作為3期PANOVA-3試驗(yàn)(NCT03377491)的一部分，先前報(bào)告的2期PANOVA試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，TTFields聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)晚期胰腺癌患者有臨床獲益的初步證據(jù)。TTFields療法是局部的，通過放置在患者皮膚上的一個(gè)由電場(chǎng)發(fā)生器和陣列組成的便攜式醫(yī)療設(shè)備無創(chuàng)性地輸送到腫瘤部位。它于2018年通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。目前總結(jié)的臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，TTFields聯(lián)合紫杉烷類藥物治療可能對(duì)幾種癌癥有益。本文將帶大家走近神奇的TTFields領(lǐng)域，感受TTFields聯(lián)合療法帶給臨床幾種常見癌癥令人驚喜的療效。

01肺癌、胰腺癌與卵巢癌的基本治療現(xiàn)狀

癌癥是導(dǎo)致死亡的主要原因。肺癌是最常見的癌癥相關(guān)死亡，其次是結(jié)直腸癌和肝癌。其他侵襲性實(shí)體腫瘤包括卵巢癌和胰腺癌，給治療帶來挑戰(zhàn)并具有高死亡率。

肺癌的5年生存率為10% - 20%。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)構(gòu)成惡性腫瘤。85%的肺癌，60-70%的患者在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期NSCLC。晚期NSCLC的多層面標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)包括分子靶向治療或免疫治療。新輔助化療或同步放化療包括以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案(如順鉑+依托泊苷或卡鉑+紫杉醇)。在美國，新輔助化療和免疫治療(納武利尤單抗)最近已被FDA批準(zhǔn)。

卵巢癌在所有婦科惡性腫瘤中死亡率最高。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟癌癥分期系統(tǒng)，約75%的患者在診斷時(shí)已處于III期或IV期，5年生存率范圍為17% ~ 39%。晚期卵巢癌的SOC是手術(shù)，卡鉑和紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，和/或聚adp核糖聚合酶抑制劑(PARPi)維持治療。

在全球范圍內(nèi)，胰腺癌是男性和女性第8和第9大癌癥死亡原因，由于早期無癥狀，大多數(shù)患者被診斷為ⅲ期或ⅳ期，5年生存率約為9%。由于胰腺癌臨床表現(xiàn)為晚期，缺乏有效的治療方法，且對(duì)化療頻繁耐藥，胰腺癌是出了名的難以治療。不可切除的晚期胰腺癌的SOC是化療，根據(jù)總體臨床表現(xiàn)選擇FOLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合或不聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇。

02聯(lián)合治療的重要性

聯(lián)合治療策略是治療侵襲性實(shí)體瘤的關(guān)鍵，其目的是以相加或協(xié)同的方式提高療效，減少耐藥性，限制轉(zhuǎn)移潛能，并阻礙腫瘤生長。全身治療常伴發(fā)不良反應(yīng)，因此新的聯(lián)合治療方案應(yīng)注重在不增加不良反應(yīng)的前提下提高療效。由于NSCLC、卵巢癌和胰腺癌的發(fā)病率高且預(yù)后極差，目前仍需要尋找有效且可耐受的治療方案。

03腫瘤治療電場(chǎng)是何物？

腫瘤治療電場(chǎng)(Tumor treatment Fields, TTFields)。TTFields是一種電場(chǎng)，通過施加物理力來破壞對(duì)癌細(xì)胞活力和腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的細(xì)胞過程。電場(chǎng)的頻率范圍從100 kHz到500 kHz，頻率太高了，不能刺激組織，而太低了，不能產(chǎn)生電離效應(yīng)或顯著的熱效應(yīng)TTFields根據(jù)被靶向的癌細(xì)胞類型以特定的頻率傳遞，允許不同類型的癌癥得到最佳治療。NSCLC細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞的最佳TTFields頻率為150 kHz，卵巢癌細(xì)胞的最佳TTFields頻率為200 kHz。由于TTFields選擇性地靶向癌細(xì)胞的不同特性，如分裂率和形態(tài)，健康細(xì)胞基本上不受影響。

