眾所周知，腫瘤的形成和進(jìn)展以及抵抗治療中，脂肪酸代謝通過增強(qiáng)脂肪合成、儲(chǔ)存和分解的方式發(fā)揮作用。最近，膜脂肪酸的組成（例如飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸的比例）在促進(jìn)細(xì)胞存活，同時(shí)限制脂肪毒性和鐵死亡中的作用越來越受到重視。除了這些見解，腫瘤細(xì)胞在脂肪酸代謝方面表現(xiàn)出顯而易見的可塑性，對(duì)腫瘤外和全身代謝信號(hào)（如肥胖和癌癥治療）做出反應(yīng)，從而促進(jìn)侵襲性、免疫治療抵抗。悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院的Andrew J. Hoy教授向我們描述了與抵抗治療有關(guān)的細(xì)胞脂肪酸代謝變化，并將肥胖相關(guān)的宿主脂肪酸代謝變化納入背景，這些變化可能會(huì)影響腫瘤局部微環(huán)境，改變腫瘤細(xì)胞的行為，同時(shí)產(chǎn)生新的潛在薄弱點(diǎn)。

背景    

癌細(xì)胞具有獨(dú)特的代謝過程，通過快速制造生物量，在管理氧化還原的同時(shí)，支持細(xì)胞復(fù)制和癌癥的其他特征。近年來，該領(lǐng)域?qū)Π┌Y新陳代謝的了解日益深入，尤其是關(guān)于癌癥類型、分級(jí)和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的異質(zhì)性中。事實(shí)上，癌細(xì)胞的新陳代謝表現(xiàn)出相當(dāng)大的可塑性和靈活性，使其在應(yīng)對(duì)治療和環(huán)境信號(hào)變化中，可以快速生長和生存。  

脂肪酸代謝以多種方式影響癌細(xì)胞生物學(xué)，特別是包括膜脂質(zhì)成分的合成，即甘油磷脂， 以及信號(hào)中間體，如磷脂酰肌醇 (4，5)二磷酸、二酰 基 甘油 (DAG)和磷脂酸鹽，以促進(jìn)有絲分裂和/或致癌信號(hào) 傳導(dǎo) 。脂肪酸也是線粒體 ATP和NADH合成 、 二十烷類化合物的產(chǎn)生以及信號(hào)蛋白的翻譯后蛋白質(zhì) -脂 質(zhì) 修飾 的底物 。癌細(xì)胞可以從一系列細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外來源獲得脂肪酸，這些脂肪酸的代謝變化是腫瘤 形成 和轉(zhuǎn)移的一個(gè)特征 (圖1)。 最近， 膜脂 成分作為新出現(xiàn)的腫瘤相關(guān)特征受到了極大的關(guān)注，尤其是由脂肪酰基飽和度 (例如飽和、單不飽和或多不飽和) 。 與非惡性細(xì)胞和良性組織相比，癌細(xì)胞和臨床腫瘤標(biāo)本 中 甘油磷脂 的 飽和脂肪 酸 鏈，特別是單不飽和脂肪 酸 鏈的比例增加 是腫瘤脂質(zhì)體的特點(diǎn) 。此外，臨床腫瘤脂質(zhì)體可以區(qū)分 正常組織和惡性細(xì)胞 ，并反映抗癌治療的反應(yīng)和 /或抵抗。

圖1：腫瘤脂質(zhì)組和脂肪酸代謝

雖然缺乏臨床腫瘤轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)，但 通過比較 不同轉(zhuǎn)移潛力的細(xì)胞 株，發(fā)現(xiàn) 與未轉(zhuǎn)移和正常細(xì)胞 株 相比，轉(zhuǎn)移細(xì)胞 株 中 DAGs和磷脂酰肌醇 脂的 飽 和以及單不飽和脂肪酸鏈水平更高。作為腫瘤信號(hào)通路中膜支架和第二信使，磷脂酰肌醇中甘油磷脂比例的增加起到了 關(guān)鍵作用。 肺腫瘤的顯著特征中， 除了脂肪和脂肪酸的豐度和 去 飽和度之外，脂肪酸鏈的 延長也是特點(diǎn)之一，但 其功能仍有待確定。 去飽和是至關(guān)重要的，因?yàn)樗ㄟ^避免過量飽和脂肪酸鏈的脂毒性 和由多不飽和脂肪 酸 鏈的過氧化引發(fā)的鐵 死亡 ，降低細(xì)胞膜通透性 ， 促進(jìn) 免疫治療抵抗 ，從而有利于腫瘤細(xì)胞的存活 (參見治療抵抗中的脂肪酸代謝)。

