《國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒口服藥物淺析》分為上下兩部分：

上期為第一部分，主要介紹新冠病毒感染機(jī)制及熱門靶點(diǎn)藥物

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藥渡咨詢吳夏團(tuán)隊(duì)，公眾號(hào)：藥渡咨詢抗新冠病毒RdRp和3CLpro抑制劑全面解析（上）

本期為第二部分，將對(duì)國(guó)產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥物針對(duì)用法用量、療效、不良反應(yīng)和用藥禁忌等維度進(jìn)行對(duì)比分析。

03 國(guó)產(chǎn)小分子抗新冠病毒口服藥對(duì)比

概述

氫溴酸氘瑞米德韋（以下簡(jiǎn)稱“民得維”）、先諾特韋/利托那韋（以下簡(jiǎn)稱“先諾欣”）、來(lái)瑞特韋（以下簡(jiǎn)稱“樂睿靈”）均為 2023 年批準(zhǔn)上市的抗新冠病毒感染針對(duì)性治療藥物。目前，以上藥物均可通過美團(tuán)、京東等電商平臺(tái)的新冠藥物問診平臺(tái)以及互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院等渠道憑醫(yī)生處方購(gòu)買，為患者居家自行治療提供了極大便利。

考慮到以上 3 種藥物均為疫情防控政策調(diào)整至“乙類乙管”后上市的口服藥物，契合了人們的購(gòu)藥需求，且上市時(shí)間接近，患者購(gòu)藥時(shí)可能難于選擇，故本文對(duì)以上小分子藥在用法用量、療效、不良反應(yīng)和用藥禁忌等方面做出對(duì)比，以期為患者購(gòu)藥提供一定參考，同時(shí)避免藥物濫用、誤用。

表3 國(guó)產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥物對(duì)比

數(shù)據(jù)來(lái)源：各藥品說(shuō)明書，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理

用法用量

服用時(shí)間方面，3 種藥物均需要出現(xiàn)癥狀后盡快服用，民得維和先諾欣需在出現(xiàn)癥狀后 3 天內(nèi)服用，樂睿靈對(duì)服用時(shí)間要求更高，需在 2 天內(nèi)服用。

服用方法方面，3 種藥物均為口服。先諾欣的服用方法需加特別注意，首先，先諾欣需空腹服用；其次，先諾欣為先諾特韋片與利托那韋片的組合包裝，服藥時(shí)二者必須同時(shí)服用，否則可能影響治療效果。

推薦劑量方面，3 種藥物均要求在推薦劑量下連續(xù)服藥 5 天，民得維和樂睿靈服藥超過 5 天的安全性和有效性尚不明確。

主要療效指標(biāo)

以上 3 種藥物臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)均為目標(biāo)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)中位時(shí)間，其中“目標(biāo)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)”定義為受試者的11種目標(biāo)新冠病毒感染癥狀評(píng)分均為 0 且持續(xù) 2 或 3 天（民得維和先諾欣為 2 天，樂睿靈為 3 天）。

mITT/ITT集全人群中，按規(guī)定劑量服用民得維后目標(biāo)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)中位時(shí)間對(duì)比安慰劑的差值最大，為 2 天；其次為先諾欣，為 1.5 天；樂睿靈為 0.8 天。高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中，民得維、先諾欣、樂睿靈上述差值分別為 2.1 天、2.4 天、1.1 天；非高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中，民得維和先諾欣的上述差值分別為 1.8 天、0.5 天，樂睿靈說(shuō)明書中未披露此組別數(shù)據(jù)。樂睿靈說(shuō)明書另披露了基線病毒載量較高的亞組數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示在本組別樂睿靈與安慰劑的上述差值為 2.2 天。

綜上，民得維在mITT/ITT集全人群、非高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中主要療效指標(biāo)均為最優(yōu)：在mITT/ITT集全人群中療效領(lǐng)先先諾欣 0.5 天、樂睿靈 1.2 天；在非高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中療效領(lǐng)先先諾欣 1.3 天。在高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中，療效僅落后最優(yōu)的先諾欣 0.3 天。先諾欣在高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中療效最佳。樂睿靈在mITT/ITT集全人群和高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中的療效在 3種藥物中均相對(duì)最差；但其在基線病毒載量較高的亞組的療效數(shù)據(jù)遠(yuǎn)優(yōu)于其在其他組別的數(shù)據(jù)。

次要療效指標(biāo)

次要療效指標(biāo)涉及病毒學(xué)載量和病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

病毒學(xué)載量方面，先諾欣和樂睿靈實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組病毒載量較基線變化的差異分別于第 5 天和第 4 天達(dá)到最大，差異分別為 -1.43log10 拷貝/mL、-0.82 log10 拷貝/mL。綜合評(píng)價(jià)，先諾欣針對(duì)降低病毒載量的療效更大。民得維的病毒學(xué)指標(biāo)優(yōu)于安慰劑，具體數(shù)字未披露。