TTFields治療通過便攜式醫(yī)療設(shè)備，由放置在患者皮膚上的場(chǎng)發(fā)生器和陣列組成。TTFields治療的抗癌效果大小取決于治療的頻率、強(qiáng)度和時(shí)間，因此建議TTFields治療至少使用18 h/d，以最大限度地提高治療獲益。第一代醫(yī)療器械重6磅。但第二代醫(yī)療設(shè)備NovoTTF-200被重新設(shè)計(jì)為2.7磅重。

04TTFields聯(lián)合治療初顯神通

根據(jù)關(guān)鍵III期EF-11研究顯示，與醫(yī)師的最佳選擇相比，安全性和生活質(zhì)量(QoL)有顯著改善。TTFields聯(lián)合替莫唑胺(TMZ)被批準(zhǔn)用于在關(guān)鍵EF-14研究，與TMZ單獨(dú)治療相比，TTFields聯(lián)合TMZ治療使總生存期(OS)延長4.9個(gè)月，無進(jìn)展生存期(PFS)延長2.7個(gè)月。此外，在TMZ的基礎(chǔ)上加用TTFields治療并未顯著增加全身毒性。TTFields聯(lián)合培美曲塞和順鉑/卡鉑治療不可切除的惡性間皮瘤是基于II期STELLAR研究，其中OS與歷史對(duì)照相比有所改善(18.2個(gè)月vs. 12.1個(gè)月)，且未增加全身毒性。當(dāng)與全身性治療同時(shí)使用時(shí)，TTFields療法顯示出令人鼓舞的初步療效和可耐受的安全性。在各種實(shí)體瘤中，聯(lián)合應(yīng)用TTFields治療的評(píng)估正在進(jìn)行中。

05TTFields療法聯(lián)合紫杉類藥物治療

NSCLC、卵巢癌和胰腺癌

5.1. NSCLC

盡管NSCLC的治療取得了重大突破，但仍有患者不適合免疫治療，或免疫治療后病情進(jìn)展。對(duì)于晚期NSCLC，我們需要在現(xiàn)有SOC基礎(chǔ)上增加有效且耐受性好的治療方案，且不會(huì)增加全身毒性。紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑是晚期NSCLC的SOC，因此，評(píng)估TTFields聯(lián)合紫杉醇治療NSCLC的可行性是謹(jǐn)慎的。

LUNAR是一項(xiàng)正在進(jìn)行的關(guān)鍵、3期隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究聯(lián)合SOC療法(ici或多西他賽)治療鉑類治療失敗后的ⅳ期NSCLC[94,95]。共有276例患者按1∶1的比例被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(TTFields治療和ici /多西他賽)或最佳SOC單獨(dú)治療的對(duì)照組(ici /多西他賽)[94,95]。主要終點(diǎn)是接受TTFields聯(lián)合ici或多西他賽治療的患者與接受ici或多西他賽單藥治療的患者相比的OS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括TTFields療法和多西他賽與多西他賽單藥比較的OS、TTFields療法和ICI與ICI單藥比較的OS、放射反應(yīng)、PFS、QoL、TTFields療法使用情況及相關(guān)OS和PFS，以及安全性。

5.2 卵巢癌

晚期卵巢癌的全身SOC包括手術(shù)、鉑類雙藥方案(卡鉑和紫杉醇)聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，以及PARPi的最終維持治療。臨床前數(shù)據(jù)表明，與紫杉醇單獨(dú)治療相比，TTFields (200 kHz)聯(lián)合紫杉醇治療顯著降低了卵巢癌細(xì)胞群(A2780、OVCAR-3、Caov-3)，并且降低了癌細(xì)胞活力。

INNOVATE是一項(xiàng)2期、單組研究，評(píng)估了TTFields (200 kHz)紫杉醇治療鉑類耐藥卵巢癌(PROC)。共納入31例既往接受過大量治療的患者接受每周紫杉醇(80 mg/m2)聯(lián)合TTFields治療。主要終點(diǎn)為安全性;次要終點(diǎn)包括OS、PFS和緩解率。

INNOVATE試驗(yàn)未達(dá)到中位OS。6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為90%和61%。中位PFS為8.9個(gè)月，25%的患者達(dá)到部分緩解。與文獻(xiàn)中引用的結(jié)果相比，INNOVATE的生存結(jié)局顯著改善，一項(xiàng)研究報(bào)告，在接受SOC治療的既往接受過大量治療的患者中，第四次復(fù)發(fā)后的OS和PFS分別為6.2個(gè)月(95% CI, 5.1-7.7)和4.4個(gè)月(95% CI, 3.7-4.0)。在INNOVATE試驗(yàn)中，71%的患者出現(xiàn)了臨床獲益(疾病穩(wěn)定或部分緩解)。