脂肪酸代謝改變是許多疾病的重要潛在機(jī)制之一，包括肥胖、2型糖尿病和/或代謝綜合征患者。在肥胖癥患者中，隨著激素環(huán)境的改變，有絲分裂和生長因子信號(hào)的增強(qiáng)，富含碳營養(yǎng)物質(zhì)(如脂質(zhì)和葡萄糖)的增加，從而促進(jìn)生物質(zhì)的生產(chǎn)和增殖，加速疾病的進(jìn)展和治療抵抗。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1975年以來，全球肥胖率幾乎增加了兩倍，與前幾代人相比，現(xiàn)在更多的成年人不僅患有肥胖癥，而且可能長期患有肥胖癥。令人擔(dān)憂的是，在過去20年里，與肥胖不相關(guān)的癌癥(例如肺癌和皮膚癌)相比，肥胖相關(guān)癌癥(例如結(jié)直腸癌和乳腺癌)的死亡率改善更加緩慢。肥胖對(duì)癌癥發(fā)病率、進(jìn)展和治療效果的影響正在日益增加癌癥管理的難度。  

雖然基因指導(dǎo)治療在很大程度上影響了精確腫瘤學(xué)，但定義疾病亞型的基因組變化總是與代謝變化相關(guān)。最近對(duì)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)生物學(xué)重要性的深入研究已被報(bào)道，并表明腫瘤迫切需要保持脂肪酰基鏈物種的最佳比例 (即單不飽和與飽和、單不飽和與多不飽和比例)，以避免脂肪毒性和鐵死亡。本文重點(diǎn)關(guān)注脂肪酸代謝在癌癥治療和肥胖環(huán)境中對(duì)腫瘤外或全身信號(hào)改變中所起的作用，討論脂類和治療抵抗的特征和途徑，強(qiáng)調(diào)與肥胖相關(guān)的宿主脂肪酸代謝的變化可能會(huì)影響腫瘤微環(huán)境，影響癌細(xì)胞的行為和治療反應(yīng)。  

治療抵抗中的脂肪酸代謝    

腫瘤脂質(zhì)反映癌細(xì)胞行為的變化，這一概念在腫瘤外環(huán)境中得到了延伸引用，包括耐受治療的癌細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兛梢蕴岣咦陨砩婧娃D(zhuǎn)移能力，迅速適應(yīng)環(huán)境。腫瘤細(xì)胞脂肪酸代謝的變化與一系列癌癥治療抵抗有關(guān)。  

化療    

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)和耐藥性一直被認(rèn)為與細(xì)胞膜脂質(zhì)成分的變化有關(guān)，然而，該領(lǐng)域在很大程度上局限于比較耐藥永生細(xì)胞株與親本細(xì)胞株，或觀察治療對(duì)選定的代謝酶和/或途徑的急性影響的研究。腫瘤中的脂質(zhì)代謝與耐藥性相關(guān)的臨床研究仍然缺乏，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，耐藥癌細(xì)胞的特征之一是膜脂雙層流動(dòng)性降低，流動(dòng)性的降低是由于膜脂中飽和脂肪酸鏈占優(yōu)勢(shì)，特別是脂質(zhì)腫瘤細(xì)胞，例如，與敏感株相比，耐化療卵巢癌和白血病細(xì)胞系中鞘磷脂和/或膽固醇含量增加。由于流動(dòng)性降低，通過被動(dòng)擴(kuò)散和/或內(nèi)吞作用的藥物攝取可能被破壞。此外，它導(dǎo)致耐洗滌膜結(jié)構(gòu)域的增強(qiáng)形成，可激活膜結(jié)合ATP結(jié)合盒(ABC)多藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，如ATP依賴易位酶(也稱為p糖蛋白；ABCB1)，從而促進(jìn)了多藥耐藥表型，該表型影響化療以外的其他抗癌藥物。令人感興趣的是，對(duì)細(xì)胞膜流動(dòng)性的藥理學(xué)調(diào)節(jié)(例如補(bǔ)充多不飽和脂肪酸)可以改變ABCB1介導(dǎo)的藥物流出量，表明臨床調(diào)脂藥物或飲食干預(yù)是有前景的化療增敏策略。  