病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面，先諾欣的中位核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比安慰劑快 2.2 天；樂睿靈的試驗(yàn)組病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間及不同時(shí)間點(diǎn)病毒轉(zhuǎn)陰的受試者比例均優(yōu)于安慰劑組，具體數(shù)字未披露；民得維未披露病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

先諾欣常見的不良反應(yīng)包括竇性心動(dòng)過緩、中性粒細(xì)胞降低、血脂異常等；偶見血肌酸磷酸激酶升高、血小板計(jì)數(shù)降低、高尿酸血癥等。樂睿靈對(duì)比安慰劑顯著的不良反應(yīng)包括高尿酸血癥、尿路感染、血壓升高、肝功能異常。民得維對(duì)比安慰劑顯著的不良反應(yīng)包括高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、肝功能異常等。針對(duì)上述不良反應(yīng)，患者應(yīng)遵醫(yī)囑服藥。

藥物相互作用/用藥禁忌

先諾欣和樂睿靈均不能與經(jīng)CYP3A代謝的藥物聯(lián)用，否則會(huì)升高后者的血藥濃度，出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至危及生命；二者不得與CYP3A誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用，后者會(huì)改變小分子藥的血藥濃度，繼而影響藥效、出現(xiàn)病毒耐藥情況以及加重小分子藥的不良反應(yīng)。民得維尚未開展藥物相互作用的臨床研究。

先諾欣說(shuō)明書中列出的禁止與其聯(lián)用的藥物如下。

表4 禁止與先諾欣聯(lián)用的藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：先諾欣說(shuō)明書，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理

上表所列藥物禁止與先諾欣聯(lián)用，主要原因?yàn)槁?lián)用后上述藥物的血藥濃度增高，導(dǎo)致上述藥物所致的不良反應(yīng)增加。

較常見的與先諾欣配伍禁忌的藥物包括常用的抗心律失常藥和鎮(zhèn)靜/催眠藥以及部分抗精神病藥/精神安定藥?；加行穆墒С?、睡眠障礙和精神類疾病并正在服用或最近停用上表所列藥物的人群禁止服用先諾欣。

此外，一些血脂調(diào)節(jié)劑，抗組胺藥，鎮(zhèn)痛劑等藥物也與先諾欣存在配伍禁忌。

總結(jié)

療效方面，臨床研究數(shù)據(jù)顯示民得維對(duì)一般人群和非高風(fēng)險(xiǎn)人群的療效最佳；先諾欣在高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組中療效最佳?；颊呖筛鶕?jù)自身實(shí)際情況擇優(yōu)選擇藥物。

不良反應(yīng)方面，三種藥物都有不同程度的不良反應(yīng)，尤其是高尿酸血癥、血脂異常等不良反應(yīng)較為常見。此外應(yīng)注意，先諾欣的常見不良反應(yīng)包括竇性心律過緩。

用藥禁忌方面，先諾欣和樂睿靈均不能與經(jīng)CYP3A代謝的藥物聯(lián)用，否則會(huì)引起不同程度的不良反應(yīng)，嚴(yán)重甚至危及生命。常見的經(jīng)CYP3A代謝的藥物包括胺碘酮、芐普地爾、決奈達(dá)隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁等抗心律失常藥，氯拉卓酸、地西泮、舒樂安定、氟西泮、口服咪達(dá)唑侖和三唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥，洛伐他汀、辛伐他汀等血脂調(diào)節(jié)劑以及部分鎮(zhèn)痛劑、PED5抑制劑、抗組胺藥等。正在服用或最近停用經(jīng)CYP3A代謝的藥物的患者均不能立即開始服用先諾欣或樂睿靈進(jìn)行治療。民得維尚未開展藥物相互作用的臨床研究。

結(jié)語(yǔ)

綜上，對(duì)比三款國(guó)產(chǎn)口服藥物，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用藥人群均為輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者，和輝瑞的Paxlovid相似。值得注意的是，某些國(guó)產(chǎn)藥物如民得維已在國(guó)外獲批用于中重度感染人群。

療效方面，NEJM于2022年12月在線發(fā)表的關(guān)于 VV116（民得維）的臨床 III 期研究表明，VV116 在持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間方面不劣于 Paxlovid，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)更少。

價(jià)格方面，阿里健康互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院新冠藥物問診平臺(tái)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)產(chǎn)小分子藥民得維、先諾欣、樂睿靈的價(jià)格均在620~725元/盒，而輝瑞的Paxlovid的價(jià)格近2000元/盒。

國(guó)產(chǎn)抗新冠病毒口服藥因療效優(yōu)異、價(jià)格適中、購(gòu)買方便等優(yōu)勢(shì)，可以作為進(jìn)口抗新冠病毒口服藥的良好替代，在“乙類乙管”疫情防控政策下，為我國(guó)患者居家隔離治療提供了巨大便利。

需要格外注意的是，針對(duì)各藥物的不良反應(yīng)和用藥禁忌，患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥；同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)身體狀況，若癥狀加重需及時(shí)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。

作者：牛鑒芝

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