一種半乳糖結(jié)合的納維托克前體Nav-Gal來(lái)增強(qiáng)納維托克的遞送。納維托克在前體形式中保持無(wú)活性，但當(dāng)半乳糖部分被SA-β-gal切割時(shí)變得活躍。由于衰老細(xì)胞顯示出高水平的SA-β-gal，通過(guò)Nav-Gal遞送的納維托克只會(huì)被衰老細(xì)胞中的SA-β-gal激活，從而限制其他細(xì)胞的脫靶效應(yīng)（圖3b)。另一種限制納維托克血小板毒性的方法是使用蛋白水解靶向嵌合體藥物PZ15227，這是一種BCL-XL特異性嵌合體，可劫持Cereblon E3泛素連接酶以降解BCL-XL蛋白。 Cereblon在人類(lèi)癌細(xì)胞中表達(dá)但在血小板中表達(dá)最低。因此在衰老癌細(xì)胞中靶向BCL-2抗凋亡蛋白的衰老特異性增加，同時(shí)減少了血小板減少癥等不良反應(yīng)（圖3a）。  

在衰老細(xì)胞中觀察到促生存和細(xì)胞凋亡抗性網(wǎng)絡(luò)的表達(dá)增加。達(dá)沙替尼是一種靶向多酪氨酸激酶抑制劑，靶向SRC激酶和PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)節(jié)點(diǎn)，可以殺死衰老細(xì)胞。槲皮素是一種天然類(lèi)黃酮，也具有衰老分解活性，目前尚不清楚槲皮素如何精確誘導(dǎo)衰老，但據(jù)報(bào)道它可通過(guò)抑制包括PI3K在內(nèi)的上游途徑干擾抗凋亡蛋白BCL-XL。對(duì)老年小鼠聯(lián)合使用達(dá)沙替尼和槲皮素的組合可消除衰老細(xì)胞并改善心血管功能和存活率(圖3c；表1)。非塞汀是另一種具有強(qiáng)大的抗衰老活性的天然黃酮醇，其效力是槲皮素的兩倍。已經(jīng)在多種癌癥類(lèi)型中研究了非塞汀單獨(dú)或與其他抗癌劑聯(lián)合使用的功效。非塞汀治療對(duì)小鼠體外和體內(nèi)的癌細(xì)胞中均有抗腫瘤細(xì)胞增殖和促凋亡作用。盡管達(dá)沙替尼，槲皮素和非塞丁是有效的衰老化合物，但它們作用于涉及各種生物過(guò)程的廣泛途徑。缺乏對(duì)這些藥物如何誘導(dǎo)衰老的機(jī)制了解可能會(huì)阻礙其臨床使用。

調(diào)節(jié)p53活性的化合物也可以起到調(diào)節(jié)衰老的作用。例如肽FOXO4-DRI干擾p53和FOXO4之間的相互作用導(dǎo)致在衰老的非腫瘤細(xì)胞中p53核排斥，然后選擇性凋亡癌細(xì)胞（圖3e）。調(diào)節(jié)衰老化合物UBX0101通過(guò)破壞p53和MDM2之間的相互作用選擇性殺死衰老細(xì)胞。靶向p53–MDM2相互作用的藥物的一個(gè)局限性是它們對(duì)癌細(xì)胞或衰老細(xì)胞沒(méi)有特異性，因此可能會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生副作用。

兩項(xiàng)獨(dú)立研究表明，地高辛和哇巴因是在多種癌癥模型中具有活性的衰老清除劑。強(qiáng)心苷可抑制Na+/K+ATP酶泵活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)電化學(xué)梯度失衡從而去極化和酸化。衰老細(xì)胞含有去極化的質(zhì)膜和較高濃度的氫離子，使它們更容易受到強(qiáng)心苷的影響（圖3d）。強(qiáng)心苷還可以通過(guò)抑 Na+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)改變促凋亡BCL-2 家族蛋白NOXA，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。地高辛調(diào)節(jié)衰老作用的濃度接近使用該藥物治療心力衰竭的濃度（20-33nM?）。然而強(qiáng)心苷的劑量窗口狹窄，可能需要進(jìn)一步優(yōu)化其作為抗衰老藥物的臨床應(yīng)用。

免疫應(yīng)答介導(dǎo)的衰老。SASP細(xì)胞因子、趨化因子和其他調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的因子可以促進(jìn)或抑制衰老細(xì)胞清除 (圖4;表1)。在NrasG12V致癌基因驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌小鼠模型中，Trp53表達(dá)的恢復(fù)促進(jìn)了與CCL2分泌相關(guān)的癌細(xì)胞的衰老，這種趨化因子吸引NK細(xì)胞，并與衰老細(xì)胞上的NKG2D上調(diào)一起導(dǎo)致NK細(xì)胞介導(dǎo)的衰老 (圖4a)。其他SASP成分如促血管生成因子VEGF和促炎細(xì)胞因子和趨化因子CCL5、CXCL1和IL-6，也有助于增加CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中并提高免疫檢查點(diǎn)阻斷抗PD1療效（圖4b）。

圖 4 |免疫反應(yīng)介導(dǎo)的衰老

與激活免疫相反，一些研究報(bào)告了衰老癌細(xì)胞對(duì)免疫監(jiān)視的抑制。IL-6作為SASP因子之一，可以增加腫瘤浸潤(rùn)性MDSC的數(shù)量從而抑制淋巴細(xì)胞的功能并形成腫瘤允許的微環(huán)境（圖4b）。此外SASP中的MMP可以切割NK細(xì)胞上的NK激活配體NKG2D以避免免疫監(jiān)視（圖4a）。

未來(lái)的前景和挑戰(zhàn)