由于多不飽和脂肪酸基和飽和脂肪酸基的細(xì)胞總比例相對(duì)較低，耐化療的癌細(xì)胞比敏感的癌細(xì)胞更不容易受到毒性脂質(zhì)過氧化(可引發(fā)細(xì)胞凋亡和鐵死亡)的影響，毒性脂質(zhì)過氧化是由于許多化療藥物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激而發(fā)生的。事實(shí)上，化療耐藥與對(duì)谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的依賴有關(guān)，GPX4是一種含硒半胱氨酸酶，可以消散脂質(zhì)過氧化物，防止鐵細(xì)胞死亡?？寡趸瘎┓烙脑鰪?qiáng)降低了脂質(zhì)過氧化敏感性，是癌細(xì)胞耐藥的特征機(jī)制之一。  

隨著越來越多的證據(jù)將上述細(xì)胞膜變化與耐藥性聯(lián)系起來，藥物干預(yù)的重點(diǎn)是驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)特征改變的關(guān)鍵途徑和酶。因此，F(xiàn)ASN編碼的脂肪酸合酶(FAS)的藥理學(xué)靶點(diǎn)可使多種類型的癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì)化療敏感，而FASN在乳腺癌細(xì)胞中的異位過表達(dá)可以在體外中產(chǎn)生廣泛的化療耐藥。但是人們對(duì)FAS介導(dǎo)的敏化的機(jī)制研究有限，這在很大程度上反映了脂肪酸代謝和脂肪成分的變化仍不清楚，只有一項(xiàng)研究表明外源性棕櫚酸酯可以降低卵巢癌細(xì)胞的體外化學(xué)敏化。有趣的是，F(xiàn)AS抑制劑奧利司他的化學(xué)增敏作用與多藥耐藥蛋白的表達(dá)減少有關(guān)，這表明細(xì)胞膜性質(zhì)的改變是重要的。  

針對(duì)脂肪酸氧化作為一種化學(xué)增敏策略也受到了關(guān)注，通過產(chǎn)生能量和維持氧化還原平衡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，乳腺癌復(fù)發(fā)患者的腫瘤組織顯示，與未復(fù)發(fā)的腫瘤相比，CPT1B mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，并且在化療耐藥的乳腺癌患者中，CPT1B mRNA的表達(dá)高于原發(fā)乳腺癌。胃癌患者中，腫瘤CPT1A的表達(dá)與較差的總體生存期相關(guān)。CPT1抑制劑對(duì)化療增敏腫瘤細(xì)胞的脂肪酸氧化有持續(xù)的藥理抑制作用。

圖2 ：治療耐藥細(xì)胞的共同特征

放療    

耐受放療的癌細(xì)胞株通常表現(xiàn)為脂肪酸氧化率增加，并伴隨CPT1A48-51表達(dá)增加，類似于化療耐藥。對(duì)放射抗性鼻咽癌(NPG)和乳腺癌細(xì)胞的代謝和表達(dá)分析表明，與放療敏感細(xì)胞相比，脂肪酸氧化和CPT1A蛋白水平增強(qiáng)，而抑制脂肪酸氧化(使用遺傳或藥物方法)在體外使耐藥細(xì)胞對(duì)放療敏感。據(jù)報(bào)道，在抗放療的NPG細(xì)胞中，脂肪酸氧化率的增加是由于脂肪酸供應(yīng)的增加，而更多的脂滴和線粒體之間的接觸部位增加。在肺癌細(xì)胞中也有類似的發(fā)現(xiàn)，與單一治療相比，依托莫司和放療聯(lián)合治療進(jìn)一步減少腫瘤球體的數(shù)量和大小。腫瘤CPT1A表達(dá)水平較高的NPG患者放療后總生存率較低，表明脂肪酸氧化和CPT1A表達(dá)增加在放療抵抗中有重要的臨床意義。  