5.3胰腺癌

白蛋白結(jié)合型紫杉醇(蛋白結(jié)合型紫杉醇)聯(lián)合吉西他濱是胰腺癌患者的一種SOC方案，但由于生存期較短，因此需要提高療效。盡管有這樣的需求，但由于潛在全身毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)，確定可同時(shí)使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱的治療方案仍具有挑戰(zhàn)性。鑒于TTFields治療相關(guān)的全身毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，因此有必要對(duì)TTFields聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行評(píng)估。在體外應(yīng)用TTFields (150 kHz)與紫杉醇處理表明，與單獨(dú)紫杉醇相比，人胰腺癌細(xì)胞(AsPC-1)計(jì)數(shù)顯著降低。因此，已有臨床研究評(píng)價(jià)TTFields聯(lián)合紫杉醇治療局部晚期胰腺癌的療效。

PANOVA是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的2期研究，評(píng)估了TTFields (150 kHz)治療聯(lián)合吉西他濱或TTFields治療聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌?？傮w而言，40例患者被按1∶1的比例分配接受TTFields治療聯(lián)合每周1次的吉西他濱(1,000 mg/m2)或TTFields治療聯(lián)合每周1次的吉西他濱(1,000 mg/m2)和白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2)。TTFields治療組和吉西他濱治療組的中位年齡為73歲，TTFields治療組、吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療組的中位年齡為69歲。主要終點(diǎn)為安全性，次要終點(diǎn)包括TTFields治療使用時(shí)間、PFS和OS。

在TTFields治療、吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇組中，12個(gè)月生存率為72%，中位PFS為12.7個(gè)月。與一項(xiàng)類似的2期試驗(yàn)相比，這些結(jié)果有所改善，在該試驗(yàn)中，接受吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的胰腺腫瘤患者的中位OS和PFS分別為18.8個(gè)月和10.9個(gè)月。基于這些數(shù)據(jù)，有必要對(duì)TTFields聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

06TTFields聯(lián)合治療—臨床療效和

安全性總結(jié)

數(shù)據(jù)表明，當(dāng)與紫杉烷同時(shí)使用時(shí)，TTFields的作用是阻止腫瘤細(xì)胞增殖，并使細(xì)胞對(duì)紫杉烷的作用更加敏感。在NSCLC、卵巢和胰腺細(xì)胞系中，我們觀察到TTFields與紫杉醇聯(lián)用時(shí)癌細(xì)胞活力降低。與單用紫杉醇相比，TTFields聯(lián)合紫杉醇治療小鼠NSCLC和卵巢腫瘤體積減小。由于紫杉烷類藥物是許多實(shí)體瘤的基礎(chǔ)治療，因此臨床前數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步研究TTFields療法與紫杉烷類藥物聯(lián)合應(yīng)用于臨床。

07總結(jié)與未來憧憬

自問世以來，紫杉烷類藥物已成為一系列實(shí)體瘤的關(guān)鍵治療方法。NSCLC、卵巢癌和胰腺癌的患病率高，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。這些癌癥的SOC通常與較差的不良反應(yīng)相關(guān)，聯(lián)合治療方案應(yīng)能增強(qiáng)現(xiàn)有治療方案的療效，且不會(huì)產(chǎn)生明顯的附加全身毒性。

TTFields治療是一種無創(chuàng)的局部區(qū)域治療方法，由于其多模式作用機(jī)制和低全身毒性風(fēng)險(xiǎn)，是與現(xiàn)有癌癥治療相結(jié)合的理想候選方法。臨床前數(shù)據(jù)為在臨床研究中研究TTFields聯(lián)合紫杉烷類藥物提供了理論基礎(chǔ)，這些研究在卵巢癌和胰腺癌中顯示出療效和耐受性，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。TTFields聯(lián)合紫杉類藥物有望成為這些侵襲性實(shí)體瘤的一種創(chuàng)新治療方案。

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