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為聯(lián)合療法可以預(yù)防耐藥性的發(fā)展。癌癥聯(lián)合療法的概念自1958年以來(lái)一直在臨床上使用。然而毒性是限制藥物組合在腫瘤學(xué)中療效的主要因素。序貫藥物治療方案避免了直接組合毒性，將允許組合更大范圍的藥物。促衰老療法和衰老療法的序貫療法原則上是可行的，因?yàn)樗ダ鲜且环N穩(wěn)定的細(xì)胞狀態(tài)，在衰老誘導(dǎo)劑撤出后仍會(huì)持續(xù)存在。因此促衰老療法非常適合用于序貫治療方案。目前第一個(gè)未滿足的需求是缺乏在高比例的癌細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老方面非常有效的藥物。此外這些藥物應(yīng)該顯示出對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，而不是在正常細(xì)胞中誘導(dǎo)正常組織衰老（圖5）。另一個(gè)挑戰(zhàn)是缺乏衰老狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)記。

圖5 | 基于衰老的療法的未來(lái)前景  

還需解決的一大問(wèn)題是缺乏廣泛作用的抗衰老藥物。大多數(shù)抗衰老藥物的開(kāi)發(fā)旨在逆轉(zhuǎn)衰老的影響，我們最近對(duì)一組衰老癌細(xì)胞中最常用的抗衰老劑（納維托克）的研究表明，它作為抗衰老劑具有廣泛可變的活性。因此除了缺乏衰老狀態(tài)的絕對(duì)標(biāo)記外，該領(lǐng)域還需要一種可藥用且廣泛存在的衰老癌細(xì)胞易感性。腫瘤異質(zhì)性也需要重視。腫瘤異質(zhì)性會(huì)導(dǎo)致不同的藥物反應(yīng)，這可能會(huì)限制腫瘤內(nèi)衰老誘導(dǎo)的有效性。

我們需要更好地了解衰老癌細(xì)胞產(chǎn)生的SASP如何影響衰老癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用。一些早期數(shù)據(jù)表明了促衰老療法和檢查點(diǎn)免疫療法之間的協(xié)同作用。了解SASP何時(shí)引發(fā)可通過(guò)檢查點(diǎn)免疫療法增強(qiáng)的免疫反應(yīng)以及何時(shí)不引發(fā)免疫反應(yīng)非常重要。

最后需要仔細(xì)評(píng)估在老年人中通過(guò)衰老療法消融衰老的正常細(xì)胞。老年人衰老細(xì)胞在某些組織中占凈細(xì)胞數(shù)量的比例很高，理論上可能會(huì)危及組織結(jié)構(gòu)完整性或影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血組織屏障紊亂，進(jìn)而可能導(dǎo)致肝和血管周?chē)M織纖維化和健康崩潰。 這一潛在問(wèn)題凸顯了開(kāi)發(fā)癌癥選擇性抗衰老藥物的必要性。  

雖然許多問(wèn)題目前仍未得到解答，但基于衰老療法的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)，例如序貫治療機(jī)會(huì)和衰老細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的吸引，值得進(jìn)一步研究這種方法。

總結(jié)：

細(xì)胞衰老是對(duì)抗腫瘤發(fā)生的強(qiáng)大保護(hù)機(jī)制。衰老的一個(gè)特征是分泌衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)，包括促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。SASP因子可以以自分泌方式加強(qiáng)衰老，并通過(guò)向相鄰腫瘤、非腫瘤和免疫細(xì)胞發(fā)出旁分泌信號(hào)來(lái)影響組織微環(huán)境。一旦衰老細(xì)胞的水平達(dá)到一定的閾值，它們甚至?xí)a(chǎn)生全身效應(yīng)，引發(fā)各種與衰老相關(guān)的疾病。大量抗癌干預(yù)通過(guò)觸發(fā)基因毒性應(yīng)激導(dǎo)致穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯和SASP誘導(dǎo)從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老。因此誘導(dǎo)衰老是一種最初的抗腫瘤機(jī)制，可以阻止增殖并防止進(jìn)一步的基因組不穩(wěn)定。目前已知的誘導(dǎo)腫瘤衰老的方法包括：癌基因誘導(dǎo)的衰老、化學(xué)療法和放射療法、細(xì)胞周期抑制、端粒酶抑制、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、靶向腫瘤抑制因子或癌基因。

然而從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞可能是有害的，如何誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老-選擇性清除衰老的癌細(xì)胞-隨后抗衰老治療的序貫療法似乎為癌癥的治療又指出了一條值得嘗試的道路。序貫藥物治療方案因避免了直接組合毒性、允許組合更大范圍的藥物。促衰老療法和衰老療法的序貫療法原則上是可行的，因?yàn)樗ダ鲜且环N穩(wěn)定的細(xì)胞狀態(tài)，在衰老誘導(dǎo)劑撤出后仍會(huì)持續(xù)存在。因此促衰老療法非常適合用于序貫治療方案。

目前主要的問(wèn)題，一是缺乏精準(zhǔn)誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老的藥物，二是缺乏衰老狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)記，三是腫瘤異質(zhì)性的問(wèn)題，除此之外還需要更好地了解衰老癌細(xì)胞產(chǎn)生的SASP如何影響衰老癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用。雖然衰老抗癌的道路道阻且長(zhǎng)，但是從問(wèn)題著手從眼前出發(fā)，我們期待更有突破性的抗癌藥物問(wèn)世。  

編譯：楊琰；翁梅琳

審校：張軍，繆長(zhǎng)虹  

參考文獻(xiàn)：Wang L, et al. Exploiting senescence for the treatment of cancer.Nat Rev Cancer. 2022. Mar 3. doi: 10.1038/s41568-022-00450-9.   

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