據(jù)報(bào)道，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的等基因細(xì)胞株中，除了脂肪酸氧化之外，其他代謝過程可能有助于放療抵抗，與敏感細(xì)胞株相比，放療抵抗細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取減少，對(duì)葡萄糖的攝取增加。與敏感細(xì)胞株相比，這些抗性細(xì)胞還上調(diào)了FAS，導(dǎo)致葡萄糖合成脂肪酸的能力增強(qiáng)，內(nèi)源脂肪酸的氧化能力增強(qiáng)。  

靶向治療    

生物靶向治療    

研究發(fā)現(xiàn)，HER2信號(hào)通路激活FAS的表達(dá)和/或活性，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增殖，并且這些通路之間存在雙向串?dāng)_，抑制FAS被認(rèn)為是在臨床前癌癥模型中克服HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗或拉帕替尼獲得性耐藥性的合理策略。例如，與正常組織相比，患者胃腸道間質(zhì)瘤中FASN表達(dá)增加與較短的無病生存有關(guān)，而FASN耗竭或FAS抑制(使用C75)使耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤細(xì)胞系對(duì)酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼重新敏感。然而，在機(jī)制上，C75至少部分通過降低藥物靶標(biāo)(KIT)的轉(zhuǎn)錄而不是預(yù)測(cè)的靶向脂質(zhì)合成和PI3K信號(hào)通路發(fā)揮作用。重要的是，這項(xiàng)研究中沒有報(bào)道脂肪酸代謝的任何方面，因此，在這種情況下，很難確定抑制脂肪酸從頭合成對(duì)攻克曲妥珠單抗耐藥是否至關(guān)重要。  

與化療耐藥類似，通過藥物抑制PI3K途徑后存活的癌細(xì)胞會(huì)增加脂滴的大小和數(shù)量，并增加脂肪酸的氧化，從而維持細(xì)胞生存和腫瘤生長。在這種情況下，ATG5介導(dǎo)的自噬體磷脂酶A2的水解從細(xì)胞器甘油磷脂中動(dòng)員脂肪酸生成溶血磷脂，導(dǎo)致脂肪酸氧化增強(qiáng)，并將脂肪酸溢出到脂滴中暫時(shí)儲(chǔ)存PI3K抑制劑和高胰島素的降血糖作用一起，有助于臨床觀察到這類藥物的耐藥性。體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞對(duì)拉帕替尼(HER2和EGFR抑制劑)的抗藥性最顯著的特征是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體CD36轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪酸攝取和脂滴積累。在HER2靶向治療后，臨床乳腺癌組織中CD36的誘導(dǎo)也很明顯，CD36水平較高的腫瘤臨床結(jié)果較差，支持脂肪酸攝取和代謝參與耐藥的觀點(diǎn)。  

脂肪酸氧化也是熱休克蛋白90(HSP90)靶向抑制的適應(yīng)性生存途徑。最近報(bào)道了使用前列腺癌細(xì)胞和患者來源的前列腺腫瘤，用HSP90抑制劑luminespib培養(yǎng)顯著增加了參與氧化磷酸化和脂肪酸代謝的蛋白質(zhì)的豐度。此外，luminespib與脂肪酸氧化的臨床抑制劑哌克昔林聯(lián)合治療，可協(xié)同降低前列腺癌細(xì)胞株的生存能力，并在患者來源的腫瘤外植體中具有顯著療效。有趣的是，這種結(jié)合也減弱了熱休克反應(yīng)(一種已知的抵抗力中介)，可能是通過調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)的活性氧水平來實(shí)現(xiàn)的。  

內(nèi)分泌靶向治療  

雌激素和雄激素等性激素與它們的合成代謝作用一致，深刻影響其靶組織以及激素依賴型乳腺癌和前列腺癌的脂肪代謝。內(nèi)分泌療法(針對(duì)性激素的產(chǎn)生或作用)在治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病中的核心作用反映了乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞對(duì)這些激素信號(hào)通路的生存依賴，然而耐藥性是普遍的。調(diào)脂藥物(例如，CPT1或FAS抑制劑)與內(nèi)分泌療法的聯(lián)合研究顯示，在體外和乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中有良好的臨床前療效，但這些觀察結(jié)果缺乏臨床支持，特別是乳腺癌。  

在前列腺癌中，內(nèi)分泌治療抵抗(導(dǎo)致一種無法治愈的臨床狀態(tài)，稱為去勢(shì)治療，CRPC)的特征是雄激素受體信號(hào)的重新激活。雄激素受體信號(hào)在正常和惡性前列腺上皮細(xì)胞中協(xié)調(diào)控制一系列脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄。此外，伴生代謝分析表明，雄激素刺激脂肪酸從頭合成，脂肪酸攝取和氧化，以及有氧糖酵解。有證據(jù)表明，與野生型雄激素受體不同，野生型雄激素受體在激活時(shí)主要促進(jìn)脂肪合成和糖酵解，通過雄激素受體切片變體AR-V7-CRPC中表達(dá)的主要雄激素受體變體，促進(jìn)檸檬酸利用，促進(jìn)氨基酸生物合成，而不是脂肪合成。因此，雄激素受體變異體不僅可以激活雄激素受體導(dǎo)向通路，還可以提供進(jìn)一步的代謝可塑性，提高生存優(yōu)勢(shì)。與雄激素敏感的腫瘤或細(xì)胞株相比，臨床或者實(shí)驗(yàn)室的CRPC組織典型特征是雄激素受體調(diào)節(jié)的基因表達(dá)增強(qiáng)，促使人們對(duì)脂代謝過程中靶向治療產(chǎn)生了濃厚的興趣。最近的幾項(xiàng)研究表明，靶向脂質(zhì)代謝酶作為CRPC細(xì)胞株和小鼠模型的單一療法或聯(lián)合使用，可以恢復(fù)對(duì)雄激素受體靶向劑的敏感性。例如，通過抑制CPT1來降低脂肪酸氧化，或通過抑制FAS來降低脂肪酸的合成，提高雄激素受體拮抗劑的敏感性。從機(jī)制上講，靶向脂質(zhì)合成可以減少雄激素受體的表達(dá)和/或活性，抑制FAS也可以減少固有活性的AR-V7變異體的表達(dá)。雖然這是一個(gè)合乎邏輯的基礎(chǔ)，但目前尚不清楚這種敏化機(jī)制中的關(guān)鍵作用，是雄激素受體表達(dá)和/或信號(hào)的串?dāng)_，還是其他尚未確定的因素。  

最近研究表明，細(xì)胞外脂質(zhì)攝取增加和CRPC發(fā)展之間的聯(lián)系，雄激素敏感的前列腺癌細(xì)胞顯示細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加，特別是甘油磷脂和中性脂。隨著細(xì)胞株耐藥的發(fā)展，含有更長和更多不飽和脂肪酸鏈的甘油磷脂種類增加。多不飽和脂肪酸攝取的增加在CRPC中的潛在意義被強(qiáng)調(diào)和編碼DECR-1的基因相關(guān)，是催化多不飽和脂肪酸輔酶A氧化的限速步驟，與原發(fā)腫瘤相比在臨床CRPC組織中過度表達(dá)，并與總生存期相關(guān)。與正常對(duì)照細(xì)胞相比，體外培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞中DECR-1基因敲除可選擇性地抑制多不飽和脂肪?；鵆OA的β氧化，并抑制前列腺癌細(xì)胞(包括耐藥株)的增殖和遷移?？傊@些觀察結(jié)果將線粒體多不飽和脂肪酸輔酶A氧化作為產(chǎn)生能量和防止脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的關(guān)鍵機(jī)制，支持雄激素受體靶向治療耐藥性的發(fā)展。  

肥胖與癌癥進(jìn)展    

腫瘤異質(zhì)性在復(fù)雜的微環(huán)境代謝影響機(jī)制中，仍然需要對(duì)治療反應(yīng)和其可塑性的機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)理解。這方面的一個(gè)關(guān)鍵例子就是肥胖的影響，通常報(bào)道稱，肥胖癥患者的癌癥進(jìn)展會(huì)發(fā)生改變，包括治療耐藥的發(fā)展。在這種情況下，腫瘤脂肪酸代謝適應(yīng)“宏觀水平”宿主屬性，并在局部微環(huán)境水平上影響疾病行為。  

宿主生理

在肥胖人群中，許多癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡率發(fā)生改變，這一結(jié)論得到了一系列臨床前癌癥模型的數(shù)據(jù)支持。肥胖患者癌癥生存期縮短的相關(guān)機(jī)制仍有待確定，但已提出的包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常(圖3)。然而，這些機(jī)制中的任何一個(gè)都是肥胖患者可行的治療靶點(diǎn)的證據(jù)缺乏。

圖3 ：肥胖的宏環(huán)境和微環(huán)境及其對(duì)癌癥脂肪酸代謝和癌癥行為的影響

一項(xiàng)巴黎的前瞻性研究中，納入7,700名男性，結(jié)果表明循環(huán)中升高的游離脂肪酸與腫瘤死亡率有關(guān)，其他研究評(píng)估了脂肪酸攝入量(即飲食)和/或循環(huán)脂肪酸水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)和/或死亡率之間的關(guān)系。雖然這可能表明增加的脂肪酸供應(yīng)與癌癥有關(guān)，但總的來說，這些研究未能確定脂肪酸種類和/或總攝入量關(guān)系(即食物攝入量)，也未能揭示肥胖人群與非肥胖人群的不同機(jī)制。到目前為止，在臨床前或臨床環(huán)境中，幾乎沒有直接的證據(jù)表明，可獲得性增加脂肪酸單獨(dú)或特定脂肪酸種類體會(huì)影響肥胖宿主的癌細(xì)胞行為。雖然這仍然是該領(lǐng)域的一個(gè)主要局限性，但最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了一種新的機(jī)制，即腫瘤微環(huán)境中脂肪酸的水平受到癌細(xì)胞脂肪酸代謝的影響，從而改變CD8+T細(xì)胞的活性。具體地說，高脂飲食喂養(yǎng)的患癌小鼠，包括同基因MC38結(jié)直腸腺癌、E0771乳腺癌、B16黑色素瘤和Lewis肺癌，出現(xiàn)了脂肪酸的攝取和代謝增加以及糖酵解減少。此外脂肪酸在腫瘤中的分配是以CD8+T細(xì)胞為代價(jià)的，T細(xì)胞脂肪酸含量的減少與抗腫瘤免疫功能受損有關(guān)。脯氨酸羥基酶3(PHD3)的過度表達(dá)會(huì)阻止這種分配，與PHD3表達(dá)基礎(chǔ)水平的腫瘤小鼠相比，這導(dǎo)致腫瘤脂肪酸氧化減少，提高小鼠的抗腫瘤免疫功能。這一觀察表明，腫瘤生長需要微環(huán)境中腫瘤和免疫細(xì)胞之間對(duì)脂肪酸的可獲得性和競爭，然而缺乏與循環(huán)脂肪酸的聯(lián)系的證據(jù)。  

肥胖患者中游離脂肪酸的可獲得性是復(fù)雜的，肥胖患者的血漿總游離脂肪酸水平不會(huì)增加，并且與BMI無關(guān)。通過穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)的研究得出，肥胖患者的脂肪分解和脂肪酸轉(zhuǎn)換存在細(xì)微的不同，該研究同時(shí)解釋了脂肪質(zhì)量的差異。此外循環(huán)中的甘油三酯池的大小遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于游離脂肪酸池的大小，與非肥胖患者相比，肥胖者的甘油三酯池進(jìn)一步增加。因此，這些見解表明，肥胖癥患者體內(nèi)對(duì)癌細(xì)胞的全身性脂肪酸可獲得性增加是由于含有脂蛋白的甘油三酯，而不是來自脂肪衍生的游離脂肪酸。由于細(xì)胞攝取甘油三酯通過多種途徑，肥胖癥患者中癌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取增加可能涉及多種機(jī)制。  

脂肪細(xì)胞-腫瘤相互作用    

肥胖和腫瘤生物學(xué)改變之間的一種常見的機(jī)制是局部（基質(zhì)）脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用。許多腫瘤在疾病的不同階段與脂肪組織共存。例如，乳腺癌發(fā)生于富含脂肪的乳腺組織，前列腺癌侵襲前列腺周圍脂肪組織，卵巢癌轉(zhuǎn)移至腸系膜脂肪組織，胰腺癌侵襲局部脂肪組織，許多癌癥轉(zhuǎn)移至富含骨髓脂肪細(xì)胞的骨骼。脂肪細(xì)胞是脂肪組織的主要細(xì)胞類型，與腫瘤-脂肪細(xì)胞界面遠(yuǎn)端的脂肪細(xì)胞相比，靠近腫瘤的脂肪細(xì)胞較小。這表明腫瘤會(huì)使附近的脂肪細(xì)胞脫脂。  

脂肪細(xì)胞可以影響癌細(xì)胞體外行為。脂肪細(xì)胞促生長所需的一系列脂肪酸攝取相關(guān)蛋白水平的增加促進(jìn)了脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸在癌細(xì)胞中的堆積(圖3)。脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸可以作為癌細(xì)胞中脂質(zhì)合成和儲(chǔ)存的底物。此外，與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中脂滴的堆積與癌細(xì)胞中脂肪TAG脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂肪酶(HSL)蛋白水平的變化有關(guān)，這兩種酶可以水解含TAG的脂肪酸，形成細(xì)胞內(nèi)脂肪酸池。乳腺癌細(xì)胞中ATGL的沉默削弱了與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的細(xì)胞的遷移能力，表明脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸通過作用于脂滴影響癌細(xì)胞生物學(xué)。  

脂肪細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的促生長和遷移作用涉及線粒體脂肪酸氧化。脂肪細(xì)胞在一系列癌細(xì)胞中刺激長鏈脂肪酸氧化，這與CPT1A或CPT1B蛋白水平升高相關(guān)(圖3)。重要的是，乳腺癌細(xì)胞中CPT1A的表達(dá)是代謝脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸所必需的，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)的侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的增加。  

肥胖與治療抵抗    

肥胖與癌癥治療的較差臨床生存率有關(guān)，從機(jī)制上說，這種聯(lián)系可能是多因素的，肥胖對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)和新陳代謝的影響、健康狀況較差導(dǎo)致的劑量調(diào)整都影響最終結(jié)局。此外，許多藥物在脂肪細(xì)胞中被阻隔和代謝，而脂肪細(xì)胞大小、缺氧導(dǎo)致的血流減少和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，都潛在地限制了肥胖癥患者的有效藥物暴露水平。然而，藥物的可獲得性和劑量因素不能完全解釋肥胖癥的治療抵抗。  

越來越多的證據(jù)表明，脂肪細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的機(jī)制與獲得性治療耐藥有關(guān)。具體地說，與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的血液或?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞對(duì)一系列化療藥物和靶向治療產(chǎn)生了耐藥性，誘導(dǎo)肥胖在癌癥動(dòng)物模型中促化療耐藥性。值得注意的是，原發(fā)或者繼發(fā)腫瘤的脂肪細(xì)胞中這種行為最為常見，大量研究集中在脂肪因子上，如瘦素或白介素6，部分通過改變癌細(xì)胞的脂肪酸攝取和氧化，誘導(dǎo)藥物的耐藥性?？傊?，癌細(xì)胞刺激脂肪細(xì)胞脂解，將脂肪酸轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，進(jìn)一步刺激癌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取和氧化，耐藥細(xì)胞的脂肪酸代謝特征，包括脂肪酸氧化增加，脂滴擴(kuò)張和膜組成的變化(圖2)，上述機(jī)制都暗示在肥胖的背景下，癌細(xì)胞的脂肪酸代謝驅(qū)動(dòng)了治療抵抗。此外，化療藥物對(duì)脂肪細(xì)胞的脂肪代謝有直接影響，提高了游離脂肪酸的可獲得性，促進(jìn)了癌癥動(dòng)物模型中癌細(xì)胞的存活。根據(jù)前面的部分，肥胖供體和消瘦供體的脂肪細(xì)胞在促進(jìn)治療抵抗方面的作用增強(qiáng)，在飲食誘導(dǎo)的乳腺癌肥胖模型中的進(jìn)一步觀察到了這一現(xiàn)象，該模型的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞的脂肪生成和脂解作用增強(qiáng)，對(duì)阿霉素的耐藥性增加。因此，在富含脂肪的肥胖癥患者中，腫瘤脂肪酸代謝活性的增強(qiáng)可能在肥胖誘導(dǎo)的治療抵抗中發(fā)揮核心作用。  

結(jié)論與展望    

近年來，越來越多的人認(rèn)識(shí)到，脂肪酸代謝通過β氧化和甘油磷脂合成，深刻地影響腫瘤的進(jìn)展。具體地說，這包括與氧化還原應(yīng)激有關(guān)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)維持，從而防止鐵死亡以及影響膜的流動(dòng)性和通透性，以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。脂肪酸代謝中的很多變化也與獲得性治療抵抗有關(guān)，包括與肥胖相關(guān)的抵抗，并支持肥胖患者癌細(xì)胞行為的變化。重要的是，最近許多針對(duì)脂肪酸代謝以攻克治療抵抗的報(bào)告表明，未來聯(lián)合靶向策略可能是一種可行的方法，在肥胖和代謝功能障礙的背景下可能尤其關(guān)鍵。所有這些結(jié)果都依賴于未來的研究，包括涉及新興藥理藥物的研究，這些藥物克服了目前實(shí)驗(yàn)和臨床抑制劑的一些已知缺陷和脫靶效應(yīng)。此外，如果要在臨床實(shí)踐中有效地使用聯(lián)合靶向策略，在這些研究中使用更復(fù)雜的三維和患者衍生模型和臨床標(biāo)本是至關(guān)重要的。最后，我們認(rèn)為，將腫瘤基因組分類與環(huán)境因素(包括飲食和系統(tǒng)代謝)相結(jié)合，改善患者預(yù)后，并設(shè)計(jì)更全面的精準(zhǔn)藥物策略，仍有寶貴的機(jī)會(huì)。  

編譯：楊雨迎，翁梅琳

審校：張軍，繆長虹

參考文獻(xiàn)：Hoy, A. J., Nagarajan, S. R., & Butler, L. M. (2021). Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity.Nature reviews. Cancer, 21(12), 753–766. https://doi.org/10.1038/s41568-021-00388-4         

聲明：古麻今醉公眾號(hào)為舒醫(yī)匯旗下，古麻今醉公眾號(hào)所發(fā)表內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為舒醫(yī)匯及主辦方、原作者等相關(guān)權(quán)利人所有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制、裁切、錄制等。經(jīng)許可授權(quán)使用，亦須注明來源。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)、分享。                      

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

【論腫道麻】腫瘤脂肪酸代謝在治療抵抗和肥胖中的作用
【論腫道麻】Nature Reviews Cancer：飲食干預(yù)作為癌癥的治療手段
【論腫道麻】飲食和運(yùn)動(dòng)在腫瘤代謝中的作用
STAT調(diào)控腫瘤脂質(zhì)代謝
肝臟+褐色脂肪的代謝奇跡對(duì)抗肥胖！Nat Commun
【論腫道麻】Sirtuins: T細(xì)胞代謝和功能的重要調(diào)節(jié)因子
Nature Reviews Endocrinology
Nature子刊發(fā)表附屬一院有關(guān)腫瘤饑餓療法新途徑的研究成果
55分Nature Reviews：miRNA介導(dǎo)的葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)
解婧：“餓死”腫瘤是重要的抗癌思路

網(wǎng)址: 【論腫道麻】Nature Reviews治療抵抗和肥胖背景下的腫瘤脂肪酸代謝 http://m.u1s5d6.cn/newsview534249.html